Рубрика

Ресничек: Каковы основные функции ресничек и жгутиков? — Наука и Техника — Каталог статей

Содержание

Каковы основные функции ресничек и жгутиков? — Наука и Техника — Каталог статей

Реснички и жгутики — это два разных типа микроскопических придатков на клетках. Реснички встречаются как у животных, так и у микроорганизмов, но не у большинства растений. Жгутики используются для передвижения бактерий, а также гамет эукариот. И реснички, и жгутики выполняют функции передвижения, но по-разному. Оба полагаются на динеин, который является моторным белком, и микротрубочки для работы.

 

Что такое реснички?

 

Реснички были первыми органеллами, обнаруженными Антони ван Левенгуком в конце 17 века. Он наблюдал подвижные (движущиеся) реснички, «маленькие ножки», которые он описывал как «обитающие на животе» (вероятно, простейшие). Немобильные реснички наблюдались намного позже с лучшими микроскопами. Большинство ресничек существуют у животных, почти в каждом типе клеток, сохраняющихся у многих видов в эволюции. Тем не менее, некоторые реснички могут быть найдены в растениях в виде гамет. Реснички состоят из микротрубочек в расположении, называемом ресничной аксонемой, которая покрыта плазматической мембраной. Тело клетки вырабатывает ресничные белки и перемещает их к кончику аксонемы; этот процесс называется внутрисицилярным или внутриглазничным транспортом (IFT). В настоящее время ученые считают, что примерно 10 процентов генома человека отводится ресничкам и их генезу.

 

Диапазон ресничек от 1 до 10 микрометров. Эти похожие на волосы органеллы придатков работают как для перемещения клеток, так и для перемещения материалов. Они могут перемещать жидкости для водных видов, таких как моллюски, чтобы обеспечить транспортировку пищи и кислорода. Реснички помогают с дыханием в легких животных, предотвращая проникновение в организм мусора и потенциальных патогенов. Реснички короче жгутиков и концентрируются в значительно большем количестве. Они имеют тенденцию двигаться быстрым ударом почти в одно и то же время в группе, создавая волновой эффект. Реснички также могут помочь в передвижении некоторых видов простейших. Существуют два типа ресничек: подвижные (движущиеся) и неподвижные (или первичные) реснички, и оба работают через системы IFT. Подвижные реснички находятся в дыхательных путях и легких, а также внутри уха. Немобильные реснички находятся во многих органах.

 

Что такое жгутики?

 

Жгутики — это придатки, которые помогают перемещать бактерии и гаметы эукариот, а также некоторые простейшие. Жгутики имеют тенденцию быть единичными, как хвост. Они обычно длиннее ресничек. У прокариот жгутики работают как маленькие моторы с вращением. У эукариот они делают более плавные движения.

 


Функции ресничек

 

Реснички играют роль в клеточном цикле, а также в развитии животных, например, в сердце. Реснички избирательно позволяют определенным белкам функционировать должным образом. Реснички также играют роль сотовой связи и молекулярного оборота.

 

Подвижные реснички имеют расположение 9 + 2 из девяти наружных пар микротрубочек, а также центр из двух микротрубочек. Подвижные реснички используют свою ритмичную волнистость, чтобы смести вещества, например, при очистке от грязи, пыли, микроорганизмов и слизи, чтобы предотвратить заболевание. Вот почему они существуют на прокладках дыхательных путей. Подвижные реснички могут ощущать и перемещать внеклеточную жидкость.

 

Немобильные или первичные реснички не соответствуют той же структуре, что и подвижные реснички. Они расположены в виде отдельных придатковых микротрубочек без центральной структуры микротрубочек. У них нет рук динеина, следовательно, их общая неподвижность. В течение многих лет ученые не фокусировались на этих первичных ресничках и поэтому мало знали об их функциях. Неподвижные реснички служат сенсорным аппаратом для клеток, обнаруживая сигналы. Они играют решающую роль в сенсорных нейронах. Неподвижные реснички можно обнаружить в почках для определения потока мочи, а также в глазах на фоторецепторах сетчатки. В фоторецепторах они функционируют для транспортировки жизненно важных белков от внутреннего сегмента фоторецептора к внешнему сегменту; без этой функции фоторецепторы умрут. Когда реснички ощущают поток жидкости, это приводит к изменениям роста клеток.

 

Реснички обеспечивают не только клиренс и сенсорные функции. Они также обеспечивают местообитания или районы пополнения для симбиотических микробиомов у животных. У водных животных, таких как кальмары, эти эпителиальные ткани слизи можно наблюдать более непосредственно, поскольку они являются общими и не являются внутренними поверхностями. На тканях организма-хозяина существует два вида популяций ресничек: один с длинными ресничками, которые распространяются вдоль мелких частиц, таких как бактерии, но исключают более крупные, и более короткие биения ресничек, которые смешивают жидкости окружающей среды. Эти реснички работают, чтобы набрать симбионтов микробиома. Они работают в зонах, которые перемещают бактерии и другие крошечные частицы в защищенные зоны, одновременно смешивая жидкости и облегчая химические сигналы, чтобы бактерии могли колонизировать желаемую область. Поэтому реснички работают для фильтрации, очистки, локализации, отбора и агрегации бактерий и контроля адгезии для ресничных поверхностей.

 

Также было обнаружено, что реснички участвуют в везикулярной секреции эктосом. Более поздние исследования выявили взаимодействия между ресничками и клеточными путями, которые могли бы обеспечить понимание клеточной коммуникации, а также болезней.

 

Функции жгутика

 

Жгутики можно найти у прокариот и эукариот. Они представляют собой длинные нити-органеллы, состоящие из нескольких белков, длина которых достигает 20 микрометров от их поверхности у бактерий. Как правило, жгутики длиннее ресничек и обеспечивают движение и движение. Бактериальные двигатели жгутиковых жгутиков могут вращаться со скоростью 15 000 оборотов в минуту (об / мин). Способность жгутиков плавать помогает в их функции, будь то для поиска пищи и питательных веществ, размножения или вторжения хозяев.

 

У прокариот, таких как бактерии, жгутики служат движущими механизмами; они — главный способ для бактерий плавать через жидкости. Жгутик у бактерий обладает ионным двигателем для вращающего момента, крючком, который передает крутящий момент двигателя, и нитью, или длинной хвостоподобной структурой, которая продвигает бактерию. Двигатель может вращаться и влиять на поведение нити, изменяя направление движения бактерии. Если жгутик движется по часовой стрелке, он образует суперспираль; несколько жгутиков могут образовывать пучок, и они помогают продвигать бактерию по прямой линии. При вращении в обратном направлении нить образует более короткую суперкатушку, а пучок жгутиков разбирается, что приводит к переворачиванию. Из-за отсутствия высокого разрешения для экспериментов ученые используют компьютерное моделирование для прогнозирования движения жгутиков.

 

Количество трения в жидкости влияет на то, как нить будет перематываться. Бактерии могут содержать несколько жгутиков, например, с кишечной палочкой. Жгутики позволяют бактериям плавать в одном направлении и затем поворачиваться по мере необходимости. Это работает с помощью вращающихся спиральных жгутиков, которые используют различные методы, включая циклы толкания и вытягивания. Другой метод движения достигается путем обертывания тела клетки в пучок. Таким образом, жгутики могут также помочь обратить вспять движение. Когда бактерии сталкиваются с трудными пространствами, они могут изменить свое положение, позволяя жгутикам переконфигурировать или разбирать их пучки. Этот полиморфный переход между состояниями допускает разные скорости, при этом состояния push и pull обычно бывают быстрее, чем состояния обтекания. Это помогает в разных средах; например, спиральный пучок может перемещать бактерии через вязкие области с помощью штопора. Это помогает в бактериальной разведке.

 

Жгутики обеспечивают движение для бактерий, но также обеспечивают механизм для патогенных бактерий, чтобы помочь в колонизации хозяев и, следовательно, передаче заболеваний. Жгутики используют метод скручивания и прикрепления, чтобы закрепить бактерии на поверхности. Жгутики также функционируют как мосты или каркасы для адгезии к ткани хозяина.

 

Эукариотические жгутики расходятся от прокариот по составу. Жгутики у эукариот содержат гораздо больше белков и имеют некоторое сходство с подвижными ресничками, с теми же общими движениями и контролем. Жгутики используются не только для движения, но и для содействия клеточному питанию и эукариотическому размножению. Жгутики используют внутрифлагеллярный транспорт, который является транспортом комплекса белков, необходимых для сигнальных молекул, которые дают подвижность жгутиков. Жгутики существуют на микроскопических организмах, таких как простейшие Mastigophora, или они могут существовать внутри более крупных животных. Многие микроскопические паразиты также обладают жгутиками, способствуя их прохождению через организм хозяина. Жгутики этих простейших паразитов также несут парафлагеллярный стержень или PFR, который способствует прикреплению к переносчикам, таким как насекомые. Некоторые другие примеры жгутиков у эукариот включают хвосты гамет, такие как сперма. Жгутики можно также найти в губках и других водных видах; жгутики у этих существ помогают перемещать воду для дыхания. Эукариотические жгутики также служат почти крошечными антеннами или сенсорными органеллами. Ученые только сейчас начинают понимать широту функций для эукариотических жгутиков.

 

Заболевания, связанные с ресничками

 

Недавние научные открытия показали, что мутации или другие дефекты, связанные с ресничками, вызывают ряд заболеваний. Эти условия называются цилиопатиями. Они глубоко влияют на людей, которые страдают от них. Некоторые цилиопатии включают когнитивные нарушения, дегенерацию сетчатки, потерю слуха, аносмию (потерю обоняния), черепно-лицевые аномалии, аномалии легких и дыхательных путей, лево-правую асимметрию и связанные с ними дефекты сердца, кисты поджелудочной железы, заболевания печени, бесплодие, полидактилию и почечные аномалии. такие как кисты, среди других. Кроме того, некоторые виды рака связаны с цилиопатиями.

 

Некоторые заболевания почек, связанные с дисфункцией ресничек, включают нефронофтиз и как аутосомно-доминантное, так и аутосомно-рецессивное поликистозное заболевание почек. Неисправные реснички не могут остановить деление клеток из-за отсутствия обнаружения потока мочи, что приводит к развитию кисты.

 

При синдроме Картахенера дисфункция рукава динеина приводит к неэффективному очищению дыхательных путей от бактерий и других веществ. Это может привести к повторным респираторным инфекциям.

 

При синдроме Бардета-Бидля порок развития ресничек приводит к таким проблемам, как дегенерация сетчатки, полидактилия, нарушения головного мозга и ожирение.

 

Ненаследственные заболевания могут быть вызваны повреждением ресничек, например, остатками сигарет. Это может привести к бронхиту и другим проблемам.

 

Патогены также могут вызывать нормальное симбиотическое размножение бактерий ресничками, например, у видов Bordetella, что приводит к уменьшению биения ресничек и, следовательно, позволяет патогену прикрепляться к субстрату и приводить к инфекции дыхательных путей человека.

 


Заболевания, связанные с жгутиком

 

Ряд бактериальных инфекций связан с функцией жгутиков. Примеры патогенных бактерий включают Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Campylobacter jejuni. Происходит ряд взаимодействий, которые приводят бактерии к проникновению в ткани хозяина. Жгутики действуют как связывающие зонды, ища покупку на субстрате хозяина. Некоторые фитобактерии используют свои жгутики для прилипания к тканям растений. Это приводит к тому, что такие продукты, как фрукты и овощи, становятся вторичными хозяевами бактерий, которые заражают людей и животных. Одним из примеров является Listeria monocytogenes, и, конечно, E. coli и Salmonella являются печально известными агентами болезней пищевого происхождения.

 

Helicobacter pylori использует свой жгутик, чтобы проплыть через слизь и проникнуть в слизистую оболочку желудка, уклоняясь от защитной желудочной кислоты. Слизистые оболочки работают как иммунная защита, чтобы задержать такое проникновение, связывая жгутики, но некоторые бактерии находят несколько способов избежать распознавания и захвата. Нити жгутиков могут разлагаться, так что хозяин не может их распознать или их экспрессия и подвижность могут быть отключены.

 

Синдром Kartagener также влияет на жгутики. Этот синдром разрушает руки динеина между микротрубочками. Результатом является бесплодие из-за того, что сперматозоидам не хватает движущей силы, необходимой жгутикам, чтобы плавать и оплодотворять яйца.

 

По мере того, как ученые узнают больше о ресничках и жгутиках и выясняют их роль в организмах, должны следовать новые подходы к лечению болезней и производству лекарств.

реснички — это… Что такое реснички?

  • РЕСНИЧКИ — РЕСНИЧКИ, мелкие, напоминающие волоски выросты на стенках клетки, служащие для питания и передвижения. Реснички присутствуют в больших количествах на некоторых выстилающих клетках тела, например, в дыхательном тракте. Колебательные движения… …   Научно-технический энциклопедический словарь

  • РЕСНИЧКИ — тонкие ните или щетинковидные выросты клеток, способные совершать ритмические Движения. Характерны для инфузорий, ресничных червей, у позвоночных и человека для эпителиальных клеток дыхательных путей, яйцеводов, матки. Движения ресничек… …   Большой Энциклопедический словарь

  • РЕСНИЧКИ — РЕСНИЧКИ, чек, ед. а, и, жен. 1. см. ресницы. 2. Тонкие нитевидные отростки на клетках животных, растений (спец.). | прил. ресничный, ая, ое. Толковый словарь Ожегова. С.И. Ожегов, Н.Ю. Шведова. 1949 1992 …   Толковый словарь Ожегова

  • реснички — См. Фимбрии (Источник: «Словарь терминов микробиологии») …   Словарь микробиологии

  • реснички — жгутики Выросты клеточной мембраны у некоторых клеток растительного и животного мира [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии Синонимы жгутики EN cilia …   Справочник технического переводчика

  • Реснички — Изображение ресничек на поверхности трахеи, полученное с помощью сканирующего электронного микроскопа Р …   Википедия

  • реснички — чек, чкам; мн. (ед. ресничка, и; ж.). 1. Уменьш. ласк. к Ресницы. 2. Биол. Тонкие нитевидные отростки на клетках животных, растений. Бактерии покрыты ресничками. Листики обросли по краям ресничками. * * * реснички тонкие ните или щетинковидные… …   Энциклопедический словарь

  • РЕСНИЧКИ — Отростки, по форме напоминающие реснички, идущие от поверхности различных клеток (например, в бронхах) …   Толковый словарь по психологии

  • Реснички —         тонкие ните или щетинковидные выросты поверхности клеток, способные совершать ритмические движения. Среди простейших характерны для инфузорий (См. Инфузории). У некоторых низших многоклеточных животных (Ресничные черви) Р. свойственны… …   Большая советская энциклопедия

  • Реснички — суть двигающиеся нити или волоски, покрывающие некоторые протоплазменные массы или клетки и служащие для них органами передвижения; своим преобладающим в том или другом направлении движением определяют передвижение клеток или масс в ту или другую …   Энциклопедический словарь Ф.А. Брокгауза и И.А. Ефрона

  • Реснички — это… Что такое Реснички?

    Реснички — органеллы, представляющие собой тонкие (диаметром 0,1—0,6 мкм) волосковидные структуры на поверхности эукариотических клеток. Длина их может составлять от 3—15 мкм до 2 мм (реснички гребных пластинок гребневиков). Могут быть подвижны или нет: неподвижные реснички играют роль рецепторов. Характерны для инфузорий. У многих беспозвоночных животных ими покрыта вся поверхность тела (ресничные черви, личинки кишечнополостных и губок) или отдельные его участки (например, жабры у полихет и двустворчатых моллюсков, подошва ноги у брюхоногих моллюсков[источник не указан 924 дня]). У коловраток из специализированных ресничек состоит коловращательный аппарат. У многих беспозвоночных (кишечнополостные, гребневики, турбеллярии и др.) реснички также имеются на клетках кишечного эпителия. У позвоночных (в том числе человека) клетки с подвижными ресничками также есть во многих органах. У человека ресничным эпителием выстланы дыхательные пути, евстахиевы трубы, семявыносящие канальцы, желудочки мозга и спинномозговой (центральный) канал[источник не указан 924 дня]. Видоизмененные реснички служат световоспринимающим аппаратом фоторецепторов сетчатки глаза и воспринимающим запахи аппаратом хеморецепторов обонятельного эпителия.

    Строение

    Реснички в разрезе

    Снаружи покрыты мембраной, являющейся продолжением плазмолеммы — цитоплазматической мембраны. В центре проходит две полные (состоящие из 13 протофиламентов) микротрубочки, на периферии — девять пар микротрубочек, из которых в каждой паре одна полная, а вторая неполная (состоит из 11 протофиламентов). У основания находится базальное тело (кинетосома), имеющее в поперечном разрезе ту же структуру, что и половинка центриоли, то есть состоящее из девяти троек микротрубочек.

    Механизм работы

    К каждой полной микротрубочке периферических пар (дублетов) вдоль всей её длины присоединены «ручки» из двигательного белка динеина (см. статью аксонема). При гидролизе АТФ головки динеина «шагают» по микротрубочке соседнего дублета. Если бы микротрубочки не были закреплены на кинетосоме, это вызвало бы скольжение дублетов друг относительно друга. Такое скольжение наблюдается в эксперименте на ресничках, обработанных трипсином (длина аксонемы при добавлении АТФ увеличивается в результате в 9 раз). В интактной ресничке происходит изгибание дублетов и, в результате, всей реснички. Как правило, реснички совершают удары в одной плоскости. У инфузорий прямой удар (продвигающий клетку вперед) ресничка совершает в выпрямленном состоянии, а возвратный — в изогнутом. Как регулируется согласованное изгибание разных дублетов, видимо, неизвестно. При деполяризации мембраны и поступлении внутрь клетки ионов кальция у инфузорий направление прямого удара может меняться на противоположное[источник не указан 924 дня].

    См. также

    В этой статье не хватает ссылок на источники информации. Информация должна быть проверяема, иначе она может быть поставлена под сомнение и удалена.
    Вы можете отредактировать эту статью, добавив ссылки на авторитетные источники.
    Эта отметка установлена 14 мая 2011.

    Биение ресничек заставляет сперматозоиды танцевать в семенных протоках. Остановка же этого танца чревата бесплодием — Наука

    Органеллы, придающие клеткам подвижность, — жгутики и реснички — у всех животных и во всех типах клеток устроены примерно одинаково. Они напоминают бочонок из тонких трубочек, которые скользят друг относительно друга и тем самым наклоняют всю конструкцию в сторону. Органеллы движения отличаются друг от друга только типом движения: жгутик вращается по кругу (как у сперматозоидов), а ресничка движется только в одной плоскости (как у клеток трахеи, гонящих слизь наружу из легких).

    Схема устройства реснички. Иллюстрация: LadyofHats /Wikimedia commons / Public domain

    На выходе из канальцевой сети семенника сперматозоиды еще незрелые и не способны активно передвигаться. Они смогут сами двигаться (то есть обретут фертильность) только в придатке яичка, до которого нужно доплыть по выносящим протокам. При этом по мере приближения к придатку стенки канальцев всасывают лишнюю жидкость, повышая концентрацию сперматозоидов. Ученые из США и Китая обнаружили новый вид биения ресничек, который не дает сперматозоидам слипнуться по пути в придаток. Стенки выносящих протоков выстланы клетками, которые взбалтывают семенную жидкость, совершая «хлыстоподобные движения», по выражению авторов статьи. Ресничка на каждой клетке бьется в своем направлении (поэтому на противоположных стенках протока они могут двигаться в разные стороны) и в своем ритме (с частотой 2—8 Гц). В результате жидкость образует спиральные вихри, лучше омывает всасывающие клетки (которые поглощают лишнюю воду) и разбивает комки сперматозоидов.

    Оказалось, что за новооткрытый танец ресничек отвечают всего несколько молекул некодирующих РНК. Мыши, у которых эти РНК заблокировали, стали бесплодными — сгустки сперматозоидов перекрыли движение по половым путям. При этом избыток жидкости давит на яичко, что мешает нормальному сперматогенезу и может привести к дегенерации половых желез. Вероятно, то же самое может происходить и в организме мужчин, просто раньше никому не приходило в голову, что проблема может быть не в подвижности самих сперматозоидов, а в работе клеток половых путей. Если такие случаи удастся найти, можно будет говорить о новой причине мужского бесплодия.

     Полина Лосева

    Длина ресничек раковых клеток определяет их сопротивляемость лекарствам

    Британские ученые из Института исследований рака (The Institute of Cancer Research) определили, что у резистентных к лекарственным средствам раковых клеток реснички длиннее и их больше, чем у тех клеток, которые погибают при лечении, – сообщает портал Medical Express. Регулируя рост «антенн», исследователи могут сделать рак более чувствительным к лекарствам. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell Reports.

    Команда исследователей под руководством Барбары Танос (Barbara Tanos) изучила клетки рака легких и рака мягких тканей (саркома), которые по-разному реагируют на лекарства. Они определили изменения в ресничках у этих типов клеток. Те клетки, которые стали резистентными к раковым лекарственным средствам, имели более длинные реснички – крошечные «антенны», которые помогают клеткам воспринимать химические сигналы. Затем они заблокировали рост ресничек у тех клеток, которые противостоял лекарствам, и обнаружили, что их чувствительность к лечению была восстановлена. Это почти удвоило эффективность противораковых препаратов.

    Например, в клетках рака легких, у которых почти не было ресничек, только 39% клеток выживали при лечении противоопухолевым препаратом под названием эрлотиниб. Блокирование важных сигнальных молекул в ресничках также восстановило реакцию клеток на лекарства от рака. Удлинение ресничек имело противоположный эффект, в результате чего клетки, которые ранее реагировали на лечение, оказывали сопротивление.

    Исследователи полагают, что роль ресничек в резистентности к лекарственным средствам в значительной степени связана с важными клеточными сигнальными молекулами, которые они содержат. Затем они нацелены на изучение молекулярных сетей в ресничках и влияние изменений длины и стабильности структур, чтобы лучше понять их роль в резистентности к раковым лекарственным средствам.

    [Фото: Medical Express]

    Зачем устанавливать на автомобиль реснички и спойлеры?

    Перед каждым автолюбителем рано или поздно встает вопрос, нужно ли устанавливать реснички и спойлер, а также, зачем все это нужно. Вопрос нужно или не нужно, решает уже каждый индивидуально, а вот зачем это необходимо — здесь есть вполне конкретный ответ. Эти элементы являются одним из видов тюнинга, дополняющих автомобиль не только стильными чертами, но и техническими особенностями.

    Функциональные особенности ресничек

    Как правило, реснички применимы для передней и задней оптики автомобиля. Если вы решили осуществить полный тюнинг своей машины, то стайлинг фар необходим как никогда. Это нужно для того, что бы все элементы смотрелись гармоничней. Реснички добавляют лицевой оптике элементы агрессивности, создается, так называемый «прищуренный» взгляд. Тюнинг оптики смотрится оригинально, но самое главное — выделяют автомобиль из толпы.

    Известно, что реснички на фары берут свое начало от капота Bad Boy, что в переводе означает «плохой парень». Особенность такого тюнинга состоит в том, что крышка капота частично перекрывает передние фары, тем самым достигается тот самый «злой взгляд». С одной стороны, можно пойти сложным путем: попробовать осуществить тюнинг капота самостоятельно. Но тогда вам необходимо будет доваривать пластины, осуществлять грунтовку, шлифовку, а также покраску капота. Конечно, все это займет у вас массу времени и усилий. Кроме того, такой способ влетит вам в копеечку.

    Проще купить уже готовый тюнинг ресничек, установив их с помощью клея-герметика. Но перед тем как устанавливать реснички, нужно позаботиться о покрытии фар. Для этого вполне подойдут малярный скотч, воск для полировки или разделительный спирт. Как только поверхность отполирована, необходимо ресничку подогнать, расправить — все это необходимо делать как можно аккуратно. Установив реснички, помните о необходимости обработать их обезжиривающим средством, например, анти-силиконом.

    Сегодня вариантов ресничек для фар можно найти множество, главное подобрать их правильно, именно под свою модель. Так, довольно интересно смотрятся реснички «Ника» для тюнинга Лады Гранты. Накладки расширяются к верху, сужаясь к низу, тем самым создавая плавный изгиб. Более злой взгляд создают другие реснички на Ладу Гранту — «GTS». При этом, тюнинг ресничек Лады Гранты нисколько не влияет на качество освещения, так как плотно прилегают к фарам. По новому смотрится вариант нижних ресничек для Лады Гранты «Я робот», который создает слегка «прикрытые глаза». Конечно, эффект от любых из представленных ресничек впечатляющий. К тому же реснички оказывают небольшой аэродинамический эффект. Лада Гранта мигом преображается, приобретая индивидуальные черты.

    Значение спойлера

    Другой способ выделить автомобиль из толпы — установить спойлер. Такой элемент просто необходим, если вы любитель погонять на скорости выше 90 км/ч. Не секрет, что спойлер значительно влияет на поведение автомобиля во время езды. Спойлер способствует развитию устойчивости, а также скорости машины на дорожном полотне, что очень важно. Кроме того, спойлер является одним из самых главных элементов тюнинга. Особенно важен спойлер, когда на автомобиль установлены обвесы переднего и заднего бамперов. Вырезы под воздухозаборники создают максимальную продувку, а скопившийся ветер под днищем автомобиля нужно куда-то выводить. Для этого устанавливают диффузор, но спойлер здесь играет не последнюю роль. Он также перенаправляет воздуха в нужное русло, увеличивая прижимную силу автомобиля.

    Если установите наклонный спойлер к крышке багажника, тогда вы «прижмете» машину к трассе, тем самым делая ее более устойчивой. С другой стороны спойлер придает Ладе Гранте особенные черты динамичности и стремительности. К примеру, спойлер «Форсаж» для Лады Гранты добавляет элегантные характеристики.

    Менее заметны лип-спойлеры, которые буквально сливаются с багажником Лады Гранты, образуя единое целое. Тем не менее такой спойлер как GTS или STM создают необходимый прижимный эффект Лады Гранты.

    Если вы остановили все-таки свой выбор на спойлере, очень важно при его выборе помнить о том, чтобы он идеально подходил под вашу модель. В обратном случае должного результата спойлер просто не принесет. Поэтому выбирать элемент нужно тщательно, а лучше довериться префессионалам, таким как в интернет магазине тюнинга avtoform-plast.ru. Ведь тюнинг значительно оживляет внешность автомобиля в лучшую сторону, создавая неповторимый образ.

    13 февраля, Рекламная статья

    Сходства и различия ресничек и жгутиков

    СРОЧНО! Выберите биологические системы, находящиеся на клеточном уровне организации жизни. 1. Сперматозоид 2. Митохондрия 3. Амёба обыкновенная 4. Се … рдце лягушки 5. Зелёная водоросль — хламидомонада 6. Стая волков

    100 баллов!!! помогите с биологией 1. Морфологический критерий-сходство у всех особей вида: процессы жизнедеятельности; внутреннее строение и внешний … вид; форма, размер, число, вид хромосом; все факторы внешней среды, в которых существует вид. 2. Если вид занимает определённую территорию (ареал) – это… критерий: географический, морфологический, физиологический, экологический. 3. Недостаточность морфологического критерия проявляется в том, что: разные виды могут иметь схожие ареалы обитания, существуют виды-двойники, разные виды могут быть приспособлены к схожим условиям внешней среды, особи некоторых видов могут скрещиваться с особями других видов и давать потомство. 4. Физиологический критерий вида – это: одинаковый набор генов и хромосом, особенности протекания всех процессов жизнедеятельности, сходство внутреннего и внешнего строения, ограниченная территория распространения. 5. Двойной (диплоидный) набор хромосом используют как критерий… вида: биохимического, морфологического, физиологического, генетического. 6. Из списка видов определите число видов млекопитающих: северная пищуха, пустельга обыкновенная, краснобрюхая жерлянка, исполинский кенгуру, дельфин-белобочка, черноморский катран, лисица обыкновенная, трясогузка белая: 3, 4, 6, 8. 7. В результате естественного отбора появляются новые… породы, сорта, штаммы, виды. 8. Выпишите критерии вида, соответствующие признакам животных. А) тело разделено на три отдела Б) питаются водными растениями В) характерна бурая окраска покровов тела Г) среда обитания – водная Д) зародыш развивается на суше 1) морфологический 2) экологический

    Особливості життєдіяльності Вірусів та Бактерій​

    Генетичний апарат Вірусів та Бактерій?​

    які функції виконує в клітинах АТФ? коротко

    лабораторная работа номер 3внешнее строение дождевого червяход работы1.рассмотрите тело дождевого червя определите форму тела , окраску , размеры , се … гментированность туловища.найдите передний и задний концы тела , поясок.2.найдите выпуклую (спинную) и плоскую (брюшную) части тела.3.обратите внимание на кожу червя. определите , какая она — сухая или влажная.как вы думаете , какое значение имеет такая кожа и такие щетинки для жизни червя в почве?​

    чим ДНК відрізняється від РНК? коротко

    срочно надо помогите пжж ​

    помогите срочно надо ​

    таблицу Виды костей (вид кости, особенности, примеры)

    Когда реснички портятся: дефекты ресничек и цилиопатии

  • 1

    Quarmby, L. M. & Parker, J. D. Реснички и клеточный цикл? J. Cell Biol. 169 , 707–710 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 2

    Фаукс, М. Э. и Митчелл, Д. Р. Роль предварительно собранных цитоплазматических комплексов в сборке субъединиц динеина жгутика. Мол. Биол. Cell 9 , 2337–2347 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 3

    Розенбаум, Дж. Л. и Уитман, Г. Б. Внутрилагеллярный перенос. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 3 , 813–825 (2002). В этой отличной статье представлен подробный и исчерпывающий обзор IFT и различных связанных с ним физиологических аспектов.

    CAS Google ученый

  • 4

    Авидор-Рейсс, Т.и другие. Расшифровка функции ресничек: определение специализированных генов, необходимых для компартментализованного биогенеза ресничек. Cell 117 , 527–539 (2004). Эти авт. Использовали филогенетический скрининг с помощью сравнительной геномики для идентификации генов, которые важны для образования и функционирования ресничек. Они также обсуждают разницу между IFT-зависимым компартментализованным цилиогенезом и цитозольным цилиогенезом, который не зависит от IFT.

    CAS Google ученый

  • 5

    Пазур, Г.J. et al. Хламидомонада IFT88 и ее мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков. J. Cell Biol. 151 , 709–718 (2000). Эта статья предоставляет доказательства, что IFT важен для сборки и функции первичных ресничек у млекопитающих и что дефекты сборки ресничек могут приводить к поликистозной болезни почек.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 6

    Мурсия, Н.S. et al. Ген заболевания поликистозной почки Ок-Ридж ( orpk ) необходим для определения оси слева направо. Развитие 127 , 2347–2355 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 7

    Taulman, P. D., Haycraft, C. J., Balkovetz, D. F. & Yoder, B. K. Polaris, белок, участвующий в формировании паттерна левой-правой оси, локализуется в базальных тельцах и ресничках. Мол. Биол. Ячейка 12 , 589–599 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 8

    Йодер, Б. К. и др. Polaris, белок, разрушенный у мутантных мышей Orpk , необходим для сборки почечных ресничек. г. J. Physiol. Renal Physiol. 282 , 541–552 (2002).

    Google ученый

  • 9

    Feistel, K. & Blum, M. Три типа ресничек, включая новую аксонему 9 + 4 на хордальной пластинке эмбриона кролика. Dev. Дин. 235 , 3348–3358 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 10

    Dabdoub, A. & Kelley, M. W. Планарная клеточная полярность и потенциальная роль градиента морфогена Wnt в ориентации стереоцилиарного пучка во внутреннем ухе млекопитающих. J. Neurobiol. 64 , 446–457 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 11

    Эль-Зейн, Л., Омран, Х. и Бувагнет, П. Дефекты латерализации и дискинезия ресничек: уроки водорослей. Trends Genet. 19 , 162–167 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 12

    Ибанез-Таллон, И., Хайнц, Н. и Омран, Х. Бить или не бить: роль ресничек в развитии и заболевании. Hum. Мол. Genet. 12 , R27 – R35 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 13

    Сатир, П.И Кристенсен, С. Т. Обзор структуры и функции ресничек млекопитающих. Annu. Rev. Physiol. 69 , 377–400 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 14

    Бадано, Дж. Л., Мицума, Н., Билс, П. Л. и Катсанис, Н. Цилиопатии: новый класс генетических нарушений человека. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 7 , 125–148 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 15

    Салате, М.Регуляция биения ресничек млекопитающих. Annu. Rev. Physiol. 69 , 401–422 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 16

    Nonaka, S. et al. Рандомизация лево-правой асимметрии из-за потери узловых ресничек, генерирующих левосторонний поток экстраэмбриональной жидкости у мышей, лишенных моторного белка KIF3B. Cell 95 , 829–837 (1998). В этой элегантной работе авт. Демонстрируют, что узловые реснички генерируют направленный влево поток внеэмбриональной жидкости (узловой поток), который участвует в детерминации левой-правой оси тела.

    CAS Google ученый

  • 17

    Ibanez-Tallon, I. et al. Дисфункция тяжелой цепи аксонемного динеина Mdnah5 ингибирует поток эпендимы и раскрывает новый механизм образования гидроцефалии. Hum. Мол. Genet. 13 , 2133–2141 (2004). В этой статье показано, что дефект подвижности эпендимальных ресничек в Dnahc5 (также известный как Mdnah5 ) -мутантных мышей подавляет движение спинномозговой жидкости через водопроводный канал формирование гидроцефалии на поздних стадиях развития мозга.

    CAS PubMed Google ученый

  • 18

    Praetorius, H. A. & Spring K. R. Физиологический вид первичной реснички. Annu. Rev. Physiol. 67 , 515–529 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 19

    Qin, H. et al. Внутрилагеллярный транспорт необходим для векторного движения каналов TRPV в цилиарной мембране. Curr. Биол. 15 , 1695–1699 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 20

    Huangfu, D. et al. Передача сигналов Hedgehog у мышей требует внутрижладжковых транспортных белков. Nature 426 , 83–87 (2003). Эта работа демонстрирует, что передача сигналов Hh у позвоночных зависит от IFT.

    CAS PubMed Google ученый

  • 21

    Шнайдер, Л.и другие. Передача сигналов PDGFRaa регулируется через первичные реснички фибробластов. Curr. Биол. 15 , 1861–1866 (2005). Используя культуры клеток фибробластов, эти авт. Продемонстрировали, что реснички могут обеспечивать передачу сигналов на основе PDGFR.

    CAS PubMed Google ученый

  • 22

    Росс, А. Дж. И др. Нарушение цилиарных белков при синдроме Барде-Бидля нарушает полярность плоских клеток у позвоночных. Nature Genet. 37 , 1135–1140 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 23

    Supp, D. M., Witte, D. P., Potter, S. & Brueckner, M. Мутация аксонемного динеина влияет на лево-правую асимметрию у мышей inversus viscerum . Nature 389 , 963–966 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 24

    Нонака, С., Shiratori, H., Saijoh, Y. & Hamada, H. Определение лево-правого паттерна эмбриона мыши с помощью искусственного узлового потока. Nature 418 , 96–99 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 25

    Essner, J. J. et al. Сохранение функции узловых ресничек эмбриона. Nature 418 , 37–38 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 26

    МакГрат, Дж., Somlo, S., Makova, S., Tian, ​​X. & Brueckner, M. Две популяции узловых моноцилий инициируют лево-правую асимметрию у мышей. Cell 114 , 61–73 (2003). Гипотеза двух ресничек детерминации слева и справа основана на этом отчете, который предсказывает, что сенсорные реснички на периферии узла ощущают поток жидкости, который создается подвижными моноцилиями, расположенными в центре узла.

    CAS Google ученый

  • 27

    Танака, Ю., Okada, Y. & Hirokawa, N. Индуцированное FGF везикулярное высвобождение Sonic hedgehog и ретиноевой кислоты в лево-узловом потоке имеет решающее значение для определения слева направо. Природа 435 , 172–177 (2005). Этот отчет представляет модель узловых пузырьков для определения оси слева направо и демонстрирует, что передача сигналов ресничками в узле может быть независимой от механочувствительности.

    CAS Google ученый

  • 28

    Накамура Т.и другие. Генерация устойчивой лево-правой асимметрии у эмбрионов мышей требует системы самоусиления и латерального ингибирования. Dev. Клетка. 11 , 495–504 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 29

    Хорнеф Н. и др. Мутации DNAH5 являются частой причиной первичной цилиарной дискинезии с дефектами внешнего динеинового плеча. г. J. Respir. Крит. Care Med. 174 , 120–126 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 30

    Заривала, М.A. et al. Мутации DNAI1 при первичной цилиарной дискинезии: доказательство эффекта основателя при общей мутации. г. J. Respir. Крит. Care Med. 174 , 858–866 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 31

    Ибанез-Таллон, И., Горохова, С. и Хайнц, Н. Потеря функции аксонемального динеина Mdnah5 вызывает первичную цилиарную дискинезию и гидроцефалию. Hum. Мол. Genet. 11 , 715–721 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 32

    Kennedy, M. P. et al. Врожденный порок сердца и другие гетеротаксические дефекты в большой группе пациентов с первичной цилиарной дискинезией. Тираж 115 , 2814–2821 (2007).

    Google ученый

  • 33

    Хуанфу Д. и Андерсон К. В. Передача сигналов от Smo к Ci / Gli: сохранение и дивергенция путей Hedgehog от Drosophila к позвоночным. Развитие 133 , 3–14 (2006).

    CAS Google ученый

  • 34

    МакМахон, А. П., Ингхэм, П. В. и Табин, К. Дж. Роли развития и клиническое значение передачи сигналов hedgehog. Curr. Верхний. Dev. Биол. 53 , 1–114 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 35

    Zhang, Q. et al. Потеря белка Tg737 приводит к дефектам формирования скелетного рисунка. Dev. Дин. 227 , 78–90 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 36

    Liu, A., Wang, B. & Niswander, L.A. Внутрилагеллярные транспортные белки мыши регулируют как активаторную, так и репрессорную функции факторов транскрипции Gli. Развитие 132 , 3103–3111 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 37

    Хейкрафт, К.J. et al. Gli2 и Gli3 локализуются в ресничках и нуждаются во внутрижгутичном транспорте полярных белков для процессинга и функционирования. PLoS Genet. 1 , 480–488 (2005). Авт. Предоставляют понимание механизма, с помощью которого IFT соединяется с передачей сигналов Hh: факторы транскрипции GLI транспортируются к кончику ресничек, где они превращаются в активаторы транскрипции и обратно в тело клетки.

    CAS Google ученый

  • 38

    Хуанфу, Д.И Андерсон, К. В. Реснички и реакция ежа у мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 102 , 11325–11330 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 39

    May, S. R. et al. Потеря ретроградного мотора для IFT нарушает локализацию Smo в ресничках и предотвращает экспрессию как активаторных, так и репрессорных функций Gli. Dev. Биол. 287 , 378–389 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 40

    Litingtung, Y., Dahn, R.D., Li, Y., Fallon, J. F. & Chiang, C. Shh и Gli3 необязательны для формирования скелета конечностей, но регулируют количество и идентичность цифр. Nature 418 , 979–983 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 41

    te Welscher, P. et al. Прогрессирование развития конечностей позвоночных посредством SHH-опосредованного противодействия GLI3. Наука 298 , 827–830 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 42

    Торбан, Э., Kor, C. & Gros, P. Подобный Ван Гогу2 (косоглазие) и его роль в плоской полярности клеток и конвергентном расширении у позвоночных. Trends Genet. 20 , 570–577 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 43

    Кляйн, Т. Дж. И Млодзик, М. Планарная поляризация клеток: появляющаяся модель указывает в правильном направлении. Annu. Rev. Cell Dev. Биол. 21 , 155–176 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 44

    Smith, U.M. et al. Трансмембранный белок мекелин (MKS3) мутирован при синдроме Меккеля-Грубера и у крыс wpk. Nature Genet. 38 , 191–196 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 45

    Kyttala, M. et al. MKS1, кодирующий компонент протеома базального тела жгутикового аппарата, мутирован при синдроме Меккеля. Nature Genet. 38 , 155–157 (2006).

    PubMed Google ученый

  • 46

    Парк, Т.J., Haigo, S. L. & Wallingford, J. B. Дефекты цилиогенеза у эмбрионов, лишенных внутренней или нечеткой функции, связаны с нарушением плоской клеточной полярности и передачи сигналов Hedgehog. Nature Genet. 38 , 303–311 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 47

    Boulter, C. et al. Сердечно-сосудистые, скелетные и почечные дефекты у мышей с целевым нарушением гена Pkd1. Proc. Natl Acad.Sci. США 98 , 12174–12179 (2001).

    CAS Google ученый

  • 48

    Lu, W. et al. Сравнение мутантов, нацеленных на Pkd1, показывает, что потеря полицистина-1 вызывает цистогенез и дефекты костей. Hum. Мол. Genet. 10 , 2385–2396 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 49

    МакГлашан, С. Р., Дженсен, К. Г. и Пул, К.A. Локализация рецепторов внеклеточного матрикса на первичной ресничке хондроцитов. J. Histochem. Cytochem. 54 , 1005–1014 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 50

    Сапиро Р. и др. Мужское бесплодие, нарушение подвижности сперматозоидов и гидроцефалия у мышей с дефицитом связанного со спермой антигена 6. Мол. Клетка. Биол. 22 , 6298–6305 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 51

    Чен, Дж., Knowles, H.J., Hebert, J.L., Hackett, B.P. Мутация гена ядерного фактора гепатоцитов мыши / гомолога 4 вилки приводит к отсутствию ресничек и случайной лево-правой асимметрии. J. Clin. Инвестировать. 102 , 1077–1082 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 52

    Torikata, C., Kijimoto, C. & Koto, M. Ультраструктура респираторных ресничек самцов крыс WIC-Hyd. Животная модель синдрома неподвижных ресничек человека. г. J. Pathol. 138 , 341–347 (1991).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 53

    Дэви Б. Э. и Робинсон М. Л. Врожденная гидроцефалия у мышей hy3 вызывается мутацией сдвига рамки считывания в Hydin, большом новом гене. Hum. Мол. Genet. 12 , 1163–1170 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 54

    Лехтрек, К.F. & Witman, G. B. Chlamydomonas reinhardtii Hydin — это центральный парный белок, необходимый для подвижности жгутиков. J. Cell Biol. 176 , 473–482 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 55

    Banizs, B. et al. Дисфункциональные реснички приводят к изменению функции эпендимы и сосудистого сплетения и приводят к образованию гидроцефалии. Развитие 132 , 5329–5339 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 56

    Хан, Ю. Г., Квок, Б. Х. и Кернан, М. Дж. Внутрилагеллярный транспорт необходим в Drosophila для дифференциации сенсорных ресничек, но не сперматозоидов. Curr. Биол. 13 , 1679–1686 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 57

    Verhage, H.G., Bareither, M.Л., Джаффе, Р. С. и Акбар, М. Циклические изменения ресничек, секреции и высоты клеток эпителия яйцевода у женщин. г. J. Anat. 156 , 505–521 (1979).

    CAS PubMed Google ученый

  • 58

    Доннез, Дж., Казанас-Ру, Ф., Капрасс, Дж., Ферин, Дж. И Томас, К. Циклические изменения ресничек, высоты клеток и митотической активности в трубном эпителии человека во время репродуктивной жизни. Fertil.Стерил. 43 , 554–559 (1985).

    CAS PubMed Google ученый

  • 59

    Тейлманн С. и Кристенсен С. Т. Локализация рецепторов ангиопоэтина Tie-1 и Tie-2 на первичных ресничках женских репродуктивных органов. Cell Biol. Int. 29 , 340–346 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 60

    Тейльманн, С.C. et al. Локализация временных ионных каналов рецепторного потенциала в первичных и подвижных ресничках репродуктивных органов самок мышей. Мол. Репрод. Dev. 71 , 444–452 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 61

    Тейлманн, С. К., Клемент, К. А., Торуп, Дж., Бысков, А. Г. и Кристенсен, С. Т. Экспрессия и локализация рецептора прогестерона в репродуктивных органах мыши и человека. J. Endocrinol. 191 , 525–535 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 62

    Лайонс, Р. А., Саридоган, Э. и Джаханбахч, О. Репродуктивное значение ресничек фаллопиевых труб человека. Hum. Репрод. Обновление 12 , 363–372 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 63

    Афзелиус Б.А. Заболевания, связанные с ресничками. J. Pathol. 204 , 470–477 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 64

    Van’s Gravesande, K. S. & Omran, H. Первичная цилиарная дискинезия: клинические проявления, диагностика и генетика. Ann. Med. 37 , 439–449 (2005).

    CAS Google ученый

  • 65

    Чилверс, М. А., Рутман, А. и О’Каллаган, К.Паттерн биения ресничек связан со специфическими ультраструктурными дефектами при первичной дискинезии ресничек. J. Allergy Clin. Иммунол. 112 , 518–524 (2003).

    PubMed Google ученый

  • 66

    Заривала, М. А., Ноулз, М. Р. и Омран, Х. Генетические дефекты в структуре и функции ресничек. Annu. Rev. Physiol. 69 , 423–450 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 67

    Флигауф, М.и другие. Неверная локализация ДНКН5 и ДНКН9 в респираторных клетках пациентов с первичной цилиарной дискинезией. г. J. Respir. Крит. Care Med. 171 , 1343–1349 (2005).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 68

    Hou, Y. et al. Функциональный анализ отдельного белка IFT: IFT46 необходим для транспорта внешних динеиновых ветвей в жгутики. J. Cell Biol. 176 , 653–665 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 69

    Цинь, Х., Динер, Д. Р., Геймер, С., Коул, Д. Г. и Розенбаум, Дж. Л. Внутрилагеллярный транспорт (IFT): IFT транспортирует жгутиковые предшественники на кончике и продукты обмена в тело клетки. J. Cell Biol. 164 , 255–266 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 70

    Будный, Б.и другие. Новый Х-сцепленный синдром рецессивной умственной отсталости, включающий макроцефалию и цилиарную дисфункцию, является аллельным к орально-лицевому-цифровому синдрому I типа. Hum. Genet. 120 , 171–178 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 71

    Moore, A. et al. RPGR мутирует у пациентов со сложным X-сцепленным фенотипом, сочетающим первичную цилиарную дискинезию и пигментный ретинит. J. Med. Genet. 43 , 326–333 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 72

    Cano, D. A., Murcia, N. S., Pazour, G. J. & Hebrok, M. Модель поликистоза почек на мышах Orpk показывает важную роль первичных ресничек в организации ткани поджелудочной железы. Развитие 131 , 3457–3467 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 73

    Zhang, Q., Давенпорт, Дж. Р., Кройл, М. Дж., Хейкрафт, С. Дж. И Йодер, Б. К. Нарушение IFT приводит как к экзокринным, так и к эндокринным нарушениям в поджелудочной железе мышей с мутантом Tg737 (orpk). Lab. Инвестировать. 85 , 45–64 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 74

    Масюк Т.В. и др. Дефекты экспрессии фиброцистина холангиоцитов и структуры ресничек у крыс PCK. Гастроэнтерология 125 , 1303–1310 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 75

    Huang, B.Q. et al. Выделение и характеристика первичных ресничек холангиоцитов. г. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 291 , 500–509 (2006).

    Google ученый

  • 76

    Хильдебрандт, Ф. & Отто, Э. Реснички и центросомы: объединяющая патогенетическая концепция кистозной болезни почек? Nature Rev.Genet. 6 , 928–940 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 77

    Praetorius, H. A. & Spring, K. R. Изгиб первичной реснички клетки MDCK увеличивает внутриклеточный кальций. J. Membr. Биол. 184 , 71–79 (2001). Механосенсорная модель, которая предсказывает опосредованную ресничками передачу сигналов с помощью пассивного изгиба, основана на этих наблюдениях. Они показывают увеличение внутриклеточного Ca 2+ в ответ на механическое изгибание ресничек.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 78

    Наули, С. М. и др. Полицистины 1 и 2 опосредуют механочувствительность первичных ресничек почечных клеток. Nature Genet. 33 , 129–137 (2003). Гипотеза о том, что полицистин-1 и -2 составляют канал Ca 2+ в мембране почечных моноцилий, воспринимающих механическое напряжение (поток мочи), основана на этом отчете.

    CAS PubMed Google ученый

  • 79

    Simons, M. et al. Inversin, продукт гена, мутировавший при нефронофтисе типа II, функционирует как молекулярный переключатель между сигнальными путями Wnt. Nature Genet. 37 , 537–543 (2005). Эта работа предоставляет доказательства того, что реснички участвуют в передаче сигналов Wnt / PCP, и предполагает, что inversin действует как молекулярный переключатель между каноническими и неканоническими путями Wnt.

    CAS PubMed Google ученый

  • 80

    Масюк А.И. и др. Реснички холангиоцитов обнаруживают изменения в потоке люминальной жидкости и передают их во внутриклеточные сигналы Ca2 + и цАМФ. Гастроэнтерология 131 , 911–920 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 81

    Saadi-Kheddouci, S.и другие. Раннее развитие поликистоза почек у трансгенных мышей, экспрессирующих активированный мутант гена β-катенина. Онкоген 20 , 5972–5981 (2001).

    CAS PubMed Google ученый

  • 82

    Schwarz-Romond, T. et al. Белок с анкириновыми повторами диверсин привлекает казеинкиназу Iepsilon к комплексу деградации β-катенина и действует как в канонической передаче сигналов Wnt, так и Wnt / JNK. Genes Dev. 16 , 2073–2084 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 83

    Simons, M. & Walz, G. Поликистоз почек: деление клеток без c (l) ue? Kidney Int. 70 , 854–864 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 84

    Kim, J. C. et al., Bardet-Biedl белок BBS4 направляет груз в перицентриолярную область и необходим для закрепления микротрубочек и прогрессирования клеточного цикла. Nature Genet. 36 , 462–470 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 85

    Начуры М.В. и др. Основной комплекс белков BBS взаимодействует с GTPase Rab8, способствуя биогенезу цилиарной мембраны. Cell 129 , 1201–1213 (2007). Этот отчет демонстрирует, что несколько белков BBS собираются в основной комплекс (BBSome) и действуют общим путем в основании ресничек, которое участвует в перемещении белков ресничек.

    CAS Google ученый

  • 86

    Benzing, T. & Walz, G. Сигнализация, генерируемая ресничками: сотовый GPS? Curr. Opin. Нефрол. Гипертензии. 15 , 245–249 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 87

    Маршалек, Дж. Р. и др. Генетические доказательства избирательного транспорта опсина и аррестина кинезином-II в фоторецепторах млекопитающих. Cell 102 , 175–187 (2000). Эта работа демонстрирует, что IFT-зависимый транспорт компонентов наружных сегментов происходит через соединительную ресничку и что потеря KIF3A в конечном итоге вызывает пигментный ретинит вследствие гибели апоптотических фоторецепторных клеток.

    CAS PubMed Google ученый

  • 88

    Пазур, Г. Дж. И др. Внутрилагеллярный транспортный белок IFT88 важен для сборки и поддержания фоторецепторов позвоночных. J. Cell Biol. 157 , 103–113 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 89

    Hong, D.H. et al. Изоформы RPGR в фоторецепторах, соединяющих реснички и переходную зону подвижных ресничек. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 44 , 2413–2421 (2003).

    PubMed Google ученый

  • 90

    Ханна, Х.и другие. RPGR-ORF15, который является мутированным при пигментном ретините, ассоциируется с SMC1, SMC3 и транспортными белками микротрубочек. J. Biol. Chem. 280 , 33580–33587 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 91

    Roepman, R. et al. Взаимодействие нефроцистина-4 и RPGRIP1 нарушается из-за нефронофтиза или мутаций, связанных с врожденным амаврозом Лебера. Proc. Natl Acad. Sci.США 102 , 18520–18525 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 92

    Отто, Э. А. и др. Нефроцистин-5, белок цилиарного домена IQ, мутирован при синдроме Сеньора-Локена и взаимодействует с RPGR и кальмодулином. Nature Genet. 37 , 282–288 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 93

    Chang, B. et al.Делеция в рамке считывания в новом центросомном / цилиарном белке CEP290 / NPHP6 нарушает его взаимодействие с RPGR и приводит к раннему началу дегенерации сетчатки у мышей rd16 . Hum. Мол. Genet. 15 , 1847–1857 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 94

    Katsanis, N. et al. Мутации в MKKS вызывают ожирение, дистрофию сетчатки и пороки развития почек, связанные с синдромом Барде – Бидля. Nature Genet. 26 , 67–70 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 95

    Билс, П. Л. Поднимая крышку ящика Пандоры: синдром Барде – Бидла. Curr. Opin. Genet. Dev. 15 , 315–323 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 96

    Maffei, P., Munno, V., Marshall, J. D., Scandellari, C. & Sicolo, N.Синдром Альстрома: это редкое или неизвестное заболевание? Ann. Ital. Med. Int. 17 , 221–228 (2002).

    PubMed Google ученый

  • 97

    Collin, G. B. et al. Мыши с нарушенным Alms1 воспроизводят человеческий синдром Альстрома. Hum. Мол. Genet. 14 , 2323–2333 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 98

    Бонно, Д.и другие. Синдром Ашера I типа связан с бронхоэктазами и неподвижными ресничками носа у двух братьев. J. Med. Genet. 30 , 253–254 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 99

    Reiners, J. et al. Дифференциальное распределение изоформ гармонинов и их возможная роль в белковых комплексах Usher-1 в фоторецепторных клетках млекопитающих. Инвест. Офтальмол. Vis. Sci. 44 , 5006–5015 (2003).

    PubMed Google ученый

  • 100

    Райнерс, Дж., Нагель-Вольфрум, К., Юргенс, К., Маркер, Т. и Вольфрам, У. Молекулярные основы синдрома Ашера у человека: расшифровка ячеек белковой сети Ашера позволяет понять суть патомеханизмы болезни Ашера. Exp. Eye Res. 83 , 97–119 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 101

    Wolfrum, U.И Шмитт, А. Транспорт родопсина в мембране соединительной реснички фоторецепторных клеток млекопитающих. Cell Motil. Цитоскелет 46 , 95–107 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 102

    Кулага, Х. М. и др. Потеря белков BBS вызывает аносмию у людей и дефекты структуры и функции обонятельных ресничек у мышей. Nature Genet. 36 , 994–998 (2004).

    CAS PubMed Google ученый

  • 103

    Яннакконе, А.и другие. Клинические и иммуногистохимические доказательства синдрома пигментного ретинита, сцепленного с X, с рецидивирующими инфекциями и потерей слуха в связи с мутацией RPGR. J. Med. Genet. 40 , e118 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 104

    Kim, J. et al. Ионный канал семейства TRPV, необходимый для слуха у Drosophila . Nature 424 , 81–84 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 105

    Adato, A. et al. Usherin, дефектный белок при синдроме Usher типа IIA, вероятно, является компонентом межстереоцилий голеностопных звеньев в сенсорных клетках внутреннего уха. Hum. Мол. Genet. 14 , 3921–3932 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 106

    Цинь, Х., Ван, З., Динер, Д.& Rosenbaum, J. Внутрилагеллярный транспортный белок 27 представляет собой небольшой G-белок, участвующий в контроле клеточного цикла. Curr. Биол. 17 , 193–202 (2007). Авторы показывают в C. reinhardtii , что компоненты аппарата IFT непосредственно участвуют в контроле клеточного цикла и демонстрируют тесную взаимосвязь между цилиогенезом и клеточным делением.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 107

    Роберт А.и другие. Компонент транспорта внутри жгутика IFT88 / polaris является центросомным белком, регулирующим переход G1-S в не-реснитчатых клетках. J. Cell Sci. 120 , 628–637 (2007).

    CAS PubMed Google ученый

  • 108

    Pugacheva, E. N., Jablonski, S. A., Hartman, T. R., Henske, E. P. & Golemis, E. A. HEF1-зависимая активация Aurora A вызывает разборку первичной реснички. Cell 129 , 1351–1363 (2007). Этот отчет показывает, что активация Aurora A (киназа, связанная с центросомами, которая регулирует митотический вход и организацию митотического веретена) индуцирует резорбцию ресничек посредством механизма, который включает фосфорилирование HDAC6 и стимуляцию HDAC6-зависимого деацетилирования тубулина.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 109

    Brown, J. M., Marsala, C., Kosoy, R. & Gaertig, J. Кинезин-II преимущественно нацелен на сборку ресничек и необходим для цилиогенеза и нормального цитокинеза в Tetrahymena . Мол. Биол. Ячейка 10 , 3081–3096 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 110

    Mahjoub, M. R., Qasim Rasi, M. & Quarmby, L. M. Связанная с NIMA киназа, Fa2p, локализуется в новом участке проксимальных ресничек Chlamydomonas и клеток почек мыши. Мол. Биол. Клетка. 15 , 5172–5186 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 111

    Махджуб, М.R., Trapp, M. L. & Quarmby, L. M. Связанные с NIMA киназы, дефектные в мышиных моделях поликистозных заболеваний почек, локализуются в первичных ресничках и центросомах. J. Am. Soc. Нефрол. 16 , 3485–3489 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 112

    Quarmby, L. M. и Mahjoub, M. R. Caught Nek-ing: реснички и центриоли. J. Cell Sci. 118 , 5161–5169 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 113

    Упадхья, П., Birkenmeier, E.H., Birkenmeier, C.S. & Barker, J.E. Мутации в гене NIMA-родственной киназы Nek1 вызывают плейотропные эффекты, включая прогрессирующую поликистозную болезнь почек у мышей. Proc. Natl Acad. Sci. США 97 , 217–221 (2000).

    CAS PubMed Google ученый

  • 114

    Лю С. и др. Дефект новой киназы семейства Нек вызывает кистозную болезнь почек у мышей и рыбок данио. Развитие 129 , 5839–5846 (2002).

    CAS PubMed Google ученый

  • 115

    Li, X. et al. Полицистин-1 и полицистин-2 регулируют клеточный цикл с помощью ингибитора спираль-петля-спираль Id2. Nature Cell Biol. 7 , 1202–1212 (2005).

    PubMed Google ученый

  • 116

    Bhunia, A. K. et al. PKD1 индуцирует p21 (waf1) и регуляцию клеточного цикла посредством прямой активации пути передачи сигналов JAK-STAT в процессе, требующем PKD2. Cell 109 , 157–168 (2002). В этой статье описывается роль комплекса полицистин-1 / -2 в регуляции клеточного цикла путем активации пути JAK / STAT и активации p21.

    CAS PubMed Google ученый

  • 117

    Chauvet, V. et al. Механические стимулы вызывают расщепление и ядерную транслокацию С-конца полицистина-1. J. Clin. Инвестировать. 114 , 1433–1443 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 118

    Эстебан, М. А., Хартен, С. К., Тран, М. Г. и Максвелл, П. Х. Формирование первичных ресничек в почечном эпителии регулируется белком-супрессором опухоли фон Хиппеля-Линдау. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 1801–1806 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 119

    Лутц, М.S. & Burk, R.D. Формирование первичных ресничек требует функции гена von Hippel-Lindau в клетках, происходящих из почек. Cancer Res. 66 , 6903–6907 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 120

    Schermer, B. et al. Белок-супрессор опухолей фон Хиппеля-Линдау контролирует цилиогенез, ориентируя рост микротрубочек. J. Cell Biol. 175 , 547–554 (2006). Эти авт. Показали, что белок-супрессор опухолей VHL является цилиарным белком, участвующим в цилиогенезе, связывая онкогенез с дисфункцией ресничек.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 121

    О’Тул, Э. Т., Гиддингс, Т. Х., Макинтош, Дж. Р. и Датчер, С. К. Трехмерная организация базальных тел дикого типа и штаммов с делецией δ-тубулина Chlamydomonas reinhardtii . Мол. Биол. Клетка. 14 , 2999–3012 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 122

    Датчер, С.К. Выяснение функций базального тельца и центриолей у Chlamydomonas reinhardtii . Трафик 4 , 443–451 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 123

    Буканов Н. О., Смит Л. А., Клингер К. В., Ледбеттер С. Р. и Ибрагимов-Бескровная О. Длительное купирование поликистоза почек у мышей с помощью ингибитора CDK росковитина. Природа 444 , 949–952 (2006).

    CAS Google ученый

  • 124

    Olbrich, H. et al. Мутации в новом гене, NPHP3, вызывают подростковый нефронофтиз, тапето-ретинальную дегенерацию и фиброз печени. Nature Genet. 34 , 455–459 (2003).

    CAS PubMed Google ученый

  • 125

    Омори С. и др. Ингибирование киназы, регулируемое внеклеточными сигналами, замедляет прогрессирование заболевания у мышей с поликистозом почек. J. Am. Soc. Нефрол. 17 , 1604–1614 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 126

    Торрес В. Э. и Харрис П. С. Механизмы заболевания: аутосомно-доминантные и рецессивные поликистозные заболевания почек. Nature Clin. Практик. Нефрол. 2 , 40–55 (2006).

    CAS Google ученый

  • 127

    Astrinidis, A., Senapedis, W. & Henske, E.P. Hamartin, продукт гена комплекса 1 туберозного склероза, взаимодействует с поло-подобной киназой 1 зависимым от фосфорилирования образом. Hum. Мол. Genet. 15 , 287–297 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 128

    Tao, Y., Kim, J., Schrier, R. W. & Edelstein, C. L. Рапамицин заметно замедляет прогрессирование заболевания на крысиной модели поликистоза почек. Дж.Являюсь. Soc. Нефрол. 16 , 46–51 (2005).

    CAS PubMed Google ученый

  • 129

    Кано, Д. А., Секин, С. и Хеброк, М. Удаление первичных ресничек в эпителиальных клетках поджелудочной железы приводит к образованию кист и панкреатиту. Гастроэнтерология 131 , 1856–1869 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • 130

    Шоли, Дж.М. и Андерсон, К. В. Внутрилагеллярный транспорт и передача сигналов на основе ресничек. Cell 125 , 439–442 (2006).

    CAS PubMed Google ученый

  • Границы | Передача сигналов через первичную ресничку

    Введение в первичную ресничку

    Первичная ресничка — это длинная тонкая органелла, выступающая из апикальной поверхности почти всех типов клеток, чаще всего из эпителиальных клеток. Эта структура формируется, когда клетка находится в фазе G0 или G1, и часто во время фазы S / G2 (Плотникова и др., 2009). Время образования ресничек, «цилиогенез», ограничено этими стадиями клеточного цикла, потому что реснички укореняются в своем основании базальным телом, которое происходит от материнской центриоли центросомы (Nigg and Stearns, 2011). Центросома выполняет важную функцию в зарождении ядра митотического веретена во время деления клеток, поэтому перед митозом ресорбция ресорбируется с высвобождением центриолей, и цилиогенез снова начинается вскоре после завершения цитокинеза (Basten and Giles, 2013).Реснички являются характерным признаком постмитотических эпителиальных клеток и дифференцированных клеток, вышедших из клеточного цикла. С тех пор как Сорокин (1962) впервые описал первичные реснички на фибробластах и ​​гладкомышечных клетках, эти органеллы наблюдались почти на всех типах клеток человеческого тела.

    Базальное тело состоит из кольца из 9 триплетов гамма-тубулина и стыкуется с апикальной поверхностью клетки, чтобы определить полярность клеток и инициировать цилиогенез. С апикальной поверхности базального тела основное тело реснички, «аксонема», исходит от поверхности клетки (Рис. 1А).Аксонема представляет собой структуру микротрубочек из альфа и бета тубулина, посттрансляционно модифицированную для стабилизации от деполимеризации. Эти микротрубочки образуют радиальный массив из 9 дублетов. Отсутствие центральной пары микротрубочек отличает первичные реснички от подвижных ресничек. Подвижные реснички обычно имеют структуру «9 + 2» с динеиновыми плечами, движущимися против центральной пары, чтобы инициировать движение ресничек. Неподвижные первичные реснички лишены этой центральной пары и динеиновых плеч, они имеют структуру «9 + 0» и, следовательно, лишены подвижности (Figure 1B).Вся аксонема покрыта мембраной, непрерывной с плазматической мембраной клетки.

    Рисунок 1 . Строение первичной реснички. (A) Первичная ресничка формируется на апикальной поверхности клеток из базального тела, которое происходит от материнской центриоли. Дочерняя центриоль остается связанной примерно прямоугольными сторонами, окруженными перицентриолярным материалом. Базальное тело расположено в углублении мембраны, известном как ресничный карман, и здесь соединено с мембраной переходными волокнами.Область, где центральная пара микротрубочек в триплете микротрубочек базального тельца растет с образованием аксонемы ресничек, называется переходной зоной. Здесь Y-линкеры соединяют аксонему с цилиарной мембраной. Белок и другие грузы транспортируются от основания ресничек к верхушке с помощью частиц антероградного IFT и двигателя кинезина-2. Белок и другие грузы транспортируются от кончика ресничек к основанию ретроградными частицами IFT и цитоплазматическим динеиновым двигателем. (B) В поперечном сечении образование 9 + 0 дублетов микротрубочек можно увидеть в радиальном массиве, составляющем аксоном цилиарного тела.Он образован кольцом из 9 пар посттрансляционно модифицированных микротрубочек без центральной пары и без динеиновых плеч.

    Ресничка разделена на подобласти. В самом основании лежит небольшой «ресничный карман», где мембрана слегка вдавлена ​​(Molla-Herman et al., 2010). Внутри этого кармана располагается базальное тело с переходными волокнами, соединяющими микротрубочки базального тела с мембраной реснички. Переходные волокна являются местом стыковки везикул, где везикулы, несущие новые липиды мембран ресничек и трансмембранные белки, обрабатываются для входа в реснички (Reiter et al., 2012). Самая внутренняя и средняя микротрубочки триплета базального тельца образуют якорь для дублета, который растет с образованием аксонемы ресничек. Область превращения триплета микротрубочек в базальном теле в дублет микротрубочек в аксонеме известна как «переходная зона». В переходной зоне Y-образные звенья соединяют аксонемные микротрубочки с ресничной мембраной, проявляясь как «ресничное ожерелье» при рассмотрении под сканирующей электронной микроскопией замораживания-перелома. Вместе переходные волокна и переходная зона образуют ворота ресничек, где контролируется вход и выход белков и липидов ресничек (Garcia-Gonzalo and Reiter, 2017; Figure 1A).Таким образом, реснички являются непрерывными с основным телом клетки, оставаясь при этом отдельной и дискретной органеллой со своим собственным протеомом (Gherman et al., 2006).

    Переходные волокна также являются местом стыковки частиц интралагеллярного транспорта (IFT), которые переносят белок и другие грузы в ресничный компартмент. IFT — это процесс, с помощью которого все белки транспортируются в ресничный компартмент и вдоль него, поскольку трансляция белков здесь не может происходить. Антероградный IFT транспортирует белки вдоль реснички от основания до кончика, катализируемый цитоплазматическим мотором dynein 2 / 1b, тогда как ретроградный IFT транспортирует белки от кончика к основанию реснички, катализируемый моторным белком kinesin-2 (Ishikawa and Marshall, 2017).Важность этого процесса для нормальной структуры и функции ресничек была открыта Pazour et al., Которые обнаружили, что мутации IFT88 в Chlamydomas приводили к отсутствию жгутиков, а у мышей приводили к дефектам ресничек, ведущим к поликистозу почек (Pazour et al. ., 2000). Таким образом, были установлены первые связи между первичными ресничками и генетическим заболеванием. Теперь известно, что дефекты первичных ресничек связаны с широким набором наследственных онтогенетических и дегенеративных состояний, затрагивающих множество органов и систем органов — цилиопатиями (Waters and Beales, 2011).

    Важно для этого обзора, что первичные реснички фундаментально важны для передачи сигналов нормальными клетками во время развития и гомеостаза, что приводит к принятию термина «клеточная антенна» по отношению к первичным ресничкам (Singla and Reiter, 2006). Эти сигнальные функции выполняются множеством сигнальных молекул, локализованных в первичных ресничках. Трансмембранные рецепторы, встроенные в мембрану ресничек, позволяют клетке реагировать на различные внешние стимулы, а регуляторные белки в базальном теле, переходной зоне и дистальных областях первичной реснички контролируют сигнальные каскады.С ресничками связан ряд разнообразных сигнальных путей, включая Hedgehog, Wnt, Notch, Hippo, GPCR, PDGF (и др. RTK, включая FGF), mTOR и TGF-beta.

    Передача сигналов, для которой первичные реснички, пожалуй, наиболее известны, это передача сигналов Hedgehog.

    Передача сигналов ежа через первичную ресничку

    Первичная ресничка является центральной органеллой для трансдукции пути передачи сигналов Hedgehog у позвоночных. Мембрана ресничек является местом расположения Ptc1, рецептора трансмембранного домена 12 лиганда Shh.В нестимулированном состоянии Ptc1 сидит в мембране ресничек и подавляет и исключает Smoothened (Smo) из ресничек. Факторы транскрипции Gli секвестрируются и подавляются супрессором слияния (SuFu) на кончике первичной реснички в нестимулированном состоянии (Haycraft et al., 2005; Zeng et al., 2010; Figure 2A).

    Рисунок 2 . Передача сигналов Hedgehog в первичных ресничках позвоночных. (A) В нестимулированном состоянии Ptc1 сидит в мембране ресничек и подавляет и исключает Smoothened (Smo) из ресничек.Факторы транскрипции Gli секвестрируются и подавляются супрессором слияния (SuFu) на кончике первичной реснички. (B) В стимулированном состоянии после связывания Shh с Ptc1 репрессия Smo с помощью Ptc1 снимается, позволяя Smo проникать в реснички, а Ptc1 покидать реснички. Затем это позволяет Smo подавлять SuFu, снимая подавление Gli на кончике реснички. Gli, таким образом, освобождается для посттрансляционной модификации с образованием формы активатора Gli (GliA), которая транспортируется из ресничек в ядро, чтобы активировать экспрессию нижестоящих генов-мишеней.

    После связывания Shh с Ptc1 репрессия Smo с помощью Ptc1 снимается, позволяя Smo проникать в реснички, а Ptc1 покидать реснички (Corbit et al., 2005; Rohatgi et al., 2007). Затем это позволяет Smo подавлять SuFu, снимая подавление Gli на кончике реснички. Gli, таким образом, освобождается для посттрансляционной модификации с образованием формы активатора Gli (GliA), которая транспортируется из ресничек в ядро, чтобы активировать экспрессию нижележащих генов-мишеней (Figure 2B).

    Движение промежуточных продуктов передачи сигналов Hh в ресничку и из нее обеспечивается с помощью белков IFT и моторных белков IFT.Это было исследование IFT мутантных мышей, которое дало первое понимание роли первичной реснички в пути Hedgehog, причем эти мыши демонстрируют классические фенотипы Shh. Впоследствии было показано, что эти IFT белки необходимы для передачи сигналов Hh ниже Ptc1 и выше мишеней генов передачи сигналов Hh (Huangfu et al., 2003). Потеря белков IFT ведет к подавлению экспрессии Ptc-1 (Beales et al., 2007) и накоплению Gli2 и Gli3 на кончике ресничек (Qin et al., 2011). Это находится под контролем KIF7, антероградного моторного белка IFT, который регулирует длину аксонемы посредством контроля роста микротрубочек на кончике ресничек (Pedersen and Akhmanova, 2014).Недавняя работа предполагает, что потеря IFT80 предотвращает локализацию Smo в ресничке ресничек, ингибируя каноническую передачу сигналов Hh, но увеличивает связывание Smo и Gαi, что приводит к усилению передачи сигналов неканонических волокон Hh-Gαi-RhoA-стресса в дифференцирующихся остеобластах (Yuan et al. , 2016).

    Роль первичных ресничек в передаче сигналов Hedgehog сложна и зависит от контекста, и реснички могут действовать как положительные, так и отрицательные регуляторы пути передачи сигналов Hedgehog. Дефекты ресничек и IFT приводят к потере функциональных фенотипов Hh в нервной трубке (где активаторы Gli обычно играют основную роль) и усилению функциональных фенотипов Hh в конечностях (где репрессор Gli3 обычно играет основную роль) (Haycraft et al., 2005; Хуанфу и Андерсон, 2005 г.). Foxj1, фактор транскрипции, который играет фундаментальную роль в формировании подвижных ресничек, как было показано, действует антагонистично по отношению к факторам транскрипции Gli, формируя паттерн развивающейся нервной трубки, и реснички необходимы для этой функции Foxj1 в Shh. пути (Cruz et al., 2010).

    Rpgrip1l , мышиный гомолог белка цилиопатии человека, который, как было показано, важен для реакции на Hh, и мутантные мыши имеют дефекты формирования паттерна влево-вправо, дефекты нервной трубки и дефекты паттерна конечностей (Vierkotten et al., 2007). Участие ресничек в передаче сигнала Hh помогает объяснить общие фенотипы Hh-типа, наблюдаемые при многих цилиопатиях, такие как дефекты средней линии (Chiang et al., 1996), дефекты нервной трубки (Echelard et al., 1993), полидактилия (Hui и Joyner, 1993; Riddle et al., 1993), гипоплазию легких (Warburton et al., 2000) и колобому (Schimmenti et al., 2003). Все эти особенности наблюдаются при синдроме Меккеля-Грубера, наиболее тяжелой цилиопатии (Wheway et al., 2014; Hartill et al., 2017; рисунок 7, таблица 1).Полидактилия является признаком нескольких других тяжелых цилиопатий, включая синдром Жубера, синдром Барде-Бидля и синдром орофациального пальца, а дефекты нервной трубки — характерная черта синдромов Меккеля-Грубера и Жубера (Waters and Beales, 2011).

    Таблица 1 . Фенотипы цилиопатии, цилиопатии, которые развивают эти фенотипы, и сигнальный путь, лежащий в основе фенотипа.

    Появляется все больше доказательств того, что реснички также могут играть двойную роль в стимулировании или ингибировании прогрессирования рака, при этом путь Hedgehog обычно не регулируется.Сообщается, что при некоторых типах рака, при которых передача сигналов Hedgehog активирована, в опухолевых клетках значительно отсутствуют реснички по сравнению с клетками из окружающей нормальной ткани (Moser et al., 2009; Seeley et al., 2009; Yuan et al., 2010; Kim). и др., 2011). Это может иметь либо положительный эффект в опухолях, вызванный активацией Smoothened (Smo), либо отрицательный эффект в опухолях, обусловленный активацией Gli2, нижестоящего фактора транскрипции (Han et al., 2009; Wong et al., 2009).

    Напротив, путь Hh может также регулировать первичный цилиогенез и поддержание в петле обратной связи.Полногеномный скрининг РНК-интерференции (РНКи) выявил ряд генов пути Hh, которые при сбивании с ног приводили к разборке ресничек, включая белок под названием Stk11, также известный как Lkb1, который также регулирует путь передачи сигналов Wnt (Jacob et al. ., 2011).

    Хорошо известно, что реснички играют центральную роль в передаче сигналов Shh, при этом функциональные реснички и IFT важны для нормальной передачи сигналов Shh. Однако точная роль ресничек в пути Shh зависит от контекста, с разными ролями в тканях, где активаторы Gli обычно играют основную роль по сравнению с тканями, где репрессоры Gli3 обычно играют основную роль.Вклад дефектов Shh в различные фенотипы цилиопатии, такие как полидактилия, хорошо изучен, но степень, в которой реснички играют роль в дефектной передаче сигналов Shh при раках, требует значительно большего количества исследований.

    Передача сигналов Wnt через первичную ресничку

    Роль ресничек в активации канонической передачи сигналов Wnt (Clevers and Nusse, 2012; Figure 3A) остается в некоторой степени противоречивой, при этом некоторые публикации демонстрируют данные, подтверждающие гипотезу о связи между ресничками и передачей сигналов Wnt, а другие оспаривают это.IFT мутантные рыбки данио, лишенные ресничек, сохраняют нормальную каноническую и неканоническую передачу сигналов Wnt (Huang and Schier, 2009), а мутантные IFT мыши демонстрируют нормальную экспрессию мишеней Wnt, нормальную активацию трансгенного репортера Wnt и нормальный ответ на лиганды Wnt в культуре (Ocbina и др., 2009). Аналогичным образом, дефекты канонической передачи сигналов Wnt не были обнаружены у мышей, лишенных Inversin (Invs), мышиного гомолога белка, кодируемого NPHP2 , который мутирован при нефронофтисе, дегенеративной почечной цилиопатии (Sugiyama et al., 2011; Рисунок 7, Таблица 1).

    Рисунок 3 . Каноническая передача сигналов Wnt в первичной ресничке. (A) В нестимулированном «выключенном состоянии» «деструктивный комплекс» Axin / APC / GSK3-β направляет β-катенин в протеасому для деградации, предотвращая попадание β-катенина в ядро ​​для активации экспрессии гена. В стимулированном состоянии «включено» лиганды Wnt связываются с мембраносвязанным рецептором Frizzled (Fzd), который затем связывает LRP5 / 6, позволяя ему рекрутировать Axin. С Axin, секвестрированным LRP5 / 6, «деструктивный комплекс» Axin / APC / GSK3-β больше не может расщеплять β-катенин, оставляя его свободным для проникновения в ядро ​​с помощью AHI1, чтобы взаимодействовать с факторами транскрипции TCF и LEF для активации транскрипция генов-мишеней Wnt под промоторами TCF / LEF.Сигнал Wnt передается через Disheveled (Dvl), который рекрутируется на мембрану и связывает Axin при стимуляции. (B) Первичная ресничка контролирует уровень экспрессии генов-мишеней Wnt посредством контролируемой деградации Dvl белками ресничек INVS и NPHP3 и путем секвестрации AHI1 в ресничке, так что он не может способствовать транслокации β-катенина в ядро.

    Однако более раннее исследование показало, что Invs ингибирует каноническую передачу сигналов Wnt, воздействуя на цитоплазматический Disheveled для деградации (Simons et al., 2005; Рисунок 3B). Другое исследование показало, что NPHP3, другой белок ресничек, мутировавший при нефронофтисе, участвует в этом пути (Bergmann et al., 2008; Figure 3B). В дополнение к этому, есть важные опубликованные данные, предполагающие, что первичные реснички играют чрезвычайно важные функции в ослаблении канонического пути передачи сигналов Wnt, при этом несколько исследований на клетках и животных показали, что дефекты в ресничках приводят к массивной сверхактивации передачи сигналов Wnt, в том числе у мышей. модели синдрома Меккеля-Грубера (Lin et al., 2003; Кано и др., 2004; Абдельхамед и др., 2013; Wheway et al., 2013).

    Напротив, Ahi1 мутантных мышей (гомолог AHI1 , который кодирует Jouberin, белок ресничек) обнаруживают потерю базальной канонической активности передачи сигналов Wnt, что приводит к кистозной болезни почек (Lancaster et al., 2009). AHI1 Мутации у людей вызывают синдром Жубера, тяжелую полиорганную цилиопатию, которая иногда проявляется поликистозом почек (Ferland et al., 2004; Рисунок 7, Таблица 1).Этот контроль передачи сигналов Wnt достигается секвестрацией Jouberin в первичных ресничках, далеко от ядра. Это ограничивает проникновение ß-catenin в ядро, ограничивая, но не полностью ингибируя активацию нижележащих генов-мишеней Wnt (Lancaster et al., 2011; Figure 3B).

    Считается, что несколько белков, связанных с синдромом Барде-Бидла, тяжелой мультиорганной цилиопатией (рис.7, таблица 1), играют роль в регуляции этого сигнала Wnt посредством направленной протеасомной деградации эффекторов Wnt (Gerdes et al., 2007; Wiens et al., 2010; Рисунок 3B).

    Хотя роль ресничек в канонической передаче сигнала Wnt оспаривается, общепризнано, что нормальный цилиогенез важен для неканонического пути передачи сигналов Wnt плоской клеточной полярности (PCP) (Gomez-Orte et al., 2013; Рисунок 4). . Этот процесс зависит от правильно установленной клеточной полярности, которая зависит от миграции базального тела к апикальной поверхности клетки, чтобы определить апикобазальную полярность (Jones et al., 2008). Такое апикальное положение базального тельца в формировании PCP является высококонсервативным признаком эволюции, а центриолярное положение считается фундаментальным функциональным показателем PCP (Carvajal-Gonzalez et al., 2016). Т.о., дефекты белков, регулирующих инициацию цилиогенеза и миграцию базальных тел, приводят к сложным дефектам PCP, проявляющимся в дефектах гаструляции, дефектах нервной трубки и дефектах внутреннего уха, поскольку волосковые клетки улитки не растут стереоцилии в правильной ориентации. Дефекты белков ресничек могут, таким образом, приводить к наследственным формам врожденной глухоты наряду с пигментным ретинитом в состоянии, известном как синдром Usher (Sorusch et al., 2014; Figure 7, Table 1).

    Рисунок 4 .Неканоническая передача сигналов Wnt в первичной ресничке. Неканонические лиганды Wnt связываются с рецептором Frizzled 3 (Fzd3), который запускает асимметричную локализацию Vangl2 в клетке. Этот путь действует через Dvl, чтобы активировать RhoA, и путь JNK, чтобы стимулировать высвобождение Ca 2+ , чтобы стимулировать ремоделирование актинового цитоскелета. Это зависит от правильного определения полярности клеток путем миграции базальных тел к апикальной поверхности клеток. Эта миграция регулируется Dvl, белками переходной зоны мекелином (TMEM67) и TMEM216 и белком базального тельца MKS1.Инверсин тоже играет роль.

    Dvl важен для этого процесса стыковки базального тела, цилиогенеза и PCP (Wallingford et al., 2000; Park et al., 2008), как и белки переходной зоны мекелин (TMEM67) и TMEM216, а также белок базального тела MKS1 (рис. ), которые мутировали при синдроме Жубера и синдроме Меккеля-Грубера, наиболее тяжелых цилиопатиях (Dawe et al., 2007, 2009; Valente et al., 2010; Adams et al., 2012; Рисунок 7, Таблица 1). Считается, что белки-шаперонины BBS10 и 12 также играют роль в этом процессе (Seo et al., 2010). Одновременно со своей ролью в ограничении канонической передачи сигналов Wnt, Inversin также усиливает неканонический Wnt, и таким образом, как полагают, контролирует переключение между канонической и неканонической передачей сигналов Wnt у Xenopus (Simons et al., 2005). Потеря любого из этих белков приводит к значительным дефектам плоской полярности клеток.

    В то время как роль ресничек в регуляции канонической передачи сигналов Wnt остается спорной и требует дальнейших исследований, важность базального тельца в установлении неканонических Wnt PCP хорошо установлена.Миграция базального тельца на апикальную клеточную поверхность важна для PCP и координируется рядом белков базального тельца и переходной зоны, которые мутируют при цилиопатиях.

    Передача сигналов Notch через первичную ресничку

    Роль первичной реснички в передаче сигналов Notch (Guruharsha et al., 2012; Рисунок 5) была впервые идентифицирована в 2011 году, когда было показано, что нокдаун белков IFT в кератиноцитах и ​​развивающихся эмбрионах приводит к нарушению регуляции передачи сигналов Notch, увеличению пролиферации и дефектам в клетках. дифференциация.Рецептор Notch4 и ферменты, обрабатывающие Notch, колокализуются с ресничками в эпидермальных клетках дикого типа, и потеря ресничек in vivo приводит к значительным дефектам Notch и сбоям в дифференцировке базальных клеток в судьбу остистых клеток в развивающемся эпидермисе (Ezratty et al. , 2011). Последующая работа показала, что слои эпидермиса с наибольшим количеством первичных ресничек имеют наивысшие уровни передачи сигналов Notch, и в этих клетках Presenlin, ключевой регулятор передачи сигналов Notch, локализуется в базальном теле, контролируемом экзоцитозом ARF4 (Рис. 5).Это указывает на то, что первичные реснички регулируют передачу сигналов Notch посредством регулирования пространственной локализации промежуточных продуктов передачи сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса (Ezratty et al., 2016).

    Рисунок 5 . Передача сигналов Notch через первичную ресничку. Рецептор Notch связывается с мембраносвязанным лигандом Delta или Jagged на соседней клетке, стимулируя протеолитическое расщепление внутриклеточного домена Notch (NCID) пресенилином, позволяя NCID перемещаться в ядро, где он может активировать расположенные ниже гены-мишени в ассоциации с RBPj. ДНК-связывающий белок.Это зависит от правильной локализации пресенилина в базальном теле, контролируемой экзоцитозом ARF4.

    Напротив, потеря первичных ресничек в эпителии роговицы ведет к снижению активации Notch с пониженными уровнями внутриклеточного домена Notch2 ядра (N1ICD), что ведет к снижению пролиферации клеток (Grisanti et al., 2016).

    Как и во многих сигнальных путях, роль первичных ресничек в передаче сигналов Notch сильно зависит от контекста. В нейроэпителии развивающейся нервной трубки активация передачи сигналов Notch приводит к увеличению длины первичных ресничек и накоплению Smo в первичных ресничках (Stasiulewicz et al., 2015). Это стимулирует дальнейшую экспрессию Shh, приводя к более длительному воздействию на клетки более высоких уровней Shh, который определяет судьбу вентральных клеток в развивающейся нервной трубке. Shh секретируется хордой, и в зависимости от уровня воздействия Shh устанавливается дорсо-вентральный паттерн вышележащей нервной трубки. Notch усиливает эту отзывчивость через первичную ресничку. Будучи невероятно важной для нормального развития (многие цилиопатии проявляют фенотип дефекта нервной трубки), мутация соматических клеток, приводящая к неправильной активации передачи сигналов Shh / Notch в первичных ресничках опухолей сосудистого сплетения, вызывает именно этот тип рака (Li et al., 2016).

    Гликозилирование Notch также играет роль в регуляции функции ресничек в эмбриональном узле, где смешанная популяция подвижных и неподвижных ресничек устанавливает поток жидкости влево, чтобы определять лево-правую (LR) асимметрию эмбриона. Гликозилирование Notch2 активирует сигнальный путь, который увеличивает спецификацию неподвижных первичных ресничек в узле. Нарушение этого процесса приводит к дефектам места расположения в результате нарушения потока жидкости в узле (Boskovski et al., 2013; Tavares et al., 2017).

    Более недавнее открытие, теперь становится очевидным, что Notch передает сигналы через первичные реснички в определенных типах клеток во время развития. В кератиноцитах, эпителии роговицы и нейроэпителии, по крайней мере, реснички необходимы для регуляции передачи сигналов Notch, чтобы гарантировать надлежащий контроль дифференцировки и пролиферации клеток. Будущие исследования других типов клеток могут выявить дальнейшие роли ресничек в трансдукции Notch.

    Передача сигналов бегемота через первичную ресничку

    Один из основных компонентов сигнальных генов Hippo (Yu and Guan, 2013; Figure 6A), MST1 / 2 (Hippo), как недавно было показано, локализуется в базальном теле и необходим для цилиогенеза (Figure 6B).Потеря MST1 / 2 или SAV1, которые помогают активировать MST1 / 2, приводит к нарушению цилиогенеза. Это связано с тем, что MST1 / 2 необходим для фосфорилирования киназы Aurora A (AURKA), чтобы предотвратить образование комплекса с HDAC6 для разборки ресничек. Кроме того, MST1 / 2-SAV1 способствует цилиогенезу посредством ассоциации с комплексом NPHP, который регулирует загрузку ресничек грузов в транспортные механизмы IFT для транспортировки в реснички в переходной зоне (Kim et al., 2014; Figure 6B).

    Рисунок 6 .Передача сигналов Hippo через первичную ресничку. (A) В нестимулированном состоянии «выключено» MST1 / 2 фосфорилирует LATS1 / 2, что приводит к нижележащему фосфорилированию и инактивации YAP / TAZ. Фосфорилирование YAP / TAZ заставляет его связываться с 14-3-3 и удерживаться в цитоплазме, предотвращая образование комплекса с TEAD1-4 для активации транскрипции генов-мишеней. (B) В «включенном» состоянии с ресничками комплексные белки NPHP связывают MST1 / 2 в базальном тельце и LATS1 / 2, предотвращая фосфорилирование и активацию YAP / TAZ.Затем YAP / TAZ может свободно проникать в ядро ​​и образовывать комплекс с TEAD1-4 для активации транскрипции генов-мишеней.

    Белки NPHP мутируют у пациентов с нефронофтизом, цилиопатией, поражающей почки, характеризующейся фиброзом и кортикомедуллярными кистами. NPHP4 регулирует путь Hippo, связываясь с LATS1 / 2 и предотвращая его фосфорилирование YAP / TAZ, позволяя YAP / TAZ проникать в ядро ​​и активировать транскрипцию гена (Habbig et al., 2011; Рисунок 6B). Белки NPHP NEK8 (NPHP9) и NPHP3 образуют комплекс, который активирует YAP / TAZ (Frank et al., 2013, с NEK8 (NPHP9), стимулирующим ядерную транслокацию YAP / TAZ, что приводит к последующей активации генных мишеней (Habbig et al., 2012; Рисунок 6B). Потеря этих белков приводит к изменению передачи сигналов Hippo. Считается, что это нарушение регуляции передачи сигналов Hippo вносит вклад в фенотип заболевания у пациентов с мутациями в этих генах (Рисунок 7, Таблица 1).

    Рисунок 7 . Спектр цилиопатии. Схематическое изображение общих черт цилиопатий и тяжести каждой цилиопатии в диапазоне от перинатальной летальности до изолированной дистрофии сетчатки.Ключ показывает, какой фенотип представлен каждым символом.

    Было показано, что другие белки, необходимые для цилиогенеза, такие как EXOC5, регулируют путь Hippo. Потеря EXOC5 приводит к потере ресничек, увеличению фосфорилирования MOB, белка, который регулирует LATS1 / 2 (Lobo et al., 2017).

    Возможно, самое последнее открытие в изучении передачи сигналов через реснички, путь Hippo действует через белки, локализованные в базальном теле ресничек, где белки NPHP регулируют активность этого пути посредством содействия фосфорилированию и ядерной транслокации активаторов пути.

    Передача сигналов PDGFR через первичную ресничку

    Передача сигналов

    PDGFRα регулируется через первичную ресничку в покоящихся фибробластах, мезенхимальных клетках, а PDGFRα локализуется в первичной ресничке во время остановки роста, чтобы активировать пути MEK1 / 2-ERK1 / 2 и Akt (Schneider et al., 2005) . Лиганд PDGFaa связывает PDGFRα в первичной мембране ресничек для реорганизации цитоскелета, чтобы управлять направленной миграцией клеток фибробластов при заживлении ран, а фибробласты из мутантов с дефектными ресничками демонстрируют аномальное заживление ран (Schneider et al., 2010). PDGFaa усиливает локализацию Inversin-P-Akt в базальном теле, потеря Akt снижает рост ресничек (Suizu et al., 2016).

    Передача сигналов через PDGFRs была связана с резорбцией ресничек, ключевым этапом в прогрессии клеточного цикла, позволяющим центриолям участвовать в митозах. PDGFR beta дикого типа и мутантный PDGFR alpha запускают децилизацию посредством PLC гамма и высвобождения внутриклеточного кальция (Nielsen et al., 2015). Считается, что фосфатаза и гомолог тензина, PTEN, антагонист PI3K, вносят свой вклад в это децилирование посредством регуляции фосфорилирования Disheveled (Shnitsar et al., 2015). Инозитолполифосфат-5-фосфатаза (INPP5E), белок, который гидролизует последующие продукты активации передачи сигналов PDGF, также играет роль в этом процессе. Мутация INPP5E ведет к усилению передачи сигналов PDGFRα ресничек и преждевременной разборке ресничек с последующим ускоренным входом в клеточный цикл. INPP5E мутирует при синдроме Жубера, тяжелой цилиопатии (Bielas et al., 2009; Jacoby et al., 2009; Рисунок 7, Таблица 1).

    Помимо PDGF, несколько других путей передачи сигналов RTK недавно были связаны с первичной ресничкой, включая передачу сигналов рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и рецептора фактора роста инсулина (IGFR).Их исчерпывающий обзор можно найти в Christensen et al. (2012).

    Все эти сигнальные каскады RTK прямо или косвенно участвуют в регуляции передачи сигналов mTor, и наоборот, передача сигналов mTOR ингибирует уровни PDGFR alpha.

    Передача сигналов mTOR через первичную ресничку

    Путь

    mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) действует через комплекс mTOR 1 и 2 (mTORC1, mTORC2) и интегрирует информацию из ряда вышележащих путей, включая белки комплекса туберозного склероза, такие как туберин.Было показано, что полицистин-1 (PC1), белковый продукт PKD1 , мутировавший при распространенной цилиопатии, аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек (ADPKD) (рисунок 7, таблица 1), взаимодействует с туберином. С-концевой цитоплазматический хвост PC1 взаимодействует с туберином и играет роль в регуляции mTOR. Пациенты с мутациями в PKD1 обнаруживают несоответствующую активацию mTOR в эпителии почек (Shillingford et al., 2006). Рапамицин, ингибитор пути mTOR, может подавлять развитие кист на мышиных моделях поликистозной болезни почек (PKD) и у пациентов с PKD после трансплантации почки.Лечение рапамицином также может вызывать апоптоз кистозных эпителиальных клеток, обращая вспять цистогенез у пациентов с поликлинической болезнью (Shillingford et al., 2006). Другие исследования на мышах Pkd1 показали, что гиперактивация mTOR происходит из-за неспособности убиквитинирования c-met, рецептора фактора роста гепатоцитов (Qin et al., 2010). Исследования in vitro показывают, что изгиб ресничек, вызванный током жидкости, приводит к подавлению пути mTOR для контроля роста клеток, возможно, через Lkb1, белок-супрессор опухоли, локализованный в первичных ресничках (Boehlke et al., 2010).

    Совсем недавно OFD1, др. Белок ресничек, был вовлечен в функционирование пути mTOR. Ofd1 Мутантные мыши обнаруживают гиперактивацию mTOR в почечном эпителии, которая успешно снижается с помощью лечения рапамицином для значительного снижения цистогенеза (Zullo et al., 2010). Сходным образом, эмбрионы морфантов рыбок данио, дефицитные по различным генам болезнетворной цилиопатии, обнаружили, что лечение рапамицином позволяет значительно сохранить нормальные фенотипы у большинства эмбрионов (Tobin and Beales, 2008).

    Эти данные о том, что путь mTOR функционирует через первичную ресничку и неправильно активируется в эпителии почек у пациентов с PKD, имеют особое клиническое значение, поскольку кистозная болезнь почек является частым признаком множественных цилиопатий и основной причиной терминальной стадии почечной недостаточности. отказ. Несмотря на то, что цилиопатии индивидуально редки, они распространены в совокупности, особенно при рассмотрении поликлинической болезни, а кистозная болезнь почек, связанная с цилиопатиями, представляет собой серьезное бремя для здоровья.Исследования, направленные на изучение пути mTOR для лечения или предотвращения цитогенеза почек, могут принести значительную пользу для здоровья.

    Передача сигналов GPCR через первичную ресничку

    рецепторов, связанных с G-белками (GPCRs) (Dong et al., 2007), существенны для функции нейрональных первичных ресничек, а целостность нейрональных ресничек важна для нормального развития мозга и взаимодействия нейронов во взрослом мозге. При нарушении функции и структуры ресничек возникают различные расстройства нервного развития, например, при цилиопатиях, связанных с синдромом Жубера, шизофрении и умственной отсталости (Lee and Gleeson, 2011; Marley and von Zastrow, 2012).Недавний скрининг нокдауна полногеномной siRNA для эффекторов цилиогенеза обнаружил, что нейроактивные GPCR являются особенно обогащенной группой генов, которые при нокдауне влияют на цилиогенез. Это подчеркивает важность GPCRs для структуры и функции ресничек и идентифицировало многие GPCRs, ранее не сцепленные с ресничками, что требует дальнейшего изучения (Wheway et al., 2015).

    Развитие ресничек нейронов начинается с процилии (недифференцированной реснички, лишенной аксонемы), которая формируется после того, как нейрональные клетки завершают свою миграцию и их материнские центриоли стыкуются с клеточными мембранами, чтобы сформировать базальное тельце.Прокцилий созревает в ресничку постнатально в течение 8-12 недель. Во время развития мозга мыши мигрирующие нейроны-предшественники из зоны желудочков дифференцируются в нервные клетки, которые в основном направлены в верхние слои неокортекса. На более поздних стадиях развития наличие прокилиума совпадает с немигрирующей популяцией нейронов развивающейся кортикальной пластинки (Arellano et al., 2012).

    Во время постнатального развития мембрана первичных ресничек нейронов оснащается GPCR, такими как рецептор соматостатина 3 (SSTR3) (Händel et al., 1999), рецептор 1 меланин-концентрирующего гормона (MCHR1) (Berbari et al., 2008), рецептор серотонина 6 (5HTR6) (Brailov et al., 2000), рецептор кисспептина 1 (KISS1R) (Koemeter-Cox et al. , 2014), дофаминовые рецепторы 1,2 и 5 (D1, D2 и D5) (Marley and von Zastrow, 2010), рецепторы нейропептида Y, NPY2R и NPY5R (Loktev, Jackson, 2013; Hilgendorf et al., 2016) .

    Различные GPCR локализуются на мембранах ресничек в зависимости от типов нейрональных клеток. Например, KISS1R локализуется специфически в ресничках нейронов гонадотропин-рилизинг-гормона, и в отсутствие ресничек происходит снижение высвобождения гонадотропинового гормона в нервных окончаниях (Koemeter-Cox et al., 2014).

    Sstr3 нацелен на нейронные реснички с помощью Arl13b, критический для связности межнейронов и формирования тормозных цепей в полосатом теле мозга мышей (Guo et al., 2017). Мутации в ARL13B связаны с классическим синдромом Жубера у людей, связанным со сложными дефектами развития нервной системы, включая гипоплазию червя мозжечка, атаксию и задержку психомоторного развития (Cantagrel et al., 2008). Роль ARL13B в нацеливании нейронального GPCR на реснички, вероятно, вносит вклад в развитие этих фенотипов.

    Сверхэкспрессия GPCR, таких как SSTR3 или 5HT6, в неокортексе развивающегося мозга мыши вызывает преждевременный и аномальный цилиогенез, представленный более длинными и разветвленными ресничками. Этот фенотип связан со сверхэкспрессией белков IFT, таких как Kif3a, цитоплазматический динеин D1, IFT88 и цилиарный транспортный белок GPCR TULP3. Кроме того, сверхэкспрессия 5HT6, а не SSTR3, предотвращает локализацию ACIII в ресничках (Guadiana et al., 2013), GPCR, который обычно локализуется в первичных ресничках большинства нейронов и является частью каскадов передачи сигнала, инициируемых другими рецепторами в цилиарной мембране. (Бербари и др., 2007). Нейрональные клетки с аномально длинными ресничками или заблокированными ресничками имеют аномальный рост дендритов.

    Напротив, др. GPCRs, как было показано, способствуют укорочению первичных ресничек. Недавно было показано, что MCH индуцирует укорочение первичных ресничек в клетках hTERT-RPE, лишенных сыворотки, и на него не влияет контроль клеточного цикла (Hamamoto et al., 2016). MCHR1 участвует в укорочении ресничек посредством пути Gα Akt, но точный механизм этого процесса все еще неясен.Как антенны клетки, длина ресничек может влиять на сенсорный потенциал клеток. Укорочение ресничек нейронов гипоталамуса наблюдалось у мышей с ожирением, вызванных диетой с высоким содержанием жиров (Han et al., 2014). Детское ожирение является признаком синдрома Барде-Бидля и синдрома Альстрёма, мультиорганные цилиопатии и дисфункциональные нейрональные реснички могут способствовать этому фенотипу (Mariman et al., 2016; Рисунок 7, Таблица 1).

    активированных GPCR возвращаются в клетку через каркасный белок β-аррестин2 и белки синдрома Барде-Бидла в ассоциации с Arl6 (Bbs3 / Arl6).Когда получение GPCR не удается, например, в клетках с нокаутом Arl6, мутантных клетках SSTR3 или мутантах NPY2R, лишенных мотивов для распознавания BBSome и β-аррестином, GPCR концентрируются на кончике ресничек и впоследствии эктоцитозируются вместе со значительными количествами β-аррестина2 и BBSome. Т.о., нейрональные клетки с дефектами ресничек могут иметь значительные дефекты в передаче сигналов GPCR (Nager et al., 2017).

    Помимо того, что они играют роль в головном мозге, GPCR также играют фундаментальную роль в фоторецепторных клетках палочек и колбочек сетчатки, где первичная ресничка эволюционировала и стала высокоспециализированной для обнаружения света (Wheway et al., 2014). Родопсин в палочках и опсины в колбочках — это GPCR, которые поглощают свет и передают электрические сигналы через зрительный нерв в мозг (Kiser et al., 2014).

    Вследствие фундаментальной важности ресничек в сетчатке мутации в генах, кодирующих белки ресничек, часто приводят к нарушениям дегенерации сетчатки либо при несиндромальном врожденном амаврозе Лебера или пигментном ретините, либо как часть таких синдромов, как Барде. -Синдром Бидля или синдром Жубера (Рисунок 7, Таблица 1).В совокупности они называются цилиопатиями сетчатки (Bujakowska et al., 2017).

    GPCR необходимы для нормальной целостности и функции нейрональных ресничек. Сюда входят фоторецепторы внешнего сегмента сетчатки. В результате потеря ресничек может привести к нарушению передачи сигналов GPCR, а потеря GPCR может привести к потере ресничек и / или функции ресничек.

    Реснички, сигналы и болезни человека

    Исследования протеомики и функциональной геномики ресничных клеток и организмов показывают, что для нормальной первичной структуры и функции ресничек у млекопитающих требуется от 1200 до 1800 генов (Gherman et al., 2006; Wheway et al., 2015). Мутации во многих из этих генов приводят к дефектам цилиогенеза, структуры или функции ресничек. Из-за их центральной роли в передаче сигналов в клетках потеря ресничек или аномальная структура или функция ресничек приводит к значительным дефектам передачи сигналов, ведущим к заболеваниям, называемым «цилиопатиями». Цилиопатии представляют собой набор состояний, различающихся по степени тяжести в зависимости от степени, в которой они влияют на цилиогенез или функцию ресничек, и, следовательно, в какой степени они влияют на передачу сигналов.

    На протяжении этого обзора мы сталкивались с цилиопатиями, возникающими в результате специфических дефектов передачи сигналов, возникающих в результате потери или дисфункции ресничек. Таблица 1 суммирует эти фенотипы цилиопатии и лежащие в их основе дефекты передачи сигналов, возникающие в результате потери или дисфункции ресничек.

    В самом тяжелом конце спектра цилиопатии (рис. 7) синдром Меккеля-Грубера представляет собой перинатальное летальное состояние, поражающее несколько органов, включая почки, печень, центральную нервную систему, легкие и конечности.Этот синдром может быть вызван мутациями в 15 различных генах, большинство из которых расположены в базальном теле или переходной зоне ресничек и необходимы для цилиогенеза. При этом заболевании нулевые мутации в этих генах приводят к полной потере белков, необходимых для миграции базального тела, установления нормальной полярности клеток и роста ресничек. Отсутствие ресничек на клетках множества органов ведет к серьезным дефектам развития со многими особенностями, характерными для потери ключевых сигнальных путей.Тяжесть цилиопатий уменьшается по мере того, как природа генетической мутации становится менее серьезной. При синдроме Меккеля-Грубера, синдроме Жубера, синдроме Барде-Бидля и нефронофтисе многие из одних и тех же генов мутированы, но тяжесть результирующего заболевания зависит от того, насколько сильно мутация влияет на продукцию или функцию белка. Менее тяжелые цилиопатии, как правило, вызываются гипоморфными мутациями, которые не предотвращают полностью цилиогенез, а скорее влияют на функцию ресничек, иногда в нескольких органах, иногда в определенных органах.Это определяет степень нарушения передачи сигналов и тяжесть заболевания. В самом легком конце спектра тяжести цилиопатии врожденный амавроз Лебера и пигментный ретинит представляют собой состояния, ограниченные сетчаткой, при которых мутации избирательно влияют на одну специализированную ресничную клетку — фоторецептор сетчатки.

    Заключительные замечания

    Исследования последних нескольких десятилетий выявили широкие и разнообразные пути, с помощью которых первичные реснички вносят вклад в передачу сигналов клеток.Стало ясно, что практически все основные сигнальные пути у позвоночных сходятся на первичной ресничке — это действительно антенна клетки. Он играет особенно важную роль в передаче сигнала Hedgehog и имеет решающее значение для нормального развития. Будущие исследования могут прояснить путаницу, связанную с ролью первичных ресничек в канонической передаче сигналов Wnt, и, возможно, показать, что конфликты в литературе являются результатом контекстно-зависимой природы передачи сигналов Wnt через первичные реснички.Хотя сигнальные пути часто представлены как линейные, изолированные пути в клетке, в действительности существует сложная перекрестная связь между путями и постоянные динамические колебания передачи сигналов, зависящие от времени и пространства. Кроме того, передача сигналов варьируется в зависимости от типа клеток и генетического фона, и изучение цилиопатий, состояний, связанных с обширной фенотипической гетерогенностью, помогло нашему пониманию этого. Изучение генетики цилиопатий научило нас, что фенотип в этих условиях значительно изменяется генетическим фоном (Khanna et al., 2009; Луи и др., 2010; Дэвис и др., 2011; Cardenas-Rodriguez et al., 2013), а исследование моделей цилиопатии на животных дало понимание того, как это работает на уровне передачи сигналов. Например, было показано, что у Tmem67 мутантных мышей, разводимых на разных линиях мышей, развиваются признаки, подобные синдрому Меккеля-Грубера или синдрому Жубера, в зависимости от их генетического фона, и что на молекулярном уровне это было связано с различными дефектами. в передаче сигналов Hedgehog и Wnt в двух условиях (Abdelhamed et al., 2013).

    С появлением подходов системной биологии у нас появилась возможность накладывать несколько сложных наборов данных и начать понимать истинную сложность передачи сигналов во время развития человека и ее вклад в нарушения развития. Первичная ресничка представляет собой идеальную модельную систему для такого подхода, будучи органеллой пониженной генетической сложности (по оценкам, около 10% генов кодируют белки, которые вносят вклад в функционирование первичной реснички). Недавние исследования секвенирования всего генома, протеомические исследования и исследования обратной геномики ведут к лучшему пониманию первичной реснички и ее функции в отношении здоровья и болезней человека (Wheway et al., 2015; Boldt et al., 2016; Lindstrand et al., 2016; Шахин и др., 2016).

    В ближайшие годы секвенирование всего генома, вероятно, предоставит существенное понимание генетики, лежащей в основе функции и дисфункции ресничек, поскольку геномное тестирование становится интегрированным в стандартную клиническую систему здравоохранения в Национальной службе здравоохранения Великобритании через проект 100 000 геномов. Около 50% пациентов с цилиопатией все еще не получают генетического диагноза даже после генетического скрининга всех известных генов цилиопатии, что позволяет предположить, что еще многое предстоит открыть о генах и белках, важных для функции и дисфункции ресничек.Популяционные исследования по секвенированию всего генома, такие как проект «100 000 геномов», открывают огромные возможности как для пациентов, так и для исследователей, чтобы получить представление о ранее неизвестных путях заболевания. Широко распространенное полногеномное секвенирование пациентов с цилиопатией выявит мутации в новых генах цилиопатии, многие из которых, вероятно, являются частными мутациями, обеспечивая новое понимание роли ресничек в разнообразных сигнальных путях клеток и потенциально новые мишени для лечения.Возможно, самой большой проблемой для исследователей в этой области является разработка методов определения того, какие генетические варианты из примерно 50 миллионов на человека являются вариантами, которые могут в значительной степени способствовать развитию болезни и требовать дальнейшего исследования.

    Авторские взносы

    GW был основным автором и написал черновик, в то время как LN был соавтором, будучи исследователем в лаборатории GW. JH отредактировал статью и предложил несколько ссылок для цитирования.

    Финансирование

    GW и LN поддерживаются малым грантом SAC019 Национального центра исследований глаз, премией Wellcome Trust Seed Award в области науки и фондами QR UWE Bristol HEFCE.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    Абдельхамед, З. А., Уэуэй, Г., Шиманска, К., Натараджан, С., Тумс, К., Инглхерн, К., и др. (2013). Различная экспрессия неврологических фенотипов цилиопатии, которые включают синдром Меккеля-Грубера и синдром Жубера, вызывается сложным дерегулируемым цилиогенезом, дефектами передачи сигналов Shh и Wnt Hum. Мол. Genet . 22, 1358–1372. DOI: 10.1093 / hmg / dds546

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Адамс, М., Симмс, Р. Дж., Абдельхамед, З., Доу, Х. Р., Шиманска, К., Логан, К. В. и др. (2012). Взаимодействие мекелин-филамин А опосредует цилиогенез. Hum. Мол. Genet . 21, 1272–1286. DOI: 10.1093 / hmg / ddr557

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Арельяно, Дж. И., Гвадиана, С. М., Бреуниг, Дж. Дж., Ракич, П., и Саркисян, М.Р. (2012). Развитие и распространение ресничек нейронов в неокортексе мышей. J. Comp. Neurol . 520, 848–873. DOI: 10.1002 / cne.22793

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Билс, П. Л., Блэнд, Э., Тобин, Дж. Л., Бакчелли, К., Туйсуз, Б., Хилл, Дж. И др. (2007). IFT80, который кодирует консервативный внутрижладжеллярный транспортный белок, мутирован при удушающей торакальной дистрофии Jeune. Nat. Genet . 39, 727–729. DOI: 10.1038 / ng2038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бербари, Н.Ф., Бишоп, Г. А., Асквит, К. К., Льюис, Дж. С., и Микитин, К. (2007). Нейроны гиппокампа обладают первичными ресничками в культуре J. Neurosci. Res. 85, 1095–1100. DOI: 10.1002 / jnr.21209

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бербари, Н. Ф., Льюис, Дж. С., Бишоп, Г. А., Асквит, К. С., и Микитин, К. (2008). Белки синдрома Барде-Бидля необходимы для локализации рецепторов, связанных с G-белками, в первичных ресничках. Proc. Natl. Акад. Sci. США .105, 4242–4246. DOI: 10.1073 / pnas.0711027105

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бергманн, К., Флигауф, М., Брюхле, Н. О., Франк, В., Ольбрих, Х., Киршнер, Дж. И др. (2008). Утрата функции нефроцистина-3 может вызвать эмбриональную летальность, синдром Меккеля-Грубера, обратное положение тела и дисплазию почек, печени и поджелудочной железы. г. J. Hum. Genet. 82, 959–970. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.02.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бьелас, С.Л., Силхави, Дж. Л., Бранкати, Ф., Киселева, М. В., Аль-Газали, Л., Штриха, Л. и др. (2009). Мутации в INPP5E, кодирующем инозитолполифосфат-5-фосфатазу E, связывают передачу сигналов фосфатидилинозитола с цилиопатиями. Nat. Genet . 41, 1032–1036. DOI: 10,1038 / нг.423

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Boehlke, C., Kotsis, F., Patel, V., Braeg, S., Voelker, H., Bredt, S., et al. (2010). Первичные реснички регулируют активность mTORC1 и размер клеток посредством Lkb1. Nat. Ячейка Биол . 12, 1115–1122. DOI: 10.1038 / ncb2117

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Boldt, K., van Reeuwijk, J., Lu, Q., Koutroumpas, K., Nguyen, T. M., Texier, Y., et al. (2016). Белковый ландшафт, специфичный для органелл, выявляет новые заболевания и молекулярные механизмы. Нац . Сообщество . 7: 11491. DOI: 10.1038 / ncomms11491

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Босковски, М. Т., Юань, С., Педерсен, Н. Б., Гот, К. К., Макова, С., Клаузен, Х. и др. (2013). Ген гетеротаксии GALNT11 гликозилирует Notch для управления типом и латеральностью ресничек. Природа 504, 456–459. DOI: 10.1038 / природа12723

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Браилов, И., Бансила, М., Брисоргей, М. Дж., Микель, М. К., Хамон, М., и Верже, Д. (2000). Локализация рецепторов 5-HT6 на плазматической мембране нейрональных ресничек головного мозга крысы. Мозг Res .872, 271–275. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (00) 02519-1

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кано, Д. А., Мерсия, Н. С., Пазур, Г. Дж., И Хеброк, М. (2004). Модель поликистоза почек на мышах Orpk показывает важную роль первичных ресничек в организации ткани поджелудочной железы. Развитие 131, 3457–3467. DOI: 10.1242 / dev.01189

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кантагрель, В., Силхави, Дж. Л., Биелас, С. Л., Свистун, Д., Marsh, S.E., Bertrand, J.Y., et al. (2008). Мутации в гене ресничек ARL13B приводят к классической форме синдрома Жубера. Am . J. Hum. Genet. 83, 170–179. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2008.06.023

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Карденас-Родригес, М., Осборн, Д. П., Иригоин, Ф., Гранья, М., Ромеро, Х., Билес, П. Л. и др. (2013). Характеристика CCDC28B раскрывает его роль в цилиогенезе и дает представление о его модифицирующем влиянии на синдром Барде-Бидля. Хум . Генет . 132, 91–105. DOI: 10.1007 / s00439-012-1228-5

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Карвахаль-Гонсалес, Дж. М., Роман, А. К., и Млодзик, М. (2016). Позиционирование центриолей является консервативным считыванием передачи сигналов плоской клеточной полярности Frizzled. Nat. Коммуна . 7: 11135. DOI: 10.1038 / ncomms11135

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чан, К., Литингтунг, Ю., Ли, Э., Янг, К. Э., Corden, J. L., Westphal, H., et al. (1996). Циклопия и дефект осевого паттерна у мышей, лишенных функции гена Sonic hedgehog. Природа 383, 407–413.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Кристенсен, С. Т., Клемент, К. А., Сатир, П., и Педерсен, Л. Б. (2012). Первичные реснички и координация передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы (RTK). Дж . Патол . 226, 172–184. DOI: 10.1002 / path.3004

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Корбит, К.К., Анстад, П., Сингла, В., Норман, А. Р., Стейниер, Д. Ю., и Райтер, Дж. Ф. (2005). Позвоночные Сглаженные функции первичной реснички. Природа 437, 1018–1021. DOI: 10.1038 / nature04117

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cruz, C., Ribes, V., Kutejova, E., Cayuso, J., Lawson, V., Norris, D., et al. (2010). Foxj1 регулирует архитектуру ресничек дна пластинки и модифицирует ответ клеток на передачу сигналов sonic hedgehog. Развитие 137, 4271–4282.DOI: 10.1242 / dev.051714

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дэвис, Э. Э., Чжан, К., Лю, К., Диплас, Б. Х., Дэйви, Л. М., Хартли, Дж., И др. (2011). TTC21B вносит как причинные, так и модифицирующие аллели в спектр цилиопатии. Nat. Genet . 43, 189–196. DOI: 10,1038 / нг.756

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Доу, Х. Р., Адамс, М., Уэуэй, Г., Шиманска, К., Логан, К. В., Ноегель, А.A., et al. (2009). Nesprin-2 взаимодействует с мекелином и опосредует цилиогенез посредством ремоделирования актинового цитоскелета. Дж . Ячейка. Sci . 122, 2716–2726. DOI: 10.1242 / jcs.043794

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Доу, Х. Р., Смит, У. М., Куллинейн, А. Р., Геррелли, Д., Кокс, П., Бадано, Дж. Л. и др. (2007). Белки синдрома Меккеля-Грубера MKS1 и мекелин взаимодействуют и необходимы для образования первичных ресничек. Hum. Мол. Genet .16, 173–186. DOI: 10.1093 / hmg / ddl459

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Донг, К., Филипяну, К. М., Дюверне, М. Т., и Ву, Г. (2007). Регулирование экспорта экспорта рецепторов, связанных с G-белками. Биохим. Биофиз. Acta 1768, 853–870. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2006.09.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Echelard, Y., Epstein, D. J., St-Jacques, B., Shen, L., Mohler, J., McMahon, J. A., et al.(1993). Sonic hedgehog, член семейства предполагаемых сигнальных молекул, участвует в регуляции полярности ЦНС. Cell 75, 1417–1430.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Эзратти, Э. Дж., Пазолли, Х. А., Фукс, Э. (2016). Ось переноса Presenilin-2-ARF4 модулирует передачу сигналов Notch во время дифференцировки эпидермиса. Дж . Ячейка Биол . 214, 89–101. DOI: 10.1083 / jcb.201508082

    CrossRef Полный текст

    Эзратти, Э.Дж., Стокс, Н., Чай, С., Шах, А. С., Уильямс, С. Е., и Фукс, Э. (2011). Роль первичных ресничек в передаче сигналов Notch и дифференцировке эпидермиса во время развития кожи. Cell 145, 1129–1141. DOI: 10.1016 / j.cell.2011.05.030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ферланд Р. Дж., Эйайд В., Коллура Р. В., Талли Л. Д., Хилл Р. С., Аль-Нури Д. и др. (2004). Аномальное развитие мозжечка и перекрест аксонов из-за мутаций в AHI1 при синдроме Жубера. Nat. Genet . 36, 1008–1013. DOI: 10.1038 / ng1419

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Франк В., Хаббиг С., Бартрам М. П., Эйзенбергер Т., Винстра-Кнол, Х. Э., Деккер К. и др. (2013). Мутации в NEK8 связывают дисплазию нескольких органов с измененной передачей сигналов Hippo и повышенной экспрессией c-MYC Hum. Мол. Genet . 22, 2177–2185. DOI: 10.1093 / hmg / ddt070

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарсия-Гонсало, Ф.Р., и Райтер, Дж. Ф. (2017). Открытый кунжут: как переходные волокна и переходная зона контролируют состав ресничек. Перспектива Колд Спринг Харб . Биол . 9: a028134. DOI: 10.1101 / cshperspect.a028134.

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гердес, Дж. М., Лю, Ю., Заглул, Н. А., Лейтч, К. К., Лоусон, С. С., Като, М., и др. (2007). Нарушение базального тельца нарушает функцию протеасомы и нарушает внутриклеточный ответ Wnt. Nat.Genet . 39, 1350–1360. DOI: 10.1038 / нг.2007.12

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Герман А., Дэвис Э. Э. и Катсанис Н. (2006). База данных протеома ресничек: интегрированный ресурс сообщества по генетическому и функциональному рассечению ресничек. Nat. Genet . 38, 961–962. DOI: 10.1038 / ng0906-961

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гомес-Орте, Э., Саенс-Нарцисо, Б., Морено, С., и Кабельо, Дж.(2013). Множественные функции неканонического пути Wnt Trends Genet . 29, 545–553. DOI: 10.1016 / j.tig.2013.06.003

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гризанти, Л., Ревенкова, Э., Гордон, Р. Э., Иомини, К. (2016). Первичные реснички поддерживают гомеостаз эпителия роговицы за счет регуляции сигнального пути Notch. Девелопмент 143, 2160–2171. DOI: 10.1242 / dev.132704

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гвадиана, С.М., Семпл-Роуленд, С., Дарошевский, Д., Мадорский, И., Брейниг, Дж. Дж., Микитин, К. и др. (2013). Ветвление дендритов развивающимися нейронами неокортекса зависит от первичных ресничек и аденилатциклазы 3 типа. J. Neurosci. 33, 2626–2638. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2906-12.2013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Го, Дж., Отис, Дж. М., Хиггинботам, Х., Монктон, К., Ченг, Дж. Г., Асокан, А., и др. (2017). Передача сигналов первичных ресничек формирует развитие межнейронных соединений. Developmental Cell 42, 286.e4–300.e4. DOI: 10.1016 / j.devcel.2017.07.010

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гурухарша, К. Г., Канкель, М. В., и Артаванис-Цаконас, С. (2012). Система передачи сигналов Notch: недавнее понимание сложности консервативного пути. Nat. Ред. Genet . 13, 654–666. DOI: 10.1038 / nrg3272

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаббиг С., Бартрам М. П., Мюллер Р. У., Шварц Р., Андриопулос Н., Чен С. и др.(2011). NPHP4, белок, связанный с ресничками, негативно регулирует путь Hippo. J. Cell Biol . 193, 633–642. DOI: 10.1083 / jcb.201009069

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Habbig, S., Bartram, M. P., Sägmüller, J. G., Griessmann, A., Franke, M., Müller, R.U., et al. (2012). Белок цилиопатии NPHP9 способствует доставке в ядро ​​и активации онкогенного регулятора транскрипции TAZ. Hum. Мол. Genet . 21, 5528–5538.DOI: 10.1093 / hmg / dds408

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хамамото А., Ямато С., Катох Ю., Накаяма К., Йошимура К., Такеда С. и др. (2016). Модуляция длины первичных ресничек рецептором меланин-концентрирующего гормона 1. Cell. Сигнал . 28, 572–584. DOI: 10.1016 / j.cellsig.2016.02.018

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гендель, М., Шульц, С., Станариус, А., Шрефф, М., Эрдтманн-Вурлиотис, М., Schmidt, H., et al. (1999). Селективное нацеливание рецептора соматостатина 3 на реснички нейронов. Неврология 89, 909–926.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Хан, Ю. Г., Ким, Х. Дж., Длугош, А. А., Эллисон, Д. В., Гилбертсон, Р. Дж., И Альварес-Буйлла, А. (2009). Двойная и противоположная роль первичных ресничек в развитии медуллобластомы. Nat. Med . 15, 1062–1065. DOI: 10,1038 / нм.2020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хан, Ю.М., Кан, Г. М., Бьюн, К., Ко, Х. В., Ким, Дж., Шин, М. и др. (2014). Сборка ресничек, стимулируемая лептином, является критической для нормального энергетического баланса. J. Clin. Инвестируйте . 124, 2193–2197. DOI: 10.1172 / JCI69395

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хартил, В., Шиманска, К., Шариф, С. М., Уэуэй, Г., и Джонсон, К. А. (2017). Синдром Меккеля-Грубера: обновленная информация о диагностике, клиническом ведении и достижениях в исследованиях. Фронт. Педиатр . 5: 244.DOI: 10.3389 / fped.2017.00244

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хейкрафт, К. Дж., Баниз, Б., Айдын-Сон, Ю., Чжан, К., Мишо, Э. Дж., И Йодер, Б. К. (2005). Gli2 и Gli3 локализуются в ресничках и нуждаются во внутрижгутичном транспорте полярных белков для процессинга и функционирования. PLoS Genet . 1: e53. DOI: 10.1371 / journal.pgen.0010053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хильгендорф, К. И., Джонсон, К.Т., и Джексон, П. К. (2016). Первичная ресничка как клеточный приемник: организация передачи сигналов GPCR ресничек. Curr. Opin. Ячейка Биол . 39, 84–92. DOI: 10.1016 / j.ceb.2016.02.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуанфу Д., Лю А., Ракман А. С., Мурсия Н. С., Нисвандер Л. и Андерсон К. В. (2003). Передача сигналов Hedgehog у мышей требует внутрижладжковых транспортных белков. Природа 426, 83–87. DOI: 10.1038 / nature02061

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хуэй, К.К. и Джойнер А. Л. (1993). Мышиная модель синдрома тяжелой цефалополисиндактилии: мутация extra-toesJ содержит внутригенную делецию гена Gli3. Nat. Genet . 3, 241–246.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Джейкоб, Л.С., Ву, X., Додж, М.Э., Фан, К.В., Кулак, О., Чен, Б. и др. (2011). Полногеномный скрининг РНКи выявляет связанные с заболеванием гены, которые являются общими для передачи сигналов Hedgehog и Wnt. Sci. Сигнал . 4: ra4. DOI: 10.1126 / scisignal.2001225

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Якоби, М., Кокс, Дж. Дж., Гейрал, С., Хэмпшир, Д. Дж., Аюб, М., Блокманс, М., и др. (2009). Мутации INPP5E вызывают дефекты передачи сигналов первичными ресничками, нестабильность ресничек и цилиопатии у человека и мыши. Nat. Genet . 41, 1027–1031. DOI: 10,1038 / нг. 427

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джонс, К., Ропер, В. К., Фуше, И., Цянь, Д., Баниз, Б., Petit, C., et al. (2008). Цилиарные белки связывают поляризацию базального тела с регуляцией полярности плоских клеток. Nat. Genet . 40, 69–77. DOI: 10,1038 / нг.2007,54

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ханна Х., Дэвис Э. Э., Мурга-Замаллоа К. А., Эстрада-Кускано А., Лопес И., ден Холландер А. И. и др. (2009). Распространенный аллель RPGRIP1L является модификатором дегенерации сетчатки при цилиопатиях. Nat. Genet . 41, 739–745. DOI: 10.1038 / нг.366

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ким, Дж., Дабири, С., Сили, Э. С. (2011). Истощение первичных ресничек типично для меланомы кожи in situ и злокачественной меланомы. PLoS ONE 6: e27410. DOI: 10.1371 / journal.pone.0027410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Koemeter-Cox, A. I., Sherwood, T. W., Green, J. A., Steiner, R.A., Berbari, N. F., Yoder, B. K., et al. (2014). Первичные реснички усиливают передачу сигналов рецептора кисспептина на нейронах гонадотропин-рилизинг-гормона. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 111, 10335–10340. DOI: 10.1073 / pnas.1403286111

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ланкастер, М.А., Луи, К.М., Силхави, Дж. Л., Синтасат, Л., Декамбр, М., Нигам, С. К. и др. (2009). Нарушение передачи сигналов Wnt-бета-катенина нарушает гомеостаз почек у взрослых и приводит к кистозной цилиопатии почек. Nat. Med . 15, 1046–1054. DOI: 10,1038 / нм.2010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ланкастер, М.А., Шрот Дж. И Глисон Дж. Г. (2011). Субклеточная пространственная регуляция канонической передачи сигналов Wnt в первичных ресничках. Nat. Ячейка Биол . 13, 700–707. DOI: 10.1038 / ncb2259

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Дж. Э., и Глисон, Дж. Г. (2011). Реснички в нервной системе: связь функции ресничек и нарушения нервного развития. Curr. Opin. Neurol . 24, 98–105. DOI: 10.1097 / WCO.0b013e3283444d05

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, Л., Grausam, K. B., Wang, J., Lun, M. P., Ohli, J., Lidov, H. G., et al. (2016). Sonic Hedgehog способствует пролиферации Notch-зависимых моноцилированных опухолевых клеток сосудистого сплетения. Nat. Ячейка Биол . 18, 418–430. DOI: 10.1038 / ncb3327

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лин Ф., Хисбергер Т., Кордес К., Синклер А. М., Гольдштейн Л. С., Сомло С. и др. (2003). Почечно-специфическая инактивация субъединицы KIF3A кинезина-II ингибирует почечный цилиогенез и вызывает поликистоз почек. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 100, 5286–5291. DOI: 10.1073 / pnas.0836980100

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Линдстранд, А., Франгакис, С., Карвалью, К. М., Ричардсон, Э. Б., Макфадден, К. А., Виллер, Дж. Р. и др. (2016). Вариация числа копий вносит свой вклад в мутационную нагрузку синдрома Барде-Бидля. г. J. Hum. Genet. 99, 318–336. DOI: 10.1016 / j.ajhg.2015.04.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лобо, Г.П., Фулмер, Д., Го, Л., Цзо, X., Данг, Ю., Ким, С. Х. и др. (2017). Экзоциста необходима для цилиогенеза фоторецепторов и развития сетчатки. J. Biol. Chem. 292, 14814–14826. DOI: 10.1074 / jbc.M117.795674

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Локтев А.В., Джексон П.К. (2013). Рецепторы семейства нейропептидов Y передаются по пути синдрома Барде-Бидля в первичные реснички нейронов. Cell Rep. 5, 1316–1329.DOI: 10.1016 / j.celrep.2013.11.011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Луи К. М., Кариди Г., Лопес В. С., Бранкати Ф., Кишперт А., Ланкастер М. А. и др. (2010). AHI1 необходим для развития внешнего сегмента фоторецептора и является модификатором дегенерации сетчатки при нефронофтизе. Nat. Genet . 42, 175–180. DOI: 10,1038 / нг. 519

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мариман, Э., Винк, Р. Г., Роуманс, Н. Дж., Боуман, Ф. Г., Штумпель, К. Т., Аллер, Э. Е. и др. (2016). Ресничка: сотовая антенна, влияющая на риск ожирения. руб. J. Nutr. 116, 576–592. DOI: 10.1017 / S0007114516002282

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Марли А. и фон Застров М. (2012). Простой клеточный анализ показывает, что различные нейропсихиатрические гены риска сходятся на первичных ресничках. PLoS ONE 7: e46647. DOI: 10,1371 / журнал.pone.0046647

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Молла-Герман, А., Госсуб, Р., Блисник, Т., Менье, А., Серр, К., Зильберман, Ф., и др. (2010). Ресничный карман: эндоцитарный мембранный домен в основании первичных и подвижных ресничек. J. Cell. Sci . 123, 1785–1795. DOI: 10.1242 / jcs.059519

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мозер, Дж. Дж., Фрицлер, М. Дж., И Раттнер, Дж. Б. (2009). Первичные дефекты цилиогенеза связаны с клетками астроцитомы / глиобластомы человека. BMC Рак 9: 448. DOI: 10.1186 / 1471-2407-9-448

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нагер, А. Р., Гольдштейн, Дж. С., Эрранц-Перес, В., Портран, Д., Йе, Ф., Гарсия-Вердуго, Дж. М. и др. (2017). Актиновая сеть отправляет цилиарные GPCR во внеклеточные пузырьки для модуляции передачи сигналов. Ячейка 168, 252.e14–263.e14. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.11.036

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нильсен, Б.С., Малинда, Р. Р., Шмид, Ф. М., Педерсен, С. Ф., Кристенсен, С. Т., и Педерсен, Л. Б. (2015). PDGFRbeta и онкогенный мутант PDGFRalpha D842V способствуют разборке первичных ресничек посредством PLCgamma- и AURKA-зависимого механизма. J. Cell. Sci . 128, 3543–3549. DOI: 10.1242 / jcs.173559

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Окбина, П. Дж., Тусон, М., Андерсон, К. В. (2009). Первичные реснички не требуются для нормальной канонической передачи сигналов Wnt у эмбрионов мышей. PLoS ONE 4: e6839. DOI: 10.1371 / journal.pone.0006839

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парк, Т. Дж., Митчелл, Б. Дж., Абитуа, П. Б., Кинтнер, К., и Уоллингфорд, Дж. Б. (2008). Растрепанный контролирует апикальную стыковку и плоскую поляризацию базальных телец в мерцательных эпителиальных клетках. Nat. Genet . 40, 871–879. DOI: 10,1038 / нг.104

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пазур, Г. Дж., Дикерт, Б. Л., Вучица, Ю., Сили, Э.С., Розенбаум, Дж. Л., Витман, Г. Б. и др. (2000). Хламидомонада IFT88 и ее мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков. J. Cell Biol . 151, 709–718. DOI: 10.1083 / jcb.151.3.709

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цинь, Дж., Лин, Ю., Норман, Р. X., Ко, Х. У., и Эггеншвилер, Дж. Т. (2011). Внутрилагеллярный транспортный белок 122 противодействует передаче сигналов Sonic Hedgehog и контролирует локализацию компонентов пути в ресничках. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 108, 1456–1461. DOI: 10.1073 / pnas.1011410108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Qin, S., Taglienti, M., Nauli, S.M., Contrino, L., Takakura, A., Zhou, J., et al. (2010). Неспособность убиквитинировать c-Met приводит к гиперактивации передачи сигналов mTOR на мышиной модели аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. J. Clin. Инвестируйте . 120, 3617–3628. DOI: 10.1172 / JCI41531

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рейтер, Дж.Ф., Блак О. Э., Леру М. Р. (2012). Основание реснички: роли переходных волокон и переходной зоны в формировании, поддержании и компартментализации ресничек. EMBO Rep . 13, 608–618. DOI: 10.1038 / embor.2012.73

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Риддл, Р. Д., Джонсон, Р. Л., Лауфер, Э. и Табин, К. (1993). Sonic hedgehog опосредует поляризующую активность ZPA. Cell 75, 1401–1416.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Шимменти, Л.A., de la Cruz, J., Lewis, R.A., Karkera, J. D., Manligas, G. S., Roessler, E., et al. (2003). Новая мутация в sonic hedgehog при несиндромальной колобоматозной микрофтальмии. г. J. Med. Genet. А . 116А, 215–221. DOI: 10.1002 / ajmg.a.10884

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шнайдер Л., Каммер М., Леман Дж., Нильсен С. К., Герра К. Ф., Веланд И. Р. и др. (2010). Направленная миграция клеток и хемотаксис в ответе заживления ран на PDGF-AA координируются первичными ресничками фибробластов. Ячейка. Physiol. Биохим . 25, 279–292. DOI: 10.1159 / 000276562

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Schneider, L., Clement, C.A., Teilmann, S.C., Pazour, G.J., Hoffmann, E.K., Satir, P., et al. (2005). Передача сигналов PDGFRalphaalpha регулируется через первичные реснички фибробластов. Curr. Биол . 15, 1861–1866. DOI: 10.1016 / j.cub.2005.09.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сили, Э.С., Каррьер, К., Гетце, Т., Лонгнекер, Д. С., и Корк, М. (2009). Рак поджелудочной железы и предшественники интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы лишены первичных ресничек. Cancer Res . 69, 422–430. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-1290

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сео, С., Бай, Л. М., Шульц, Н. П., Бек, Дж. С., Чжан, К., Слюсарски, Д. К. и др. (2010). BBS6, BBS10 и BBS12 образуют комплекс с шаперонинами семейства CCT / TRiC и опосредуют сборку BBSome. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107, 1488–1493. DOI: 10.1073 / pnas.08107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шахин Р., Шиманска К., Басу Б., Патель Н., Эвида Н., Факейх Е. и др. (2016). Характеристика патологического генома цилиопатий. Биология генома . 17: 242. DOI: 10.1186 / s13059-016-1099-5

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шиллингфорд, Дж. М., Мурсия, Н. С., Ларсон, К.Х., Лоу, С. Х., Хеджепет, Р., Браун, Н. и др. (2006). Путь mTOR регулируется полицистином-1, и его ингибирование обращает вспять почечный цистогенез при поликистозе почек. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 103, 5466–5471. DOI: 10.1073 / pnas.0509694103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Шницар И., Башкуров М., Массон Г. Р., Огунджими А. А., Моссян С., Кабеза Э. А. и др. (2015). PTEN регулирует реснички через растрепанные. Nat. Коммуна . 6: 8388. DOI: 10.1038 / ncomms9388

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Simons, M., Gloy, J., Ganner, A., Bullerkotte, A., Bashkurov, M., Krönig, C., et al. (2005). Inversin, продукт гена, мутировавший при нефронофтисе типа II, функционирует как молекулярный переключатель между сигнальными путями Wnt. Nat. Genet . 37, 537–543. DOI: 10.1038 / ng1552

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сорокин, С.(1962). Центриоли и образование рудиментарных ресничек фибробластами и гладкомышечными клетками. J. Cell Biol . 15, 363–377.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    Соруш, Н., Вундерлих, К., Баусс, К., Нагель-Вольфрум, К., и Вольфрум, У. (2014). Функции белковой сети синдрома Ашера в сетчатке и их связь с другими цилиопатиями сетчатки. Adv. Exp. Med. Биол . 801, 527–533. DOI: 10.1007 / 978-1-4614-3209-8_67

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стасюлевич, М., Грей, С. Д., Мастромина, И., Сильва, Дж. К., Бьерклунд, М., Сеймур, П. А. и др. (2015). Консервативная роль передачи сигналов Notch в праймировании клеточного ответа на Shh посредством локализации в ресничках ключевого преобразователя Shh Smo. Развитие 142, 2291–2303. DOI: 10.1242 / dev.125237

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сугияма, Н., Цукияма, Т., Ямагути, Т. П., и Ёкояма, Т. (2011). Канонический путь передачи сигналов Wnt не участвует в развитии почечных кист в почках inv мутантных мышей. Почки Инт . 79, 957–965. DOI: 10.1038 / ki.2010.534

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Суизу, Ф., Хирата, Н., Кимура, К., Эдамура, Т., Танака, Т., Исигаки, С. и др. (2016). Зависимое от фосфорилирования взаимодействие Akt-Inversin в базальном теле первичных ресничек. EMBO J . 35, 1346–1363. DOI: 10.15252 / embj.2015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Таварес, Б., Хасинто, Р., Сампайо, П., Пестана, С., Пинто, А., Ваз, А., и др. (2017). Передача сигналов Notch / Her12 модулирует соотношение подвижных / неподвижных ресничек ниже Foxj1a у лево-правого организатора рыбок данио Elife 6: e25165. DOI: 10.7554 / eLife.25165

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Валенте, Э. М., Логан, К. В., Мугу-Зерелли, С., Ли, Дж. Х., Силхави, Дж. Л., Бранкати, Ф. и др. (2010). Мутации в TMEM216 нарушают цилиогенез и вызывают синдромы Жубера, Меккеля и родственные им. Nat.Genet . 42, 619–625. DOI: 10,1038 / нг.594

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Виркоттен, Дж., Дилдроп, Р., Петерс, Т., Ван, Б., и Рютер, У. (2007). Ftm — новый белок базального тела ресничек, участвующий в передаче сигналов Shh. Развитие 134, 2569–2577. DOI: 10.1242 / dev.003715

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уоллингфорд, Дж. Б., Роунинг, Б. А., Фогели, К. М., Ротбехер, У., Фрейзер, С.Э. и Харланд Р. М. (2000). Растрепанный контролирует полярность клеток во время гаструляции Xenopus. Природа 405, 81–85. DOI: 10.1038 / 35011077

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уорбертон, Д., Шварц, М., Теффт, Д., Флорес-Дельгадо, Г., Андерсон, К. Д., и Кардосо, В. В. (2000). Молекулярные основы морфогенеза легких. мех. Dev . 92, 55–81. DOI: 10.1016 / S0925-4773 (99) 00325-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Уэуэй, Г., Абдельхамед, З., Натараджан, С., Тумс, К., Инглхерн, К., и Джонсон, К. А. (2013). Аберрантная передача сигналов Wnt и чрезмерная пролиферация клеток в новой мышиной модели синдрома Меккеля-Грубера. Dev. Биол. 377, 55–66. DOI: 10.1016 / j.ydbio.2013.02.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wheway, G., Schmidts, M., Mans, D. A., Szymanska, K., Nguyen, T. T., Racher, H., et al. (2015). Функциональный геномный скрининг на основе siRNA для идентификации регуляторов цилиогенеза и генов цилиопатии. Nat. Ячейка Биол . 17, 1074–1087. DOI: 10.1038 / ncb3201

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wiens, C.J., Tong, Y., Esmail, M.A., Oh, E., Gerdes, J.M., Wang, J., et al. (2010). Связанная с синдромом Барде-Бидла малая GTPase ARL6 (BBS3) функционирует в воротах ресничек или рядом с ними и модулирует передачу сигналов Wnt. J. Biol. Chem. 285, 16218–16230. DOI: 10.1074 / jbc.M109.070953

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вонг, С.Ю., Сеол, А. Д., Со, П. Л., Ермилов, А. Н., Бичакчян, К. К., Эпштейн, Э. Х. младший и др. (2009). Первичные реснички могут как опосредовать, так и подавлять зависимый от пути Hedgehog туморогенез. Nat. Med . 15, 1055–1061. DOI: 10,1038 / нм.2011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юань, К., Фролова, Н., Се, Ю., Ван, Д., Кук, Л., Квон, Ю. Дж. И др. (2010). Первичные реснички уменьшаются при раке груди: анализ коллекции клеточных линий и тканей рака груди человека. J. Histochem. Cytochem . 58, 857–870. DOI: 10.1369 / jhc.2010.955856

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Юань, X., Cao, J., He, X., Serra, R., Qu, J., Cao, X., et al. (2016). Цилиарный IFT80 уравновешивает каноническую и неканоническую передачу сигналов hedgehog для дифференцировки остеобластов. Nat. Коммуна . 7: 11024. DOI: 10.1038 / ncomms11024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цзэн, Х., Цзя, Дж., и Лю А. (2010). Координированная транслокация белков Gli млекопитающих и супрессор сливаются с первичной ресничкой. PLoS ONE 5: e15900. DOI: 10.1371 / journal.pone.0015900

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Зулло А., Яконис Д., Барра А., Кантоне А., Мессаддек Н., Капассо Г. и др. (2010). Почечно-специфическая инактивация Ofd1 приводит к почечной кистозной болезни, связанной с активацией пути mTOR. Hum. Мол. Genet .19, 2792–2803. DOI: 10.1093 / hmg / ddq180

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    границ | Загадочная роль липидов в передаче сигналов ресничек

    Введение

    Реснички (или жгутики) представляют собой волосовидные клеточные выросты, которые высоко консервативны у эукариот (Carvalho-Santos et al., 2011). По своим структурным особенностям реснички делятся на подвижные и неподвижные подтипы. Неподвижные реснички, также известные как первичные реснички, присутствуют почти на всех типах клеток позвоночных и функционируют как центры передачи сигналов во время развития и в дифференцированных тканях.Фактически, компоненты всех основных сигнальных путей, включая Hedgehog (Hh), Wnt, Notch, трансформирующий фактор роста β, рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), рецепторные тирозинкиназы и рецепторы внеклеточного матрикса, локализуются в ресничках и нуждаются в этих органеллах для правильного функционирования. трансдукция (Mykytyn, Askwith, 2017; Anvarian et al., 2019). В то время как большинство клеток в организме человека обладают одиночными первичными ресничками, подвижные реснички также присутствуют на поверхности некоторых специализированных клеток в дыхательных путях, яйцеводах и желудочках головного мозга (Brooks and Wallingford, 2014).Подобно своим неподвижным аналогам, подвижные реснички могут обнаруживать и передавать различные сенсорные сигналы в дополнение к биению и выталкиванию жидкости (Bloodgood, 2010). Из-за центральной роли ресничек в передаче сигналов и их почти повсеместного распределения по тканям человека нарушения в структуре и / или функции ресничек проявляются в спектре генетических нарушений, называемых цилиопатиями (Reiter and Leroux, 2017). Эти заболевания поражают большинство систем органов человека и проявляются плейотропными фенотипами развития и фенотипами взрослых, которые включают слепоту, болезни почек и сердца, ожирение и когнитивные нарушения (Badano et al., 2006).

    С момента открытия подвижных ресничек в 17 веке Антони ван Левенгук до начала 2000-х, исследования ресничек были довольно скудными и были сосредоточены в первую очередь на аксонеме — микротрубочках, остове органелл (Bloodgood, 2009). На заре 21 века, когда сенсорные функции и клиническая значимость ресничек были широко продемонстрированы, интерес к ресничкам резко возрос, и внимание научного сообщества переключилось на ресничную мембрану. В отличие от других клеточных органелл, реснички не полностью покрыты мембраной.Вместо этого ресничная мембрана является продолжением плазматической мембраны, и в их основании реснички открыты для цитозоля. Несмотря на непрерывность с плазматической мембраной, ресничная мембрана обнаруживает уникальный состав белков и липидов, который поддерживается, по крайней мере частично, с помощью множественных диффузионных барьеров в основании ресничек (Verhey and Yang, 2016). В течение последних двух десятилетий был достигнут большой прогресс в идентификации белковых составляющих цилиарной мембраны и молекулярных механизмов их доставки внутрь и из ресничек (Nachury and Mick, 2019).Напротив, ресничный липидом или механизмы, контролирующие его образование, только начинают обнаруживаться.

    Этот мини-обзор кратко суммирует текущие знания о липидном составе цилиарных мембран и молекулярных механизмах, которые регулируют содержание липидов ресничек. Я также обсуждаю появляющуюся роль липидов в передаче сигналов ресничек и обрисовываю основные нерешенные вопросы относительно роли липидов в модуляции основанных на ресничках путей и в формировании морфологии цилиарной мембраны. Ответ на эти вопросы в будущем может дать представление о патологических состояниях человека, связанных с измененным липидным составом мембран.

    Реснички Архитектура

    Реснички состоят из основной структуры на основе микротрубочек, называемой аксонемой, заключенной в оболочку специальной мембраны. Девять радиально-симметричных дублетов микротрубочек (A- и B-трубочки) аксонемы отходят от базального тела — модифицированной материнской центриоли, которая образует ядро ​​аксонемы и закрепляет ресничку на поверхности клетки (Ishikawa and Marshall, 2011; Figure 1A). Помимо девяти периферических дублетов микротрубочек, аксонема подвижной реснички обычно содержит центральную пару синглетных микротрубочек, необходимых для биения ресничек (расположение 9 + 2), в то время как аксонема первичной реснички лишена этого (расположение 9 + 0) ( Satir and Christensen, 2007; рисунки 1B, C).Большинство подвижных ресничек также имеют радиальные спицы и внутренние и внешние динеиновые рукава, прикрепленные к дублетам микротрубочек аксонемы, чтобы управлять подвижностью (Ishikawa, 2017; Figure 1B).

    Рисунок 1. Структурная организация реснички. (A) Схема реснички, изображающая основные структурные компоненты и субкомпартменты ресничек. (B, C) Схема поперечного сечения типичной подвижной (B) и первичной (C) реснички. BB — базальное тело; ТЗ, переходная зона.

    Поскольку внутри реснички нет рибосом, все белки ресничек импортируются из цитозоля. Переходная зона (TZ), которая составляет проксимальные 0,5–1,0 мкм аксонемы, состоит из нескольких макромолекулярных комплексов, которые служат воротами, контролирующими избирательный вход и выход цилиарных грузов. На ультраструктурном уровне TZ характеризуется Y-образными волокнами (Y-звеньями), соединяющими дублеты микротрубочек аксонемы с цилиарной мембраной (Blacque and Sanders, 2014; Garcia-Gonzalo and Reiter, 2017; Figure 1A).Вместе с переходными волокнами, которые прикрепляют базальное тело к мембране, Y-образные звенья обеспечивают физический барьер, который отделяет собственно реснички от цитоплазмы, а точки прикрепления переходных волокон к мембране разграничивают границу между плазматической и цилиарной мембранами. Сборка и поддержание ресничек опосредуются системой двунаправленного транспорта, называемого intraflagellar transport (IFT). Двигатели микротрубочек в сочетании с тремя мультисубъединичными комплексами — IFT-A, IFT-B и ом при синдроме Барде-Бидла (BBS) — перемещают белки вдоль аксонемы между основанием ресничек и верхушкой (rev. Taschner and Lorentzen, 2016; Wingfield et al., 2018; Рисунок 1А). Примечательно, что мутации в генах, кодирующих компоненты базального тельца, TZ и IFT, связаны с цилиопатиями, включая синдромы Меккеля-Грубера и Жубера, нефронофтиз, поликистоз почек и синдром Барде-Бидля, что подчеркивает важность ресничек для здоровья человека (Reiter и Леру, 2017).

    Липидный состав цилиарной мембраны

    Распределение полифосфоинозитидов и роль в торговле цилиарными белками

    Значительный прогресс был достигнут в понимании того, как реснички определяют свое уникальное содержание белка (обзор у Garcia-Gonzalo and Reiter, 2017; Mukhopadhyay et al., 2017; Morthorst et al., 2018; Начуры и Мик, 2019). С другой стороны, еще многое предстоит выяснить о том, как клетки поддерживают липидную идентичность цилиарной мембраны. Некоторые ферменты биосинтеза липидов локализуются в отдельных субцилиарных компартментах и ​​локально модулируют липидный состав мембран. Превращение полифосфоинозитидов (ИПП) множеством киназ и фосфатаз является наиболее известным примером генерации липидов в локальных участках цилиарной мембраны. Полифосфоинозитиды представляют собой сигнальные липиды, генерируемые обратимым фосфорилированием фосфатидилинозитола (PI) в положениях 3, 4 и 5 его инозитолового кольца (Balla, 2013).Эти производные фосфорилирования PI заселяют отдельные мембранные домены внутри клеток, где они регулируют многие аспекты клеточной физиологии (Di Paolo and De Camilli, 2006). Ресничная мембрана у млекопитающих и морского ежа содержит высокие уровни фосфатидилинозитол-4-фосфата [PI (4) P] по сравнению с соседней плазматической мембраной (Chávez et al., 2015; Garcia-Gonzalo et al., 2015). Напротив, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат [PI (4,5) P2] в значительной степени истощается из цилиарной мембраны у млекопитающих, Caenorhabditis elegans , Drosophila melanogaster и Trypanosoma brucei .Вместо этого PI (4,5) P2 локализуется в разных мембранных доменах у основания ресничек, создавая резкую границу в составе PPI (Chávez et al., 2015; Garcia-Gonzalo et al., 2015; Jensen et al., 2015; Park et al., 2015; DiTirro et al., 2019; Dyson et al., 2017; рисунок 2A). В пигментированных эпителиальных клетках сетчатки и первичных эмбриональных фибробластах мыши PI (4,5) P2 концентрируется в TZ, который также содержит фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат [PI (3,4,5) P3] (Dyson et al. др., 2017). И наоборот, в г.elegan s и T. brucei , PI (4,5) P2 обогащен доменом эндоцитарной мембраны (перицилиарный мембранный компартмент / ресничный карман), который расположен проксимальнее TZ (Demmel et al., 2014; Jensen et al. др., 2015; DiTirro et al., 2019). В фоторецепторах, хотя PI (4,5) P2 также в значительной степени исключен из внешнего сегмента (OS), который представляет собой модифицированную ресничку, PI (4) P локализуется в OS, а также во внутреннем сегменте и перинуклеарных областях (Nasuhoglu et al. ., 2002; Финкельштейн и др., 2020; Рисунок 2Б).Необходимы дополнительные исследования для систематической оценки состава ИПП для всех типов реснитчатых клеток и лучшего понимания физиологического значения клеточно-специфических различий в составе ИПП и субцилиарном распределении.

    Рисунок 2. Липидный состав цилиарной мембраны. (A) Схематическое изображение распределения PPI в цилиарной мембране клеток млекопитающих. BB — базальное тело; ТЗ, переходная зона. (B) Распределение указанных видов PPI в палочковидных фоторецепторах сетчатки млекопитающих. (C) Внутрицилиарная локализация PI (4) P и PI (4,5) P2 в клетках млекопитающих дикого типа и мутантных клетках Inpp5e . Также показано распределение транспортного комплекса Tulp3 / IFT-A и его груза GPCR в контрольных и мутантных клетках Inpp5e . (D) видов PPI и подмножество ферментов, метаболизирующих PPI, которые были обнаружены внутри ресничек. Присутствие PI (3,4) P2 в цилиарной мембране предполагается на основании внутрицилиарной локализации Inpp5e и его субстрата PI (3,4,5) P3 (Moore et al., 2016; Дайсон и др., 2017). DAG, диацилглицерин, IP 3 , инозитол-1,4,5-трифосфат, PLC, фосфолипаза C. (E) Схематическое изображение изменений в составе PPI в TZ в ответ на активацию пути Hh. Синие и оранжевые стрелки указывают направление наблюдаемых изменений уровней PI (4,5) P2 и PI (3,4,5) P3, соответственно, в обработанных SAG дикого типа или необработанных контрольных клетках. (F) Схематическое изображение основных связанных с рафтом компонентов (белков и липидов), которые, как известно, обогащены цилиарной мембраной.Пунктирные линии у основания ресничек представляют собой микродомены конденсированных липидов, обнаруженные с помощью микроскопии Лаурдана в некоторых типах клеток. (G) Схематическая диаграмма палочкового фоторецептора млекопитающих. На вставке показано увеличенное изображение диска и окружающей плазматической мембраны OS, подчеркивающее их различное липидное содержание. ПНЖК, полиненасыщенные жирные кислоты.

    Как реснички поддерживают уникальное распределение PPI? Inpp5e инозитолполифосфат-5-фосфатаза, которая превращает PI (3,4,5) P3 и PI (4,5) P2 в PI (3,4) P2 и PI (4) P, соответственно, локализуется в ресничках млекопитающих (Bielas и другие., 2009; Jacoby et al., 2009; Луо и др., 2012, 2013). Мутации в INPP5E вызывают синдромы Joubert и MORM (умственная отсталость, туловищное ожирение, дистрофия сетчатки и микропенис) у людей, а мыши с нокаутом Inpp5e обладают фенотипами, соответствующими цилиопатиям (Jacoby et al., 2009). В отсутствие Inpp5e , PI (4,5) P2 накапливается в ресничке, в то время как уровни цилиарного PI (4) P падают (Chávez et al., 2015; Garcia-Gonzalo et al., 2015; Figure 2C). Точно так же в сенсорных нейронах мух и червей потеря ортологов INPP5E приводит к увеличению уровней PI (4,5) P2 в ресничках (Park et al., 2015; DiTirro et al., 2019). Вместе эти находки согласуются с моделью, согласно которой PI (4,5) P2 диффундирует латерально из плазмы в цилиарную мембрану, где он конвертируется в PI (4) P с помощью Inpp5e. Две др. Инозитолполифосфат-5-фосфатазы (Inpp5b и Ocrl), как сообщается, локализуются внутри ресничек клеток млекопитающих (Bielas et al., 2009; Jacoby et al., 2009; Luo et al., 2012, 2013). Мутации в человеческом OCRL вызывают синдром Лоу, мультисистемное заболевание с характеристиками цилиопатии, а реснички фибробластов пациентов с синдромом Лоу содержат высокие уровни PI (4,5) P2 и низкие уровни PI (4) P аналогично Inpp5e. мутантных ресничек (Coon et al., 2012; Проседа и др., 2017). Следовательно, вероятно, что несколько инозитолполифосфат-5-фосфатаз вносят вклад в состав PPI цилиарной мембраны (Figure 2D). Возникает соблазн предположить, что различия в клеточном и тканевом распределении ИПП и их метаболизирующих ферментов могут способствовать вариабельности симптомов, наблюдаемой у пациентов, несущих мутации в инозитолполифосфат-5-фосфатазах (например, катаракта у пациентов Лоу и MORM по сравнению с пигментным ретинитом у пациентов Жубера. ) (Хэмпшир и др., 2006; Мадхиванан и др., 2012; Wang et al., 2018).

    Помимо инозитолполифосфат-5-фосфатаз, в фоторецепторах OS были зарегистрированы несколько других ферментов, метаболизирующих фосфолипиды, липидный метаболизм которых был тщательно изучен (обзор в Giusto et al., 2000; Rajala, 2020; Wensel, 2020). Среди этих ферментов — фосфатидилинозитол-3-киназа, которая превращает PI, PI (4) P и PI (4,5) P2 в PI (3) P, PI (3,4) P2 и PI (3,4,5 ) P3, соответственно, и фосфолипаза C, которая расщепляет PI (4,5) P2 с образованием вторичных мессенджеров инозитол, 1,4,5-трифосфат и диацилглицерин (рис. 2D).Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять, как состав фосфолипидов ресничек модулируется этими ферментами в разных контекстах и ​​как он вносит вклад в опосредованные ресничками клеточные функции. Поскольку ИПП составляют <1% от общей массы фосфолипидов в эукариотических клетках, причем PI (4) P и PI (4,5) P2 являются наиболее распространенными (~ 0,05% каждый) (Fliesler and Anderson, 1983; Lemmon, 2008), PPI обнаружение в мембранах ресничек представляет собой техническую проблему. Разработка более чувствительных инструментов, таких как недавно опубликованный метод на основе ELISA (He et al., 2016) необходимо для точного измерения этих липидов с низким содержанием.

    Хотя еще предстоит определить, влияют ли диффузионные барьеры в основании ресничек непосредственно на распределение PPI, интактный TZ необходим для локализации Inpp5e в ресничках. Мутации в генах TZ Tctn1 , Tmem231 , B9d1 и Mks1 нарушают локализацию ресничек Inpp5e (Garcia-Gonzalo et al., 2015; Roberson et al., 2015; Slaats et al., 2016) др., 2017).Те же гены необходимы также для локализации в ресничках небольшой GTPase Arl13b, которая регулирует транспортировку нескольких белков ресничек, включая Inpp5e. Т.о., возможно, что Tmem231 / B9d1 / Mks1 / Tctn1 TZ комплекс локализует Inpp5e в ресничке посредством Arl13b, тем самым косвенно регулируя распределение цилиарного PPI (Garcia-Gonzalo et al., 2011; Humbert et al., 2012).

    PPI также могут напрямую связываться с трансмембранными белками (Balla, 2013). Интересно, что уровни TZ Mks1 / Tctn1 / Tmem231 / B9d1 после обработки SAG (агонист сглаженного рецептора) ниже в Inpp5e null по сравнению с эмбриональными фибробластами дикого типа.Кроме того, локализация в основании ресничек олигомерной GTPase Septin2 сходным образом снижалась в этих условиях (Dyson et al., 2017). Септины взаимодействуют с фосфолипидами, включая PI (4,5) P2, которые, в свою очередь, способствуют полимеризации филаментов септина (Mostowy and Cossart, 2012). Подобно белкам TZ, септины локализуются в основании ресничек, где они, как предполагается, образуют диффузионный барьер между плазматической и цилиарной мембранами и регулируют локализацию выбранных белков TZ, включая Tmem231 и B9d1 (Hu et al., 2010; Chih et al., 2012). Каталитическая активность Inpp5e необходима для правильной локализации белков TZ и Septin2; следовательно, вероятно, что Inpp5e-модулированная композиция PPI в основании ресничек может динамически регулировать сборку TZ. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, регулируют ли PPI состав TZ посредством прямого связывания с белками TZ, косвенно, контролируя локализацию Septin2, или посредством других механизмов.

    Помимо регуляции TZ, PPI играют ключевую роль в цилиарном импорте каналов и GPCR (Badgandi et al., 2017). Белки семейства tubby TUB и TULP3 связывают мембранные PI (4,5) P2 и IFT-A и тем самым служат адаптерами для доставки трансмембранных белков в реснички (Mukhopadhyay et al., 2010). Текущая модель утверждает, что взаимодействие TUB / TULP3 с PI (4,5) P2 в плазматической мембране облегчает ассоциацию TUB / TULP3 с трансмембранными белками, которые впоследствии транспортируются в реснички через комплекс IFT-A. Поскольку взаимодействие TUB / TULP3 с белковыми грузами является PI (4,5) P2-зависимым, отсутствие PI (4,5) P2 в цилиарной мембране вызывает высвобождение TUB / TULP3 грузов внутри реснички после пересечения TZ (Badgandi и другие., 2017). В соответствии с этой моделью истощение Inpp5e и последующее внутрибровное накопление PI (4,5) P2 приводит к увеличению уровней белков Tulp3 / IFT-A и их трансмембранных грузов, таких как GPCR Gpr161 — негативный регулятор передачи сигналов Shh — внутри ресничек ( Mukhopadhyay et al., 2013; Chávez et al., 2015; Garcia-Gonzalo et al., 2015; рисунок 2C). Другие ресничные белки, включая компоненты BBSome (например, BBS5) и экзоцисты, могут связывать PPI in vitro , что указывает на широкую роль фосфолипидов в опосредовании транспорта ресничных белков (Liu et al., 2007; Начуры и др., 2007; Jin et al., 2010). Примечательно, что недавняя криоэлектронная микроскопия структур нативного BBSome из сетчатки быка предположила, что BBS5 может не связывать PPIs in vivo или может связывать это через неизвестный мотив или после конформационного изменения (Singh et al., 2020).

    Недавние исследования на млекопитающих и C. elegans продемонстрировали, что, подобно составу белков ресничек, содержание PPI в цилиарной мембране является динамичным и может изменяться в ответ на передачу сигналов.Например, мутантов C. elegans в odr-1 , который кодирует рецептор гуанилилциклазы, демонстрируют повышенные уровни внутрибровного PI (4,5) P2 по сравнению с диким типом в специализированном типе сенсорных нейронов (DiTirro et al. , 2019). У млекопитающих активация передачи сигналов Hh с помощью SAG увеличивает PI (3,4,5) P3 при снижении уровней PI (4,5) P2 на TZ (Dyson et al., 2017; Figure 2E). Последнее исследование также показало, что уровни TZ обоих видов PPI были выше в Inpp5e null по сравнению с клетками дикого типа после обработки SAG, что позволяет предположить, что Inpp5e отвечает, по крайней мере частично, за сигнально-зависимую модуляцию состава PPI в Т.З.В стержневой ОС в нескольких исследованиях сообщалось об активации ферментов, метаболизирующих PI, в ответ на свет, а также о светозависимых изменениях уровней PI (4) P и PI (4,5) P2 (обзор см. В (Giusto et al., 2000). ; Wensel, 2020). Однако направление изменений в составе ИПП различается в разных исследованиях, и физиологическое значение этих эффектов требует дальнейшего изучения. Будет интересно изучить, модулируются ли уровни других цилиарных липидов посредством передачи сигналов между типами клеток.

    Микродомены высокого порядка липидов

    Ранние исследования в различных биологических системах выявили высокие уровни стеринов и сфинголипидов в цилиарной мембране, что позволяет предположить наличие упорядоченных липидных доменов (т.е.е., «липидные рафты») (Montesano, 1979; Souto-Padron and De Souza, 1983; Kaneshiro et al., 1984; Chailley and Boisvieux-Ulrich, 1985). Совсем недавно сфинголипиды, включая церамид и ганглиозиды, связанные с рафтом GM1 и GM3, были идентифицированы в первичных ресничках эпителиальных клеток Madin – Darby Canine Kidney (MDCK) с помощью иммунофлуоресценции (Janich and Corbeil, 2007; He et al., 2012; Рисунок 2F) . Сфинголипиды также были обнаружены в чистых интактных жгутиках T. brucei с помощью тандемной масс-спектрометрии с обращенной фазой жидкостной хроматографии высокого разрешения (Serricchio et al., 2015). Мембранные микродомены, обогащенные холестерином и сфинголипидами, устойчивы к солюбилизации детергентов, а устойчивые к детергентам мембраны использовались в качестве заместителя для рафтов в исследованиях, изучающих состав липидных рафтов (Farnoud et al., 2015). Кавеолин-1 — внутримембранный белок, который стабилизирует богатые холестерином рафтовые домены — локализуется в TZ холестерин-зависимым образом в клетках млекопитающих и присутствует в устойчивых к детергентам мембранах фоторецептора OS (Nair et al., 2002; Lajoie et al., 2009; Schou et al., 2017). Точно так же другой каркас липидного рафта flotillin-2 был обнаружен в TZ в эпителиальных клетках (Schou et al., 2017; Figure 2F). В качестве дополнительного подтверждения рафтообразного состава мембран ресничек, мембрана TZ в Chlamydomonas reinhardtii исключительно устойчива к экстракции детергента, а микроскопия Лаурдана клеток T. brucei и MDCK показала конденсированные липидные микродомены в жгутиках трипаносомы и основание первичных ресничек (Kamiya, Witman, 1984; Vieira et al., 2006; Тайлер и др., 2009). В совокупности эти исследования подтверждают, что мембрана ресничек имеет уникальный липидный состав с отчетливыми мембранными микродоменами. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как отдельные мембранные липидные домены формируются и вносят вклад в функцию ресничек.

    В то время как отдельные ферменты, метаболизирующие фосфоинозитиды, локализуются в ресничках и непосредственно изменяют внутрицилиндровое содержание PPI, ни один из ферментов, участвующих в метаболизме сфинголипидов или холестерина, до настоящего времени не был идентифицирован внутри ресничек.«Модель частичного ограждения» компартментализации мембран может предоставить один из возможных механизмов организации липидов ресничек. Эта модель утверждает, что трансмембранные белки, прикрепленные к сети актина, действуют как «частокол», препятствующий диффузии соседних липидных молекул посредством стерических препятствий и эффектов гидродинамического замедления (Kusumi et al., 2012). Фактически, целые сборки плота могут быть ограничены отдельными мембранными отсеками с помощью «штакетника» в соответствии с этой моделью. Многие цилиарные белки являются трансмембранными и поэтому могут образовывать «пикеты», ограничивая диффузию мембранных молекул.Кроме того, с помощью криоэлектронной томографии недавнее исследование продемонстрировало, что актиновые филаменты окружают и переплетаются с микротрубочками аксонемы внутри ресничек клеток MDCKII, что добавляет дополнительную достоверность модели «штакетника» как возможному механизму компартментализации цилиарной мембраны. (Кизель и др., 2020). Будущая работа должна будет экспериментально проверить эту модель организации цилиарной мембраны и определить, регулируют ли одни и те же или разные механизмы компартментализацию цилиарных мембран в разных типах клеток.

    Липиды в передаче сигналов на основе ресничек

    PPI-зависимая трансмембранная передача сигналов

    PPI являются ключевыми медиаторами клеточной передачи сигналов у эукариот. На плазматической мембране фосфолипаза C-зависимый гидролиз PI (4,5) P2 ниже рецепторов факторов роста и GPCRs генерирует вторичных мессенджеров, которые усиливают и передают сигналы с клеточной поверхности ниже по течению (Falkenburger et al., 2010). Кроме того, PI (4,5) P2 и PI (3,4,5) P3 способствуют сборке сигнаносом за счет привлечения различных классов белков с липидсвязывающими доменами (обзор: Prestwich, 2004; Rajala, 2010; Hammond and Burke, 2020). ).Среди белков, взаимодействующих с PI (3,4,5) P3, есть факторы обмена гуаниновых нуклеотидов и белки, активирующие GTPase для малых GTPases, а также киназы и белки сигнального каркаса (Balla, 2013). В ресничках фоторецепторов свет стимулирует связывание PI (3,4,5) P3 и последующую активацию киназы Akt1 — основного сигнального белка ниже рецепторных тирозинкиназ (Li et al., 2008). Об активации Akt, зависящей от фактора роста, также сообщалось в основании ресничек в других клеточных контекстах (Zhu et al., 2009; Wang et al., 2015; Suizu et al., 2016; Валиа и др., 2019). Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить вклад PPIs и их метаболитов в передачу сигналов на основе ресничек в различных клеточных контекстах.

    Липид-зависимая регуляция ионных каналов

    Мембранные липиды, включая фосфолипиды и холестерин, также могут напрямую модулировать ионные каналы. Например, PI (4,5) P2 связывается и регулирует активность управляемых напряжением и лигандом ионных каналов, внутренних выпрямительных каналов и транспортеров (обзор Suh and Hille, 2008; Duncan et al., 2020). Каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) (например, PKD2, TRPM4 и TRPC1), потенциал-управляемые калиевые каналы, циклические нуклеотид-управляемые каналы и эпителиальные натриевые каналы — все они являются мишенями для PI (4,5) P2-зависимой модуляции и локализуются. на реснички (Womack et al., 2000; Raychowdhury et al., 2005; Suh, Hille, 2008; Enuka et al., 2012; Flannery et al., 2015; Sanchez et al., 2016). Ресничные каналы TRPM4 и PKD2, последний из которых мутирован при аутосомно-доминантном поликистозе почек, также могут связывать холестерин, что позволяет предположить, что оба липида могут регулировать активность этих каналов (Autzen et al., 2018; Wang et al., 2019). Другой ресничный канал TRPV4 содержит мотивы распознавания холестерина, и как TRPV4, так и TRPC1 зависят от кавеолина-1 и холестерина для правильного позиционирования в плазматической мембране (Bergdahl et al., 2003; Brazer et al., 2003; Gradilone et al., 2007; Кумари и др., 2015). Поскольку и кавеолин-1, и холестерин были обнаружены в цилиарной мембране, возможно, что сходные механизмы вносят вклад в локализацию в ресничках TRPV4 и TRPC1. Функция обонятельных циклических нуклеотид-управляемых каналов также изменяется из-за истощения холестерина (Brady et al., 2004), и как обонятельные, так и конические циклические нуклеотид-управляемые каналы ингибируются PI (3,4,5) P3 (Zhainazarov et al., 2004; Brady et al., 2006; Bright et al., 2007). Взятые вместе, эти исследования подтверждают, что компартментализация PPI и холестерина в цилиарной мембране может иметь большое значение для правильной функции локализованных в ресничках ионных каналов. В C. elegans полиненасыщенные жирные кислоты также модулируют функцию цилиарных каналов TRPV, хотя еще предстоит проверить, действуют ли они посредством прямого взаимодействия (Kahn-Kirby et al., 2004). Необходимы дополнительные исследования для изучения вклада конкретных липидов в локализацию и функцию различных цилиарных каналов.

    Липид-опосредованная регуляция GPCR

    В дополнение к регулирующим каналам липиды мембран взаимодействуют и модулируют множество аспектов физиологии белковых рецепторов, включая олигомеризацию и динамику передачи сигналов. Например, PI (4,5) P2 может связывать и стабилизировать активную конформацию нескольких GPCR класса A (Yen et al., 2018). Многие GPCR класса A присутствуют в ресничках, где они могут аналогичным образом регулироваться PPI (Anvarian et al., 2019). Некоторые цилиарные GPCRs временно объединяются в «промежуточном компартменте», ограниченном TZ дистально и переходными волокнами проксимально перед выходом или повторным входом в ресничку. Эта область обогащена PI (4,5) P2 и может функционировать как отдельный домен передачи сигналов GPCR (Ye et al., 2018).

    Прототип родопсина GPCR обогащен дисковой мембраной фоторецептора OS. Стержень OS содержит стопку закрытых мембранных компартментов (дисков), заключенных в плазматическую мембрану OS (рис. 2G).Хотя диски формируются за счет выпячивания плазматической мембраны у основания OS с последующим апикальным смещением, диск и OS мембрана обнаруживают отчетливый липидный состав (Boesze-Battaglia et al., 1994; Ding et al., 2015). Например, мембрана диска обогащена полиненасыщенными жирными кислотами и мало холестерина по сравнению с окружающей мембраной OS, что указывает на сложный механизм сортировки липидов в основе ресничек фоторецепторов (Aveldano and Bazan, 1983; Boesze-Battaglia and Schimmel, 1997; Наир и др., 2002; Рисунок 2G). Уникальный липидный состав диска и плазматической мембраны OS является критическим для функции фоторецепторов, поскольку аберрантное распределение холестерина в мембранах OS связано с дегенерацией фоторецепторов у крыс (Boesze-Battaglia et al., 1994). И холестерин, и полиненасыщенная докозагексаеновая кислота взаимодействуют с родопсином, но имеют противоположные эффекты на кинетику фотоцикла, что еще раз подчеркивает важность липидной среды для рецепторов и функций клеток (Albert et al., 1996; Mitchell et al., 2001; Ниу и др., 2002; Субиас и Гавриш, 2005; Grossfield et al., 2006). Мембранный холестерин также может модулировать сродство к лиганду, связывание с G-белком и олигомеризацию рецептора в выбранных GPCR, и было высказано предположение, что содержание мембранной докозагексаеновой кислоты изменяет кинетику олигомеризации рецептора (Pucadyil and Chattopadhyay, 2004; Gahbauer and Böckmann, 2016). Холестерин и эндогенные цилиарные оксистерины также связываются с Smoothened и активируют путь Hh (Luchetti et al., 2016; Raleigh et al., 2018). Доступность холестерина (или химическая активность) дополнительно модулируется сфинголипидами, которые связывают холестерин в виде комплексов, тем самым блокируя трансдукцию Hh (Kinnebrew et al., 2019). Помимо Hh, сфинголипиды регулируют несколько др. Путей на основе ресничек, включая GPCRs (rev. Kaiser et al., 2020). Необходимы дополнительные исследования для дальнейшей оценки влияния динамики липидов на передачу сигналов в ресничках.

    Заключение и перспективы на будущее

    Липиды недавно стали критическими регуляторами функции ресничек.Отличный липидный состав и компартментализация цилиарной мембраны важны для доставки белков ресничек и трансдукции сигнальных каскадов на основе ресничек. Важность липидов в биологии ресничек дополнительно подчеркивается тем фактом, что многие цилиопатии обнаруживают дефекты в организации мембранных липидов. Несмотря на ключевое значение липидов в биологии ресничек, наши знания о клеточно-специфических различиях в составе, динамике и организации липидов ресничек в отдельных микродоменах остаются фрагментированными, как и наше понимание ролей, которые липиды играют в передаче сигналов ресничек.Чтобы восполнить этот пробел в нашем понимании биологии ресничек, необходим систематический анализ липидного состава и липидной структуры субцилиарных компартментов в разных клеточных контекстах in vivo . Мембраны ресничек внутри и внутри организмов обнаруживают удивительно разнообразные морфологии, которые важны для клеточно-специфических функций ресничек и могут модулироваться в ответ на передачу сигналов. Будет важно изучить, вносят ли специфические для клеток различия в липидном составе и / или динамике ресничек также вклад в морфологическое разнообразие мембран ресничек.Отслеживание отдельных молекул определенных липидов и масс-спектрометрическая визуализация могут дать некоторое представление об этих нерешенных вопросах и продвинуть наше понимание репертуара липид-опосредованных физиологических функций.

    Авторские взносы

    Автор написал рукопись и создал рисунки.

    Финансирование

    Работа поддержана Вустерским политехническим институтом.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Благодарю Майкла П. О’Доннелла и Элисон Филбрук за комментарии к рукописи.

    Список литературы

    Альберт А. Д., Янг Дж. Э. и Игл П. Л. (1996). Взаимодействия родопсина и холестерина в мембранах дисков наружного сегмента бычьих палочек. Биохим. Биофиз. Acta 1285, 47–55. DOI: 10.1016 / s0005-2736 (96) 00145-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Анвариан З., Никитин К., Мухопадхяй С., Педерсен Л.Б. и Кристенсен С. Т. (2019). Передача клеточных сигналов первичными ресничками в процессе развития, функции органа и болезни. Nat. Преподобный Нефрол. 15, 199–219. DOI: 10.1038 / s41581-019-0116-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Аутцен, Х. Э., Мясников, А. Г., Кэмпбелл, М. Г., Асарнов, Д., Джулиус, Д., Ченг, Ю. (2018). Структура ионного канала Trpm4 человека на липидном нанодиске. Наука 359, 228–232. DOI: 10.1126 / science.aar4510

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Авелдано, М.И. и Базан Н. Г. (1983). Молекулярные формы фосфатидилхолина, -этаноламина, -серина и -инозита в микросомальных и фоторецепторных мембранах сетчатки быка. J. Lipid Res. 24, 620–627.

    Google Scholar

    Бадано, Дж. Л., Мицума, Н., Билс, П. Л., и Катсанис, Н. (2006). Цилиопатии: новый класс генетических заболеваний человека. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 7, 125–148. DOI: 10.1146 / annurev.genom.7.080505.115610

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бадганди, Х.Б., Хван, С.-Х., Шимада, И.С., Лориот, Э., и Мукхопадхьяй, С. (2017). Белки семейства Tubby являются адаптерами для цилиарного транспорта интегральных мембранных белков. J. Cell Biol. 216, 743–760. DOI: 10.1083 / jcb.201607095

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Bergdahl, A., Gomez, M. F., Dreja, K., Xu, S. Z., Adner, M., Beech, D. J., et al. (2003). Истощение запасов холестерина снижает реактивность сосудов к эндотелину-1 за счет уменьшения поступления Ca2 + в зависимости от Trpc1. Circ. Res. 93, 839–847. DOI: 10.1161 / 01.res.0000100367.45446.a3

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Биелас, С. Л., Силхави, Дж. Л., Бранкати, Ф., Киселева, М. В., Аль-Газали, Л., Штриха, Л. и др. (2009). Мутации в Inpp5E, кодирующем инозитолполифосфат-5-фосфатазу E, связывают передачу сигналов фосфатидилинозита с цилиопатиями. Nat. Genet. 41, 1032–1036. DOI: 10,1038 / нг.423

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Blacque, O.Э., Сандерс А. А. (2014). Компартменты внутри компартмента: что C. elegans может рассказать нам о составе субдоменов ресничек, биогенезе, функциях и заболеваниях. Органогенез 10, 126–137. DOI: 10.4161 / org.28830

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бладгуд, Р. А. (2009). От центрального к рудиментарному к первичному: история недооцененной органеллы, время которой пришло. Первичная ресничка. Methods Cell Biol. 94, 3–52.

    Google Scholar

    Boesze-Battaglia, K., Organisciak, D. T., and Albert, A. D. (1994). Мембраны наружных сегментов палочек сетчатки крыс Rcs демонстрируют другое распределение холестерина, чем у нормальных крыс. Exp. Eye Res. 58, 293–300. DOI: 10.1006 / exer.1994.1020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Boesze-Battaglia, K., and Schimmel, R. (1997). Липидный состав и распределение клеточной мембраны: значение для функции клеток и уроки, извлеченные из фоторецепторов и тромбоцитов. J. Exp. Биол. 200, 2927–2936.

    Google Scholar

    Брэди, Дж. Д., Рич, Э. Д., Мартенс, Дж. Р., Карпен, Дж. У., Варнум, М. Д. и Браун, Р. Л. (2006). Взаимодействие между Pip3 и кальмодулином регуляция обонятельных циклических нуклеотид-управляемых каналов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 15635–15640. DOI: 10.1073 / pnas.0603344103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Брэди, Дж. Д., Рич, Т. К., Ле, Х., Стаффорд, К., Fowler, C.J., Lynch, L., et al. (2004). Функциональная роль микродоменов липидных рафтов в активации циклических нуклеотидных каналов. Мол. Pharmacol. 65, 503–511. DOI: 10.1124 / mol.65.3.503

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бразер С.С., Сингх Б. Б., Лю X., Сваим В. и Амбудкар И. С. (2003). Кавеолин-1 вносит вклад в сборку каналов притока Ca2 +, управляемых магазином, регулируя локализацию Trpc1 на плазматической мембране. J. Biol.Chem. 278, 27208–27215. DOI: 10.1074 / jbc.m301118200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Брайт, С. Р., Рич, Э. Д., и Варнум, М. Д. (2007). Регулирование циклических нуклеотид-управляемых каналов конуса человека эндогенными фосфолипидами и экзогенно применяемым фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфатом. Мол. Pharmacol. 71, 176–183. DOI: 10.1124 / моль.106.026401

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Брукс, Э.Р., Уоллингфорд Дж. Б. (2014). Многослойные клетки. Curr. Биол. 24, R973 – R982.

    Google Scholar

    Карвалью-Сантос, З., Азимзаде, Дж., Перейра-Лил, Дж. Б., и Беттанкур-Диас, М. (2011). Прослеживание происхождения центриолей, ресничек и жгутиков. J. Cell Biol. 194, 165–175. DOI: 10.1083 / jcb.201011152

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Chailley, B., and Boisvieux-Ulrich, E. (1985). Обнаружение холестерина плазматической мембраны филиппином во время микровиллогенеза и цилиогенеза в яйцеводе перепелов. J. Histochem. Cytochem. 33, 1–10. DOI: 10.1177 / 33.1.3965567

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чавес, М., Эна, С., Ван Санде, Дж., Де Керхов д’Эксарде, А., Шурманс, С., и Шиффманн, С. Н. (2015). Модуляция содержания фосфоинозитидов в ресничках регулирует трафик и звуковой сигнал hedgehog. Dev. Cell 34, 338–350. DOI: 10.1016 / j.devcel.2015.06.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чи, Б., Liu, P., Chinn, Y., Chalouni, C., Komuves, L.G., Hass, P.E., et al. (2012). Комплекс цилиопатии в переходной зоне защищает реснички как привилегированный мембранный домен. Nat. Cell Biol. 14, 61–72. DOI: 10.1038 / ncb2410

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кун, Б. Г., Эрнандес, В., Мадхиванан, К., Мукерджи, Д., Ханна, К. Б., Баринага-Рементерия, Рамирес, И. и др. (2012). Белок синдрома Лоу Ocrl1 участвует в сборке первичных ресничек. Hum. Мол. Genet. 21, 1835–1847. DOI: 10.1093 / hmg / ddr615

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Demmel, L., Schmidt, K., Lucast, L., Havlicek, K., Zankel, A., Koestler, T., et al. (2014). Эндоцитарная активность жгутикового кармана в Trypanosoma brucei регулируется соседней фосфатидилинозитолфосфаткиназой. J. Cell Sci. 127, 2351–2364. DOI: 10.1242 / jcs.146894

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дин, Дж.Д., Салинас Р. Ю., Аршавский В. Ю. (2015). Диски палочкообразных фоторецепторов млекопитающих образуются посредством мембранного механизма эвагинации. J. Cell Biol. 211, 495–502. DOI: 10.1083 / jcb.201508093

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    ДиТирро, Д., Филбрук, А., Рубино, К., и Сенгупта, П. (2019). Гомолог Caenorhabditis elegans Tubby динамически модулирует морфогенез мембраны обонятельных ресничек и состав фосфолипидов. eLife 8: e48789.

    Google Scholar

    Дункан, А. Л., Сонг, В., и Сансом, М. С. П. (2020). Липид-зависимая регуляция ионных каналов и рецепторов, связанных с g-белком: выводы из структур и моделирования. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 60, 31–50. DOI: 10.1146 / annurev-pharmtox-010919-023411

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дайсон, Дж. М., Кондуит, С. Э., Фини, С. Дж., Хаким, С., Дитоммазо, Т., Фулчер, А. Дж. И др. (2017).Inpp5E регулирует фосфоинозитид-зависимую функцию переходной зоны ресничек. J. Cell Biol. 216, 247–263. DOI: 10.1083 / jcb.201511055

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Энука Ю., Ханукоглу И., Эдельхейт О., Вакнин Х. и Ханукоглу А. (2012). Эпителиальные натриевые каналы (EnaC) равномерно распределены на подвижных ресничках в яйцеводе и дыхательных путях. Histochem. Cell Biol. 137, 339–353. DOI: 10.1007 / s00418-011-0904-1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фалькенбургер, Б.Х., Дженсен, Дж. Б., Диксон, Э. Дж., Сух, Б.-К., и Хилле, Б. (2010). Обзор симпозиума: Фосфоинозитиды: липидные регуляторы мембранных белков. J. Physiol. 588, 3179–3185. DOI: 10.1113 / jphysiol.2010.1

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фарно, А. М., Толедо, А. М., Конопка, Дж. Б., Дель Поэта, М., и Лондон, Э. (2015). Плотообразные мембранные домены у патогенных микроорганизмов. Curr. Верхний. Membr. 75, 233–268. DOI: 10.1016 / bs.ctm.2015.03.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Финкельштейн, С., Госпе, С. М. III, Шуман, К., Шевченко, А., Аршавский, В. Ю., Лобанова, Е. С. (2020). Фосфоинозитидный профиль сетчатки глаза мыши. Ячейки 9: 1417. DOI: 10.3390 / Cell

    17

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фланнери, Р. Дж., Клини, Н. К., и Клини, С. Дж. (2015). Trpm4-зависимый ток в первичных ресничках почек мышей. г. J. Physiol. Renal Physiol. 309, F697 – F707.

    Google Scholar

    Флислер, С. Дж., И Андерсон, Р. Э. (1983). Химия и метаболизм липидов сетчатки позвоночных. Прог. Lipid Res. 22, 79–131. DOI: 10.1016 / 0163-7827 (83) -8

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Gahbauer, S., and Böckmann, R.A. (2016). Мембранно-опосредованная олигомеризация рецепторов, связанных с G-белком, и ее значение для функции Gpcr. Фронт. Physiol. 7: 494. DOI: 10.3389 / fphys.2016.00494

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарсия-Гонсало, Ф. Р., Корбит, К. К., Сиррол-Пикер, М. С., Рамасвами, Г., Отто, Э. А., Норьега, Т. Р. и др. (2011). Комплекс переходной зоны регулирует цилиогенез млекопитающих и состав цилиарной мембраны. Nat. Genet. 43, 776–784. DOI: 10,1038 / нг. 891

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарсия-Гонсало, Ф.Р., Фуа, С. К., Роберсон, Е. К., Гарсия, Г. III, Абедин, М., Шурманс, С., и др. (2015). Фосфоинозитиды регулируют перенос цилиарных белков, чтобы модулировать передачу сигналов hedgehog. Dev. Ячейка 34, 400–409. DOI: 10.1016 / j.devcel.2015.08.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гарсия-Гонсало, Ф. Р., и Рейтер, Дж. Ф. (2017). Открытый кунжут: как переходные волокна и переходная зона контролируют состав ресничек. Колд Спринг Харб. Перспектива.Биол. 9: a028134. DOI: 10.1101 / cshperspect.a028134

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джусто, Н. М., Паскуар, С. Дж., Сальвадор, Г. А., Кастаньет, П. И., Роке, М. Э., и Илинчета де Боскеро, М. Г. (2000). Липидный обмен в наружных сегментах палочек сетчатки позвоночных. Прог. Lipid Res. 39, 315–391. DOI: 10.1016 / s0163-7827 (00) 00009-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гетц, С. К., Бангс, Ф., Баррингтон, К.Л., Кацанис, Н., Андерсон, К. В. (2017). Белок Mks1, ассоциированный с синдромом Меккеля, функционально взаимодействует с компонентами комплексов Bbsome и Ift, чтобы опосредовать движение ресничек и передачу сигналов hedgehog. PLoS One 12: e0173399. DOI: 10.1371 / journal.pone.0173399

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Градилоне, С.А., Масюк, А.И., Сплинтер, П.Л., Баналес, Дж. М., Хуанг, Б.К., Тиц, П.С. и др. (2007). Реснички холангиоцитов экспрессируют Trpv4 и обнаруживают изменения тонуса просвета, вызывающие секрецию бикарбоната. Proc. Natl. Акад. Sci. США 104, 19138–19143. DOI: 10.1073 / pnas.0705964104

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Гроссфилд А., Феллер С. Э. и Питман М. С. (2006). Роль прямых взаимодействий в модуляции родопсина -3 полиненасыщенными липидами. Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 4888–4893. DOI: 10.1073 / pnas.0508352103

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хаммонд, Г.Р. В., и Берк, Дж. Э. (2020). Новые роли фосфоинозитидов в передаче сигналов, транспорте липидов и заболеваниях. Curr. Opin. Cell Biol. 63, 57–67. DOI: 10.1016 / j.ceb.2019.12.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Hampshire, D. J., Ayub, M., Springell, K., Roberts, E., Jafri, H., Rashid, Y., et al. (2006). Синдром Морма (умственная отсталость, туловищное ожирение, дистрофия сетчатки и микропенис), новое аутосомно-рецессивное заболевание, связано с 9q34. евро. J. Hum. Genet. 14, 543–548. DOI: 10.1038 / sj.ejhg.5201577

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хе Ф., Агосто М. А., Анастасов И. А., Цзе Д. Ю., Ву С. М. и Венсель Т. Г. (2016). Фосфатидилинозитол-3-фосфат регулируется светом и необходим для выживания палочек сетчатки. Sci. Rep. 6: 26978.

    Google Scholar

    He, Q., Wang, G., Dasgupta, S., Dinkins, M., Zhu, G., and Bieberich, E. (2012).Характеристика апикального обогащенного церамидами компартмента, регулирующего цилиогенез. Мол. Биол. Cell 23, 3156–3166. DOI: 10.1091 / mbc.e12-02-0079

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ху, К., Миленкович, Л., Джин, Х., Скотт, М. П., Начури, М. В., Спилиотис, Э. Т. и др. (2010). Диффузионный барьер септина в основании первичной реснички поддерживает распределение белков мембраны ресничек. Наука 329, 436–439. DOI: 10.1126 / наука.11

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Humbert, M.C., Weihbrecht, K., Searby, C.C., Li, Y., Pope, R.M., Sheffield, V.C., et al. (2012). Arl13B, Pde6D и Cep164 формируют функциональную сеть для нацеливания Inpp5E на реснички. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109, 19691–19696. DOI: 10.1073 / pnas.1210

    9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Якоби, М., Кокс, Дж. Дж., Гейрал, С., Хэмпшир, Д.J., Ayub, M., Blockmans, M., et al. (2009). Мутации Inpp5E вызывают дефекты передачи сигналов первичными ресничками, цилиарную нестабильность и цилиопатии у человека и мышей. Nat. Genet. 41, 1027–1031. DOI: 10,1038 / нг. 427

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Янич П., Корбейл Д. (2007). Gm 1 и Gm 3 ганглиозиды выделяют отдельные липидные микродомены в апикальном домене эпителиальных клеток. FEBS Lett. 581, 1783–1787. DOI: 10.1016 / j.febslet.2007.03.065

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Дженсен, В. Л., Ли, К., Боуи, Р. В., Кларк, Л., Мохан, С., Блак, О. Е. и др. (2015). Формирование переходной зоны с помощью Mks5 / Rpgrip1L устанавливает цилиарную зону исключения (Cize), которая компартментализует сигнальные белки ресничек и контролирует численность ресничек Pip2. EMBO J. 34, 2537–2556. DOI: 10.15252 / embj.201488044

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джин, Х., Уайт, С. Р., Шида, Т., Шульц, С., Агиар, М., Гайги, С. П. и др. (2010). Консервативные белки синдрома Барде-Бидля собирают оболочку, которая транспортирует мембранные белки к ресничкам. Cell 141, 1208–1219. DOI: 10.1016 / j.cell.2010.05.015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кан-Кирби, А. Х., Данцкер, Дж. Л., Апичелла, А. Дж., Шафер, В. Р., Обзор, Дж., Баргманн, К. И., и др. (2004). Специфические полиненасыщенные жирные кислоты управляют Trpv-зависимой сенсорной передачей сигналов in vivo . Cell 119, 889–900. DOI: 10.1016 / j.cell.2004.11.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Камия Р. и Витман Г. Б. (1984). Субмикромолярные уровни кальция контролируют баланс биений между двумя жгутиками в демембранных моделях хламидомонады. J. Cell Biol. 98, 97–107. DOI: 10.1083 / jcb.98.1.97

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канеширо, Э.С., Матешич, Д.Ф., и Джаясимхулу, К.(1984). Характеристики шести этаноламиновых сфингофосфолипидов из клеток и ресничек Paramecium. J. Lipid Res. 25, 369–377.

    Google Scholar

    Кизель П., Виар Г. А., Цой Н., Мараспини Р., Хонигманн А. и Пигино Г. (2020). Молекулярная структура первичных ресничек, выявленная с помощью криоэлектронной томографии. bioRxiv [Препринт]. DOI: 10.1101 / 2020.03.20.000505

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Киннебрю, М., Айверсон, Э.Дж., Патель, Б. Б., Пусапати, Г. В., Конг, Дж. Х., Джонсон, К. А. и др. (2019). Доступность холестерина на цилиарной мембране контролирует передачу сигналов hedgehog. eLife 8: e50051.

    Google Scholar

    Кумари С., Кумар А., Сардар П., Ядав М., Маджхи Р. К., Кумар А. и др. (2015). Влияние мембранного холестерина на молекулярную эволюцию и функциональную регуляцию Trpv4. Biochem. Биофиз. Res. Commun. 456, 312–319. DOI: 10.1016 / j.bbrc.2014.11.077

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Кусуми А., Фудзивара Т. К., Чадда Р., Се М., Цунояма Т. А., Калай З. и др. (2012). Принципы динамической организации плазматической мембраны, регулирующие передачу сигнала: празднование сороковой годовщины создания жидко-мозаичной модели Сингера и Николсона. Annu. Rev. Cell Dev. Биол. 28, 215–250. DOI: 10.1146 / annurev-cellbio-100809-151736

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лажуа, П., Гетц, Дж. Г., Деннис, Дж. У. и Наби, И. Р. (2009). Решетки, рафты и каркасы: доменная регуляция передачи сигналов рецептора на плазматической мембране. J. Cell Biol. 185, 381–385. DOI: 10.1083 / jcb.200811059

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли Г., Раджала А., Вихманн А. Ф., Андерсон Р. Э. и Раджала Р. В. С. (2008). Активация и связывание с мембраной протеинкиназы сетчатки Bα / Akt1 регулируется посредством светозависимого образования фосфоинозитидов. J. Neurochem. 107, 1382–1397. DOI: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05707.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лю, Дж., Цзо, X., Юэ, П., и Го, В. (2007). Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат опосредует нацеливание экзоцисты на плазматическую мембрану для экзоцитоза в клетках млекопитающих. Мол. Биол. Cell 18, 4483–4492. DOI: 10.1091 / mbc.e07-05-0461

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лучетти, Г., Sircar, R., Kong, J.H., Nachtergaele, S., Sagner, A., Byrne, E.F., et al. (2016). Холестерин активирует рецептор, связанный с G-белком, Smoothened, чтобы способствовать передаче сигналов Hedgehog. eLife 5: e20304.

    Google Scholar

    Луо Н., Кумар А., Конвелл М., Вайнреб Р. Н., Андерсон Р. и Сан Ю. (2013). Компенсаторная роль инозитол-5-фосфатазы Inpp5B по отношению к Ocrl в формировании первичных ресничек при окулоцереброренальном синдроме нижних конечностей. PLoS One 8: e66727. DOI: 10.1371 / journal.pone.0066727

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Луо, Н., Уэст, К. К., Мурга-Замаллоа, К. А., Сан, Л., Андерсон, Р. М., Уэллс, К. Д. и др. (2012). Ocrl локализуется в первичной ресничке: новая роль ресничек при синдроме Лоу. Hum. Мол. Genet. 21, 3333–3344. DOI: 10.1093 / hmg / dds163

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мадхиванан К., Мукерджи Д. и Агилар Р. К. (2012). Синдром Лоу. Commun. Интегр. Биол. 5, 641–644.

    Google Scholar

    Митчелл, Д. К., Ню, С. Л., и Литман, Б. Дж. (2001). Оптимизация связывания рецептора-G-белка с помощью двухслойной липидной композиции I: кинетика связывания родопсина-трансдуцина. J. Biol. Chem. 276, 42801–42806. DOI: 10.1074 / jbc.m105772200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Монтесано Р. (1979). Неоднородное распределение комплексов филиппин-стерол в цилиарной мембране эпителия трахеи крыс. г. J. Anat. 156, 139–145. DOI: 10.1002 / aja.1001560115

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мур Б. С., Степанчик А. Н., Тьюсон П. Х., Хартл К. М., Чжан Дж., Куинн А. М. и др. (2016). Реснички имеют высокий уровень лагеря, который подавляется регулируемой Sonic Hedgehog кальциевой динамикой. Proc. Natl. Акад. Sci. США 113, 13069–13074. DOI: 10.1073 / pnas.16023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Морторст, С.К., Кристенсен, С. Т., и Педерсен, Л. Б. (2018). Регуляция транспорта белков цилиарной мембраны и передачи сигналов с помощью моторных белков кинезина. FEBS J. 285, 4535–4564. DOI: 10.1111 / febs.14583

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мукхопадхьяй, С., Бадганди, Х. Б., Хванг, С. Х., Соматилака, Б., Шимада, И. С., и Пал, К. (2017). Перенос к первичной мембране реснички. Мол. Биол. Cell 28, 233–239. DOI: 10.1091 / mbc.e16-07-0505

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мухопадхяй, С., Вен, X., Чи, Б., Нельсон, К. Д., Лейн, В. С., Скейлс, С. Дж. И др. (2010). Tulp3 связывает Ift-A комплекс и мембранные фосфоинозитиды, чтобы способствовать переносу рецепторов, связанных с G белками, в первичные реснички. Genes Dev. 24, 2180–2193. DOI: 10.1101 / gad.1966210

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Mukhopadhyay, S., Wen, X., Ratti, N., Loktev, A., Rangell, L., Scales, S.J., et al. (2013). Рецептор Gpr161, связанный с цилиарным G-белком, негативно регулирует путь Sonic hedgehog посредством передачи сигналов camp. Cell 152, 210–223. DOI: 10.1016 / j.cell.2012.12.026

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Начури М. В., Локтев А. В., Чжан К., Вестлейк К. Дж., Перанен Дж., Мердес А. и др. (2007). Основной комплекс белков Bbs взаимодействует с Gtpase Rab8, чтобы способствовать биогенезу цилиарной мембраны. Cell 129, 1201–1213. DOI: 10.1016 / j.cell.2007.03.053

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Начуры, М.В., Мик Д. У. (2019). Установление и регулирование состава ресничек для передачи сигнала. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 20, 389–405. DOI: 10.1038 / s41580-019-0116-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Наир, К. С., Баласубраманян, Н., Слепак, В. З. (2002). Сигнально-зависимая транслокация трансдуцина, комплекса Rgs9-1-Gβ5L и аррестина к устойчивым к детергентам мембранным рафтам в фоторецепторах. Curr. Биол. 12, 421–425.DOI: 10.1016 / s0960-9822 (02) 00691-7

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Насухоглу, К., Фэн, С., Мао, Дж., Ямамото, М., Инь, Х. Л., Эрнест, С. и др. (2002). Нерадиоактивный анализ фосфатидилинозитидов и других анионных фосфолипидов методом анионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии с обнаружением подавленной проводимости. Анал. Biochem. 301, 243–254. DOI: 10.1006 / abio.2001.5489

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ню, С.Л., Митчелл, Д. К., Литман, Б. Дж. (2002). Манипуляция уровнями холестерина в мембранах стержневых дисков с помощью метил-бета-циклодекстрина: эффекты на активацию рецепторов. J. Biol. Chem. 277, 20139–20145. DOI: 10.1074 / jbc.m200594200

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Парк, Дж., Ли, Н., Кавусси, А., Со, Дж. Т., Ким, К. Х., и Мун, С. Дж. (2015). Цилиарный фосфоинозитид регулирует перенос цилиарного белка у дрозофилы. Cell Rep. 13, 2808–2816.DOI: 10.1016 / j.celrep.2015.12.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Прествич, Г. Д. (2004). Передача сигналов фосфоинозитидов. Chem. Биол. 11, 619–637.

    Google Scholar

    Проседа П. П., Луо Н., Ван Б., Альварадо Дж. А., Ху Ю. и Сунь Ю. (2017). Потеря Ocrl увеличивает цилиарный Pi (4,5) P2 при окулоцереброренальном синдроме Лоу. J. Cell Sci. 130, 3447–3454. DOI: 10.1242 / jcs.200857

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пукадил, Т.Дж., И Чаттопадхьяй А. (2004). Холестерин модулирует связывание лиганда и связывание G-белка с рецепторами серотонина (1A) из гиппокампа крупного рогатого скота. Биохим. Биофиз. Acta 1663, 188–200. DOI: 10.1016 / j.bbamem.2004.03.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Роли Д. Р., Север Н., Чокси П. К., Сигг М. А., Хайнс К. М., Томпсон Б. М. и др. (2018). Связанные с ресничками оксистерины активируются более гладко. Мол. Ячейка 72, 316–327.e5. DOI: 10.1016 / j.molcel.2018.08.034

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Raychowdhury, M.K., Mclaughlin, M., Ramos, A.J., Montalbetti, N., Bouley, R., Ausiello, D.A., et al. (2005). Характеристика одноканальных токов от первичных ресничек эпителиальных клеток почек. J. Biol. Chem. 280, 34718–34722. DOI: 10.1074 / jbc.m5077

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Роберсон, Э. К., Даудл, В.E., Ozanturk, A., Garcia-Gonzalo, F. R., Li, C., Halbritter, J., et al. (2015). Tmem231, мутировавший при орофациально-пигментном синдроме и синдромах Меккеля, организует цилиарную переходную зону. J. Cell Biol. 209, 129–142. DOI: 10.1083 / jcb.201411087

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Санчес А., Уррего Д. и Пардо Л. А. (2016). Циклическая экспрессия потенциалзависимого калиевого канала Kv10.1 способствует разборке первичных ресничек. EMBO Rep. 17, 708–723. DOI: 10.15252 / embr.201541082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Schou, K. B., Mogensen, J. B., Morthorst, S. K., Nielsen, B. S., Aleliunaite, A., Serra-Marques, A., et al. (2017). Kif13B устанавливает обогащенный Cav1 микродомен в зоне перехода ресничек, чтобы способствовать передаче сигналов Sonic hedgehog. Nat. Commun. 8: 14177.

    Google Scholar

    Серриккио, М., Шмид, А. В., Штейнманн, М. Э., Сигель, Э., Rauch, M., Julkowska, D., et al. (2015). Жгутиковые мембраны богаты рафтообразующими фосфолипидами. Biol. Откройте 4, 1143–1153. DOI: 10.1242 / bio.011957

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сингх, С.К., Гуи, М., Кох, Ф., Ип, М.С., и Браун, А. (2020). Структура и механизм активации комплекса транспортировки белков мембраны Bbsome. eLife 9: e53322.

    Google Scholar

    Слаатс, Г.Г., Изабелла, К.R., Kroes, H.Y., Dempsey, J.C., Gremmels, H., Monroe, G.R. и др. (2016). Mks1 регулирует уровни Inpp5E в ресничках при синдроме Жубера. J. Med. Genet. 53, 62–72. DOI: 10.1136 / jmedgenet-2015-103250

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Субиас, О., и Гавриш, К. (2005). Исследование специфического липидно-белкового взаимодействия с помощью ЯМР-спектроскопии разности переноса насыщения. J. Am. Chem. Soc. 127, 13110–13111. DOI: 10.1021 / ja0538942

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Соуто-Падрон, Т., и Де Соуза, W. (1983). Локализация замораживания-перелома комплексов филиппин-холестерин в плазматической мембране Trypanosoma cruzi . J. Parasitol. 69, 129–137.

    Google Scholar

    Суйзу, Ф., Хирата, Н., Кимура, К., Эдамура, Т., Танака, Т., Исигаки, С. и др. (2016). Зависимое от фосфорилирования взаимодействие Akt-Inversin в базальном теле первичных ресничек. EMBO J. 35, 1346–1363. DOI: 10.15252 / embj.2015

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Тайлер, К.М., Фридберг, А., Ториелло, К. М., Олсон, К. Л., Чеслак, Дж. А., Хазлетт, Т. Л. и др. (2009). Локализация жгутиковой мембраны через ассоциацию с липидными рафтами. J. Cell Sci. 122, 859–866. DOI: 10.1242 / jcs.037721

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Верхей, К. Дж., И Янг, В. (2016). Барьеры проницаемости для создания уникального ресничного белково-липидного состава. Curr. Opin. Cell Biol. 41, 109–116. DOI: 10.1016 / j.ceb.2016.05.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Виейра, О. В., Гаус, К., Веркаде, П., Фуллекруг, Дж., Ваз, В. Л. К., и Симонс, К. (2006). Fapp2, образование ресничек и компартментализация апикальной мембраны в поляризованных клетках почек собак Madin-Darby (Mdck). Proc. Natl. Акад. Sci. США 103, 18556–18561. DOI: 10.1073 / pnas.06082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Валиа В., Куэнка А., Vetter, M., Insinna, C., Perera, S., Lu, Q., et al. (2019). Akt регулирует переключатель Rab11-эффектора, необходимый для цилиогенеза. Dev. Ячейка 50, 229–246.e7. DOI: 10.1016 / j.devcel.2019.05.022

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Wang, H., Zou, X., Wei, Z., Wu, Y., Li, R., Zeng, R., et al. (2015). Hsp90 образует стабильный комплекс на шейке ресничек для взаимодействия сигнальных молекул в передаче сигналов рецептора Igf-1. J. Cell Sci. 128, 100–108.DOI: 10.1242 / jcs.155101

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ван, К., Кори, Р. А., Хеджер, Г., Ариал, П., Грибен, М., Насралла, К. и др. (2019). Липидные взаимодействия Trp-канала цилиарной мембраны: моделирование и структурные исследования полицистина-2. Структура 28, 169–184.e5.

    Google Scholar

    Wang, S. F., Kowal, T. J., Ning, K., Koo, E. B., Wu, A. Y., Mahajan, V. B., et al. (2018). Обзор глазных проявлений синдрома Жубера. Гены 9: 605. DOI: 10.3390 / genes

    05

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вингфилд, Дж. Л., Лехтрек, К. Ф., и Лоренцен, Э. (2018). Транспорт белков цилиарной мембраны с помощью внутрижладжкового транспорта / Bbsome machinery. Очерки биохимии. 62, 753–763. DOI: 10.1042 / ebc20180030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Вомак, К. Б., Гордон, С. Э., Хе, Ф., Венсель, Т. Г., Лу, К.-C., И Хильгеманн, Д. В. (2000). Модулируют ли фосфатидилинозитиды фототрансдукцию позвоночных? J. Neurosci. 20, 2792–2799. DOI: 10.1523 / jneurosci.20-08-02792.2000

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Е. Ф., Нагер А. Р., Начуры М. В. (2018). Некоторые поезда удаляют активированные Gpcrs из ресничек, позволяя проходить через переходную зону. J. Cell Biol. 217, 1847–1868. DOI: 10.1083 / jcb.201709041

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Йен, H.-Й., Хой, К. К., Лико, И., Хеджер, Г., Хоррелл, М. Р., Сонг, В. и др. (2018). PtdIns (4,5) P2 стабилизирует активные состояния Gpcrs и увеличивает селективность связывания G-белка. Природа 559, 423–427. DOI: 10.1038 / s41586-018-0325-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Жайназаров А. Б., Спер М., Ветцель К. Х., Хатт Х. и Аче Б. В. (2004). Модуляция обонятельного канала Cng с помощью Ptdlns (3,4,5) P3. J. Membr. Биол. 201, 51–57.DOI: 10.1007 / s00232-004-0707-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Чжу Д., Ши С., Ван Х. и Ляо К. (2009). Остановка роста индуцирует образование первичных ресничек и сенсибилизирует передачу сигналов рецептора Igf-1 во время индукции дифференцировки преадипоцитов 3T3-L1. J. Cell Sci. 122, 2760–2768. DOI: 10.1242 / jcs.046276

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cilium — обзор | Темы ScienceDirect

    1 Введение

    Реснички — это высококонсервативные органеллы, которые можно найти на поверхности клеток многих организмов, относящихся к эукариотической линии.Реснички также известны как жгутики, но во избежание путаницы с бактериальными жгутиками, которые структурно отличаются от жгутиков эукариот, термин реснички предпочтительнее жгутиков. Реснички могут быть как подвижными, так и неподвижными (Сорокин, 1968). Подвижные реснички используются для перемещения клетки, например, в Chlamydomonas reinhardtii или клетках сперматозоидов млекопитающих, или для перемещения жидкостей, окружающих клетку, например, в респираторном эпителии. Неподвижные или первичные реснички используются для улавливания не только внешних сигналов, включая сигналы из окружающей среды организма, таких как свет, запах и вкусовые вещества, но также внутренних сигналов организма, таких как поток жидкости, сигналы Hedgehog (Hh) и Wnt, факторы роста и другие (Goetz, Anderson, 2010).Недавно стало ясно, что подвижные реснички также обладают сенсорными функциями (Bloodgood, 2010). Учитывая их экспрессию на поверхности почти всех клеток позвоночных и их участие во многих путях передачи сигналов, неудивительно, что реснички участвуют во многих заболеваниях, в совокупности называемых цилиопатиями (Barnes, 1961; Grillo and Palay, 1963; Novarino et al., 2011; Ох, Кацанис, 2012; Сорокин, 1962; Waters and Beales, 2011).

    Интригующим аспектом биологии ресничек является представление о том, что в целом реснички довольно постоянны по размеру, который широко варьируется между типами клеток, в пределах от примерно 3 мкм для ресничек на культивируемых клетках млекопитающих до примерно 200 мкм для обонятельных ресничек млекопитающих.Эти наблюдения предполагают, что размер ресничек регулируется и важен для его функции. В самом деле, размер жгутиков у Chlamydomonas строго регулируется, и как уменьшенный, так и увеличенный размер ведет к дефектам функции ресничек (Coyne and Rosenbaum, 1970; Rosenbaum et al., 1969). Более того, реснички являются динамическими структурами и могут изменяться в ответ на определенные сигналы. Напр., Цилиогенез связан с клеточным циклом, где ресорбции ресорбируются до клеточного деления и цилиогенез начинается в G1 или G0 (Quarmby and Parker, 2005; Sorokin, 1962).Кроме того, некоторые клетки образуют реснички только временно, как сообщалось для адипоцитов (Marion et al., 2009). Также длина ресничек может быть изменена, например, во время оплодотворения у Chlamydomonas и во время развития Caenorhabditis elegans dauer (Albert and Riddle, 1983; Mesland et al., 1980). Эти наблюдения инициировали несколько подходов к идентификации механизмов, которые регулируют длину ресничек, впервые примененных в Chlamydomonas и позже распространившихся на другие организмы.В 2001 Marshall и Rosenbaum предоставили доказательства того, что длина ресничек может быть определена балансом между сборкой и разборкой микротрубочек, который зависит от механизма транспорта ресничек, называемого внутрижладжеллярным транспортом (IFT) (Marshall and Rosenbaum, 2001). Более поздние находки прояснили, что механизм IFT регулируется, и несколько исследований действительно подтверждают тесную связь между IFT и контролем длины ресничек. В этом обзоре мы обсуждаем регуляцию длины ресничек и IFT и обсуждаем модели того, как регуляция механизмов IFT может вносить вклад в функцию ресничек.

    Реснички — обзор | Темы ScienceDirect

    1 Введение

    Реснички — это высококонсервативные органеллы, которые можно найти на поверхности клеток многих организмов, относящихся к эукариотической линии. Реснички также известны как жгутики, но во избежание путаницы с бактериальными жгутиками, которые структурно отличаются от жгутиков эукариот, термин реснички предпочтительнее жгутиков. Реснички могут быть как подвижными, так и неподвижными (Сорокин, 1968). Подвижные реснички используются для перемещения клетки, например, в Chlamydomonas reinhardtii или клетках сперматозоидов млекопитающих, или для перемещения жидкостей, окружающих клетку, например, в респираторном эпителии.Неподвижные или первичные реснички используются для улавливания не только внешних сигналов, включая сигналы из окружающей среды организма, таких как свет, запах и вкусовые вещества, но также внутренних сигналов организма, таких как поток жидкости, сигналы Hedgehog (Hh) и Wnt, факторы роста и другие (Goetz, Anderson, 2010). Недавно стало ясно, что подвижные реснички также обладают сенсорными функциями (Bloodgood, 2010). Учитывая их экспрессию на поверхности почти всех клеток позвоночных и их участие во многих путях передачи сигналов, неудивительно, что реснички участвуют во многих заболеваниях, вместе называемых цилиопатиями (Barnes, 1961; Grillo and Palay, 1963; Novarino et al., 2011; Ох и Кацанис, 2012; Сорокин, 1962; Waters and Beales, 2011).

    Интригующим аспектом биологии ресничек является представление о том, что в целом реснички довольно постоянны по размеру, который широко варьируется между типами клеток, в пределах от примерно 3 мкм для ресничек на культивируемых клетках млекопитающих до примерно 200 мкм для обонятельных ресничек млекопитающих. Эти наблюдения предполагают, что размер ресничек регулируется и важен для его функции. В самом деле, размер жгутиков у Chlamydomonas строго регулируется, и как уменьшенный, так и увеличенный размер приводит к дефектам функции ресничек (Coyne and Rosenbaum, 1970; Rosenbaum et al., 1969). Более того, реснички являются динамическими структурами и могут изменяться в ответ на определенные сигналы. Напр., Цилиогенез связан с клеточным циклом, где ресорбции ресорбируются до клеточного деления и цилиогенез начинается в G1 или G0 (Quarmby and Parker, 2005; Sorokin, 1962). Кроме того, некоторые клетки образуют реснички только временно, как сообщалось для адипоцитов (Marion et al., 2009). Также длина ресничек может быть изменена, например, во время оплодотворения у Chlamydomonas и во время развития Caenorhabditis elegans dauer (Albert and Riddle, 1983; Mesland et al., 1980). Эти наблюдения инициировали несколько подходов к идентификации механизмов, которые регулируют длину ресничек, впервые примененных в Chlamydomonas и позже распространившихся на другие организмы. В 2001 Marshall и Rosenbaum предоставили доказательства того, что длина ресничек может быть определена балансом между сборкой и разборкой микротрубочек, который зависит от механизма транспорта ресничек, называемого внутрижладжеллярным транспортом (IFT) (Marshall and Rosenbaum, 2001). Более поздние находки прояснили, что механизм IFT регулируется, и несколько исследований действительно подтверждают тесную связь между IFT и контролем длины ресничек.В этом обзоре мы обсуждаем регуляцию длины ресничек и IFT и обсуждаем модели того, как регуляция механизмов IFT может вносить вклад в функцию ресничек.

    Путь от «анималкулов» к болезням человека

    Образец цитирования: Sengupta P (2017) Реснички и сенсорная передача сигналов: путь от «анималкулов» к болезням человека. PLoS Biol 15 (4): e2002240. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002240

    Опубликовано: 14 апреля 2017 г.

    Авторские права: © 2017 Piali Sengupta.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: NIH, NSF www.nih.org, www.nsf.org (номер гранта R37 GM56223, R01 GM081639, IOS 1256488). Спонсор не имел никакого отношения к дизайну исследования, сбору и анализу данных, принятию решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

    Происхождение: Введено в эксплуатацию; не рецензировано внешними экспертами

    В конце 17 века торговец и микроскоп-любитель Антони ван Левенгук описал подвижные «тонкие ножки» на предметах, которые он называл «анималкулами». Теперь мы знаем, что он смотрел на реснички, которые, вероятно, были ресничными простейшими (см. [1] для превосходного исторического отчета; Рис. 1). Ван Левенгук не знал, что реснички одноклеточных организмов будут содержать ключ к нашему пониманию механизмов, лежащих в основе множества изнурительных заболеваний человека — связь, которую ученые установили почти три столетия спустя.В одном из многих примеров нашей неспособности предвидеть крайнюю важность, казалось бы, эзотерических направлений исследования, потребовалась работа ученых, изучающих подвижные жгутики водоросли, чтобы связать работу Левенгука с работой современных биологов-эволюционистов и клеточных биологов, нейробиологов. и клиницисты, чтобы раскрыть критическую роль ресничек в регуляции физиологии многоклеточных животных.

    Рис. 1. Реснички — это сенсорные органеллы, которые встречаются у многих видов и присутствуют почти на всех типах клеток млекопитающих.

    Схема ресничек / жгутиков (зеленые) у ресничных простейших Tetrahymena (A), водоросль Chlamydomonas (B), Caenorhabditis elegans сенсорный нейрон ADL (C), фоторецептор палочек млекопитающих (D) нейрон гипоталамуса млекопитающего (E) и эпителиальная клетка дыхательных путей млекопитающего (F). Рисунки выполнены не в масштабе. Рисунок Джулиана Эскина.

    https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2002240.g001

    В 1993 году Кейт Козмински, Джоэл Розенбаум и его коллеги, изучающие подвижность жгутиков зеленой водоросли Chlamydomonas (рис. 1), описали процесс транспорта белка, который они назвали intraflagellar transport (IFT) [2].Розенбаум и его коллеги показали, что IFT опосредуется большим белковым комплексом, и идентифицировали многие белки, составляющие этот комплекс [3]. Большинство этих белков необходимы для транспортировки структурных и сигнальных молекул внутри жгутиков; Мутации в генах белков IFT разрушили жгутики и сделали эти водоросли неподвижными. Примечательно, что было обнаружено, что гены IFT чрезвычайно хорошо консервативны у эукариот, в том числе у людей, что позволяет предположить, что эти гены присутствовали у последнего общего предка эукариот.

    Одно из первых указаний на то, что гены IFT могут быть связаны с заболеванием у млекопитающих, было сделано Грегом Пазуром и его коллегами, которые показали, что у мышей, несущих мутации в одном из гомологов генов IFT Chlamydomonas , наблюдается поликистоз почек [4]. Как может гомолог белка, необходимого для создания жгутиков Chlamydomonas , регулировать функцию почек мыши и человека? Интересно, что ответ на этот вопрос также был дан более века назад. В 1876 году в серии прекрасных рисунков Пауль Лангерганс описал подобные ресничкам структуры на нескольких типах клеток примитивных хордовых Amphioxus [1].В 1898 году Карл Вильгельм Циммерманн отметил похожие структуры на клетках млекопитающих, включая клетки почек, и сделал дальновидное наблюдение, что эти структуры, вероятно, передают сенсорную информацию в клетку [1]. Действительно, теперь мы знаем, что нарушение этих структур на клетках почек приводит к заболеванию почек. Хотя об этих исследованиях в течение некоторого времени в значительной степени забыли, достижения в области просвечивающей электронной микроскопии привели к осознанию того, что реснички с некоторыми структурными различиями присутствуют почти на каждом типе клеток у позвоночных.

    Реснички можно разделить на два основных класса: подвижные и неподвижные. Подвижные реснички обнаруживаются на клетках, таких как выстилающие дыхательные пути у людей (Рис. 1), но большинство клеток содержат неподвижные реснички, которые теперь называются первичными ресничками. И подвижные, и первичные реснички строятся с помощью сходных механизмов, основанных на IFT. (Жгутики, присутствующие на Chlamydomonas и человеческих сперматозоидах, по существу являются подвижными ресничками, и термины реснички и жгутики теперь используются как синонимы). Как постулировал Циммерманн, реснички, как было установлено, являются сенсорными органеллами [5] и ответственны за восприятие и передачу сигналов окружающей среды для поддержания клеточного гомеостаза.Открытие того, что дисфункция ресничек затрагивает множественные типы тканей у людей, в свою очередь, привело к характеристике молекулярных механизмов, лежащих в основе генетически и фенотипически гетерогенного набора заболеваний у людей, совокупно называемых цилиопатиями [6]. Фактически, было показано, что почти все гены, участвующие в цилиопатиях, регулируют структуру и функцию ресничек у разных видов.

    Как сенсорные нейробиологи, члены моей лаборатории и я последние два десятилетия сосредоточились на идентификации и описании молекулярных и нейронных механизмов, с помощью которых животные чувствуют и надежно, но гибко реагируют на сигналы окружающей среды.Первичные реснички играют критическую роль в развитии мозга [7], хотя функции этих органелл в зрелом мозге еще предстоит полностью выяснить. Тем не менее, анатомы и нейробиологи давно знают, что реснички важны для функций сенсорных нейронов, таких как обонятельные нейроны и фоторецепторы, присутствующие в обонятельном эпителии носа и глаза, соответственно (Рис. 1). Эти нейроны содержат специализированные реснички на своих дендритных окончаниях, в которых находятся молекулы передачи сигналов, необходимые для восприятия и реакции на внешние сигналы, такие как химические вещества или фотоны.В самом деле, локализация этих молекул в ресничках частично лежит в основе замечательной чувствительности и широкого диапазона динамических реакций этих нейронов. Решающая роль ресничек в регуляции функции сенсорных нейронов подчеркивается тем фактом, что многие цилиопатии характеризуются сенсорными нарушениями, включая дегенерацию сетчатки, потерю способности обоняния (аносмию) и глухоту [6].

    Наша экспериментальная система — нематода Caenorhabditis elegans , животное, которое не только демонстрирует чрезвычайно устойчивое и сложное сенсорное поведение, которое можно количественно измерить с высоким разрешением, но также предлагает мощный набор экспериментальных инструментов для управления функциями генов и нейронов.Основные принципы трансдукции сенсорных сигналов применимы для разных модальностей и видов, даже если отдельные молекулы (такие как обонятельные рецепторы) могли развиваться специфично для вида и ниши [8]. Как и у млекопитающих, сенсорные сигнальные молекулы C . elegans сконцентрированы в специализированных ресничках на дендритных окончаниях сенсорных нейронов (Рис. 1). Однако, в отличие от млекопитающих, в этом организме ресничками являются только сенсорные нейроны, и черви могут выжить в лаборатории без ресничек.Это главное экспериментальное преимущество, потому что полная потеря ресничек у млекопитающих приводит к эмбриональной летальности, частично из-за потери зависимой от ресничек передачи сигналов с помощью Sonic hedgehog (Shh), основного морфогена развития [9]. Как следствие, мы смогли ответить на вопросы, связанные с биологией ресничек этого организма, которые сложнее решить у млекопитающих.

    Используя этот модельный организм, мы идентифицируем генетические пути, которые регулируют развитие и поддержание сложных сенсорных нейрон-специфичных архитектур ресничек, описывая механизмы, которые локализуют сенсорные сигнальные белки в определенных субдоменах этих ресничек, исследуя, как организация сигнальных белков в ресничках способствует развитию нейронов. properties и рассекает сложную передачу сигналов прямой связи и обратной связи между передачей сенсорных сигналов и структурой ресничек [10-13].Многие молекулы и принципы передачи сигналов идентифицированы в C . elegans консервативны и участвуют в регуляции функции сенсорных нейронов и ресничек у позвоночных. Объединив поведенческую нейрогенетику с биологией ресничных клеток, мы надеемся, что сможем предоставить более детальное и полное описание механизмов передачи сенсорных сигналов, что поможет нам выяснить, как нарушение сенсорной сигнализации и функции ресничек влияет на развитие и поведение животных.Мы надеемся, что это работа моей лаборатории и работы моих коллег, изучающих биологию ресничек во множестве клеточных контекстов у таких разнообразных организмов, как Chlamydomonas , Tetrahymena , Paramecium , Drosophila , C . elegans , рыбок данио, лягушек, мышей и, конечно же, человеческих клеток [14, 15] не только позволят нам удовлетворить наше общее любопытство относительно того, «как все работает» в этих различных организмах, но также позволят нам в конечном итоге разработать стратегии для направленные на цилиопатии.

    На установление связи между маленькими ножками Левенгука на протистах и ​​первичными ресничками на клетках многоклеточных животных потребовалось почти три столетия, казалось бы, несопоставимых направлений исследований организмов, обитающих на обширных ветвях эукариотического древа. Наука изобилует множеством подобных примеров когда-то малоизвестных наблюдений, которые служат основой для крупных научных открытий. Хотя фундаментальные исследования могут быть не единственной нашей надеждой (приношу извинения принцессе Лее), проявив немного терпения, это, возможно, наша лучшая надежда на понимание причин многих человеческих болезней.

    ЦИЛИЙ: до и после | Реснички

  • 1.

    Wilson EB. Клетка в развитии и наследственности. 3-е изд. Нью-Йорк: Макмиллан; 1925.

    Google ученый

  • 2.

    Сатир П. Вехи в исследовании ресничек от Левенгука до нас. Cell Motil Cytoskelet. 1995; 32: 90–4.

    CAS Статья Google ученый

  • 3.

    Бладгуд РА. От центрального к рудиментарному к первичному: история недооцененной органеллы, время которой пришло.Первичная ресничка. Методы Cell Biol. 2009; 94: 3–52.

    CAS PubMed Google ученый

  • 4.

    Сани МА. Биология ресничек и жгутиков. Нью-Йорк: Макмиллан; 1962.

    Книга. Google ученый

  • 5.

    Портер КР. Субмикроскопическая морфология протоплазмы. Нью-Йорк: Общество Харви; 1957.

    Google ученый

  • 6.

    Сатир П. Реснички. Sci Am. 1961; 204: 108–16.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 7.

    Slautterback DB. Цитоплазматические микротрубочки. I. Гидра. J Cell Biol. 1963; 18: 367–88.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 8.

    Гиббонс IR. Взаимосвязь между тонкой структурой и направлением биений жаберных ресничек пластинчатого моллюска.J Biophys Biochem Cytol. 1961; 11: 179–205.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 9.

    Гилула Н.Б., Сатир П. Цилиарное ожерелье. Специализация цилиарной мембраны. J Cell Biol. 1972; 53: 494–509.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 10.

    Уитли DN. Центриоль: центральная загадка клеточной биологии.Амстердам: Эльзевир; 1982.

    Google ученый

  • 11.

    Barnes BG. Ресничные секреторные клетки в дистальной части гипофиза мыши. J Ultrastruct Res. 1961; 5: 453–67.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 12.

    Сорокин С. Центриоли и образование рудиментарных ресничек фибробластами и гладкомышечными клетками. J Cell Biol. 1962; 15: 363–77.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 13.

    Latta H, Maunsbach AB, Madden SC. Реснички в разных сегментах нефрона крысы. J Biophys Biochem Cytol. 1961; 11: 248–52.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 14.

    Grillo MA, Palay SL. Ресничные шванновские клетки вегетативной нервной системы взрослой крысы.J Cell Biol. 1963; 16: 430–6.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 15.

    Dahl HA. Тонкая структура ресничек коры головного мозга крыс. Z Zellforsch Mikrosk Anat. 1963; 60: 369–86.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 16.

    Сорокин ИП. Реконструкции образования центриолей и цилиогенеза в легких млекопитающих. J Cell Sci.1968; 3: 207–30.

    CAS PubMed Google ученый

  • 17.

    Арчер Флорида, Уитли Д.Н. Реснички в культивируемых клетками фибробластах II Частота встречаемости в митотических и постмитотических фибробластах BHK 21-C13. J Anat. 1971; 109: 277–92.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Ho PT, Tucker RW. Реснички центриолей и вариабельность клеточного цикла во время фазы G1 клеток BALB / c 3T3.J. Cell Physiol. 1989; 139: 398–406.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 19.

    Tucker RW, Pardee AB, Fujiwara K. Цилирование центриолей связано с покоем и синтезом ДНК в клетках 3T3. Клетка. 1979; 17: 527–35.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Такер Р.У., Шер С.Д., Стайлз С.Д. Децилиация центриолей, связанная с ранним ответом клеток 3T3 на факторы роста, но не на SV40.Клетка. 1979; 18: 1065–72.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 21.

    Moran DT, Varela FJ, Rowley JC. Доказательства активной роли ресничек в сенсорной трансдукции. Proc Natl Acad Sci USA. 1977; 74: 793–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 22.

    Пул CA, Flint MH, Beaumont BW. Анализ морфологии и функции первичных ресничек в соединительной ткани: клеточный кибернетический зонд? Cell Motil.1985; 5: 175–93.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 23.

    Шварц Е.А., Леонард М.Л., Бизиос Р., Баузер С.С. Анализ и моделирование реакции изгиба первичной реснички на сдвиг жидкости. Am J Physiol. 1997; 272: F132–8.

    CAS PubMed Google ученый

  • 24.

    Goldman R, Pollard T, Rosenbaum JL. Подвижность клеток: книга микротрубочек C и родственных белков.В: Конференция по подвижности клеток, 1976. Нью-Йорк: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор; 1976.

  • 25.

    Amos WB, Duckett JG. Прокариотические и эукариотические жгутики. В кн .: Симпозиум общества экспериментальной биологии 1980 г .; Кембридж: Издательство Кембриджского университета; 1982.

  • 26.

    Brokaw CJ, Verdugo P. Механизм и контроль движения ресничек. Нью-Йорк: AR Liss Inc; 1982.

    Google ученый

  • 27.

    Гиббонс IR.Международная конференция по развитию и функциям Ciiia и жгутиков сперматозоидов. J Submicro Cytol. 1983; 15: 1–374.

    Google ученый

  • 28.

    Хуанг Б., Раманис З., Luck DJ. Супрессорные мутации у Chlamydomonas раскрывают механизм регуляции функции жгутиков. Клетка. 1982; 28: 115–24.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 29.

    Удача DJ. Генетическое и биохимическое рассечение жгутика эукариот.J Cell Biol. 1984. 98: 789–94.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Сатир П., Сани М.А. Физиология ресничек и мукоцилиарного взаимодействия. Annu Rev Physiol. 1990; 52: 137–55.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Афзелиус Б.А. Человеческий синдром, вызванный неподвижными ресничками. Наука. 1976; 193: 317–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Kozminski KG, Beech PL, Rosenbaum JL. Кинезиноподобный белок хламидомонады FLA10 участвует в подвижности, связанной с жгутиковой мембраной. J Cell Biol. 1995; 131: 1517–27.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Козьмински К.Г., Джонсон К.А., Форшер П., Розенбаум Дж.Л. Подвижность жгутика эукариот, не связанная с биением жгутиков. Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 5519–23.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 34.

    Salathe M. Реснички и слизь. Нью-Йорк: Марсель Деккер; 2001.

    Google ученый

  • 35.

    Cole DG, Diener DR, Himelblau AL, Beech PL, Fuster JC, Rosenbaum JL. Chlamydomonas kinesin-II-зависимый внутрижладжковый транспорт (IFT): частицы IFT содержат белки, необходимые для сборки ресничек в сенсорных нейронах Caenorhabditis elegans . J Cell Biol. 1998; 141: 993–1008.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 36.

    Piperno G, Mead K. Транспорт нового комплекса в цитоплазматическом матриксе жгутиков Chlamydomonas. Proc Natl Acad Sci USA. 1997. 94: 4457–62.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 37.

    Nonaka S, Tanaka Y, Okada Y, Takeda S, Harada A, Kanai Y, Kido M, Hirokawa N. Рандомизация лево-правой асимметрии из-за потери узловых ресничек, генерирующих левый поток экстраэмбриональной жидкости у мышей без моторного белка KIF3B.Клетка. 1998. 95: 829–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Мойер Дж. Х., Ли-Тишлер М. Дж., Квон Х. Ю., Шрик Дж. Дж., Авнер Э. Д., Суини В. Е., Годфри В. Л., Кашейро Н. Л., Уилкинсон Дж. Э., Войчик Р. П.. Ген-кандидат, связанный с мутацией, вызывающей рецессивную поликистозную болезнь почек у мышей. Наука. 1994; 264: 1329–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 39.

    Мурсия Н.С., Ричардс В.Г., Йодер Б.К., Муценски М.Л., Данлэп Дж.Р., Войчик Р.П. Ген заболевания поликистозной почки Ок-Ридж (orpk) необходим для определения оси слева направо. Разработка. 2000; 127: 2347–55.

    CAS PubMed Google ученый

  • 40.

    Пазур Г.Дж., Дикерт Б.Л., Вучика Ю., Сили Э.С., Розенбаум Дж.Л., Уитман Г.Б., Коул Д.Г. Хламидомонада IFT88 и ее мышиный гомолог, ген поликистозной болезни почек tg737, необходимы для сборки ресничек и жгутиков.J Cell Biol. 2000; 151: 709–18.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 41.

    Praetorius HA, Spring KR. Изгиб первичной реснички клетки MDCK увеличивает внутриклеточный кальций. J Membr Biol. 2001; 184: 71–9.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Praetorius HA, Spring KR. Удаление первичной реснички клетки MDCK отменяет ощущение потока.J Membr Biol. 2003. 191: 69–76.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Barr MM, DeModena J, Braun D, ​​Nguyen CQ, Hall DH, Sternberg PW. Гомологи генов аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек Caenorhabditis elegans lov-1 и pkd-2 действуют одним и тем же путем. Curr Biol. 2001; 11: 1341–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Барр М.М., Штернберг П.В. Гомолог гена поликистозной болезни почек, необходимый для спаривания самцов у C. elegans . Природа. 1999; 401: 386–9.

    CAS PubMed Google ученый

  • 45.

    Pazour GJ, San Agustin JT, Follit JA, Rosenbaum JL, Witman GB. Полицистин-2 локализуется в ресничках почек, а его уровень в ресничках повышен у мышей orpk с поликистозом почек. Curr Biol. 2002; 12: R378–80.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 46.

    Yoder BK, Hou X, Guay-Woodford LM. Белки поликистозной болезни почек, полицистин-1, полицистин-2, полярис и цистин, совместно локализуются в почечных ресничках. J Am Soc Nephrol. 2002; 13: 2508–16.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 47.

    Наули С.М., Аленгхат Ф.Дж., Луо И., Уильямс Э., Василев П., Ли Х, Элия А.Е., Лу В., Браун Э.М., Куинн С.Дж. и др. Полицистины 1 и 2 опосредуют механочувствительность первичных ресничек почечных клеток.Нат Жене. 2003. 33: 129–37.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Наули С.М., Чжоу Дж. Полицистины и механочувствительность в почечных и узловых ресничках. Биологические исследования. 2004; 26: 844–56.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Ансли С.Дж., Бадано Д.Л., Блак О.Е., Хилл Дж., Хоскинс Б.Е., Лейтч С.К., Ким Дж.С., Росс А.Дж., Эйхерс Е.Р., Теслович Т.М. и др.Дисфункция базального тела — вероятная причина плейотропного синдрома Барде-Бидля. Природа. 2003. 425: 628–33.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 50.

    Авидор-Рейсс Т., Маер А.М., Кундакджян Э., Поляновский А., Кейл Т., Субраманиам С., Цукер К.С. Расшифровка функции ресничек: определение специализированных генов, необходимых для компартментализованного биогенеза ресничек. Клетка. 2004. 117: 527–39.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 51.

    Li JB, Gerdes JM, Haycraft CJ, Fan Y, Teslovich TM, May-Simera H, Li H, Blacque OE, Li L, Leitch CC и др. Сравнительная геномика идентифицирует протеом жгутика и базального тела, который включает ген болезни человека BBS5. Клетка. 2004. 117: 541–52.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Островски Л.Е., Блэкберн К., Радде К.М., Мойер М.Б., Шлатцер Д.М., Мозли А., Буше Р.К. Протеомный анализ ресничек человека: идентификация новых компонентов.Mol Cell Proteom. 2002; 1: 451–65.

    CAS Статья Google ученый

  • 53.

    Pazour GJ, Agrin N, Leszyk J, Witman GB. Протеомный анализ реснички эукариот. J Cell Biol. 2005; 170: 103–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 54.

    Хуанфу Д., Андерсон К.В. Реснички и ёжик в мышке. Proc Natl Acad Sci USA.2005; 102: 11325–30.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55.

    Schneider L, Clement CA, Teilmann SC, Pazour GJ, Hoffmann EK, Satir P, Christensen ST. Передача сигналов PDGFRalphaalpha регулируется через первичные реснички фибробластов. Curr Biol. 2005; 15: 1861–6.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 56.

    Йодер БК.Функция ресничек в развитии млекопитающих. Предисловие. Curr Top Dev Biol. 2008; 85: 15–9.

    Google ученый

  • 57.

    King S, Pazour GJ. Реснички: строение и подвижность. Амстердам: Эльзевир; 2009.

    Google ученый

  • 58.

    King S, Pazour GJ. Реснички: моторы и регулировка. Амстердам: Эльзевир; 2009.

    Google ученый

  • 59.

    King S, Pazour GJ. Реснички: модельные организмы и внутрижгутиковый транспорт. Амстердам: Эльзевир; 2009.

    Google ученый

  • 60.

    Слободская РД. Первичные реснички. Амстердам: Эльзевир; 2009.

    Google ученый

  • 61.

    Сатир П. Новая биология ресничек: обзор и аннотация симпозиума. Dev Dyn. 2012; 241: 426–30.

    PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Билс П., Джексон П.К. Реснички — блудная органелла. Реснички. 2012; 1: 1.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 63.

    Исикава Т. Криоэлектронная томография подвижных ресничек и жгутиков. Реснички. 2015; 4: 3.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 64.

    Linck R, Fu X, Lin J, Ouch C, Schefter A, Steffen W, Warren P, Nicastro D.Понимание структуры и функции цилиарных и жгутиковых дублетных микротрубочек: тектинов, белков, связывающих Ca 2+ , и стабильных протофиламентов. J Biol Chem. 2014; 289: 17427–44.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 65.

    Nicastro D, Fu X, Heuser T, Tso A, Porter ME, Linck RW. Криоэлектронная томография выявляет законсервированные особенности дублетных микротрубочек в жгутиках. Proc Natl Acad Sci USA.2011; 108: E845–53.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 66.

    Lin J, Yin W, Smith MC, Song K, Leigh MW, Zariwala MA, Knowles MR, Ostrowski LE, Nicastro D. Криоэлектронная томография выявляет дефекты ресничек, лежащие в основе первичной цилиарной дискинезии RSPh2 человека. Nat Commun. 2014; 5: 5727.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 67.

    Heuser T, Raytchev M, Krell J, Porter ME, Nicastro D. Регуляторный комплекс динеина — это нексиновая связь и главный регуляторный узел в ресничках и жгутиках. J Cell Biol. 2009. 187: 921–33.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 68.

    Лин Дж., Окада К., Райчев М., Смит М.К., Никастро Д. Структурный механизм силового удара динеина. Nat Cell Biol. 2014; 16: 479–85.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Barber CF, Heuser T, Carbajal-Gonzalez BI, Botchkarev VV Jr, Nicastro D. Трехмерная структура радиальных спиц показывает неоднородность и взаимодействие с динеинами в жгутиках хламидомонады. Mol Biol Cell. 2012; 23: 111–20.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 70.

    Dymek EE, Heuser T, Nicastro D, Smith EF. CSC необходим для полной сборки радиальных спиц и подвижности ресничек дикого типа.Mol Biol Cell. 2011; 22: 2520–31.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Lin J, Heuser T., Carbajal-Gonzalez BI, Song K, Nicastro D. Структурная неоднородность радиальных спиц в ресничках и жгутиках сохраняется. Цитоскелет (Хобокен). 2012; 69: 88–100.

    Артикул Google ученый

  • 72.

    Oda T, Yanagisawa H, Yagi T, Kikkawa M.Передача механосигналов между центральным аппаратом и радиальными спицами контролирует активность аксонемного динеина. J Cell Biol. 2014; 204: 807–19.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 73.

    Pigino G, Bui KH, Maheshwari A, Lupetti P, Diener D, Ishikawa T. Криоэлектронная томография радиальных спиц в ресничках и жгутиках. J Cell Biol. 2011; 195: 673–87.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 74.

    Степанек Л., Пигино Г. Дублеты микротрубочек — это двухколейные железные дороги для внутрижелезных транспортных поездов. Наука. 2016; 352: 721–4.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 75.

    Hilgendorf KI, Johnson CT, Jackson PK. Первичная ресничка как клеточный приемник: организация передачи сигналов GPCR ресничек. Curr Opin Cell Biol. 2016; 39: 84–92.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 76.

    Schou KB, Pedersen LB, Christensen ST. Все входы и выходы передачи сигналов GPCR в первичных ресничках. EMBO Rep. 2015; 16: 1099–113.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 77.

    Szymanska K, Johnson CA. Переходная зона: важный функциональный отсек ресничек. Реснички. 2012; 1: 10.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 78.

    Williams CL, Li C, Kida K, Inglis PN, Mohan S, Semenec L, Bialas NJ, Stupay RM, Chen N, Blacque OE, et al. Модули MKS и NPHP взаимодействуют, чтобы установить ассоциации мембран базальных тельцов / переходных зон и функцию ворот ресничек во время цилиогенеза. J Cell Biol. 2011; 192: 1023–41.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 79.

    Ян Т.Т., Су Дж., Ван В.Дж., Крейдж Б., Уитман Г.Б., Цоу М.Ф., Ляо Дж. Распознавание образов со сверхвысоким разрешением раскрывает архитектурную карту зоны цилиарного перехода.Научный доклад 2015; 5: 14096.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 80.

    Craige B, Tsao CC, Diener DR, Hou Y, Lechtreck KF, Rosenbaum JL, Witman GB. CEP290 связывает микротрубочки жгутиковой переходной зоны с мембраной и регулирует содержание белков жгутиков. J Cell Biol. 2010; 190: 927–40.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 81.

    Чи Б., Лю П., Чинн И., Чалуни С., Комувес Л.Г., Хасс ЧП, Сандовал В., Петерсон А.С. Комплекс цилиопатии в переходной зоне защищает реснички как привилегированный мембранный домен. Nat Cell Biol. 2011; 14: 61–72.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 82.

    Schouteden C, Serwas D, Palfy M, Dammermann A. Цилиарная переходная зона выполняет функцию клеточной адгезии, но не обязательна для сборки аксонемы у C. elegans .J Cell Biol. 2015; 210: 35–44.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 83.

    Lambacher NJ, Bruel AL, van Dam TJ, Szymanska K, Slaats GG, Kuhns S, McManus GJ, Kennedy JE, Gaff K, Wu KM, et al. TMEM107 рекрутирует белки цилиопатии в субдомены цилиарной переходной зоны и вызывает синдром Жубера. Nat Cell Biol. 2016; 18: 122–31.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 84.

    Ли К., Дженсен В.Л., Парк К., Кеннеди Дж., Гарсия-Гонсало FR, Романи М., Де Мори Р., Брюль А.Л., Гайяр Д., Дорей Б. и др. MKS5 и CEP290 зависимый путь сборки цилиарной переходной зоны. PLoS Biol. 2016; 14: e1002416.

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 85.

    Ки Х.Л., Дишингер Дж.Ф., Блазиус Т.Л., Лю С.Дж., Марголис Б., Верхей К.Дж.. Барьер проницаемости для исключения размера и нуклеопорины характеризуют комплекс пор ресничек, который регулирует транспорт в реснички.Nat Cell Biol. 2012; 14: 431–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 86.

    Fan S, Whiteman EL, Hurd TW, McIntyre JC, Dishinger JF, Liu CJ, Martens JR, Verhey KJ, Sajjan U, Margolis B. Индукция Ran GTP стимулирует цилиогенез. Mol Biol Cell. 2011; 22: 4539–48.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 87.

    Maiuri T, Woloshansky T, Xia J, Truant R. Домен N17 хантингтина представляет собой многофункциональный CRM1 и Ran-зависимый ядерный и цилиальный экспортный сигнал. Hum Mol Genet. 2013; 22: 1383–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 88.

    Del Viso F, Huang F, Myers J, Chalfant M, Zhang Y, Reza N, Bewersdorf J, Lusk CP, Khokha MK. Генетика врожденных пороков сердца раскрывает контекстно-зависимую организацию и функцию нуклеопоринов в ресничках.Dev Cell. 2016; 38: 478–92.

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 89.

    Kee HL, Verhey KJ. Молекулярные связи между ядерными и цилиарными процессами импорта. Реснички. 2013; 2: 11.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 90.

    Satir BH, Wyroba E, Liu L, Lethan M, Satir P, Christensen ST. Эволюционные последствия локализации сигнального каркасного белка парафузина как в ресничках, так и в ядре.Cell Biol Int. 2015; 39: 136–45.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 91.

    Нодзава Й.И., Линь С., Чуанг П.Т. Передача сигналов Hedgehog от первичной реснички к ядру: возникающая картина локализации, перемещения и трансдукции в ресничках. Curr Opin Genet Dev. 2013; 23: 429–37.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Clement CA, Ajbro KD, Koefoed K, Vestergaard ML, Veland IR, Henriques de Jesus MP, Pedersen LB, Benmerah A, Andersen CY, Larsen LA, Christensen ST. Передача сигналов TGF-бета связана с эндоцитозом в области кармана первичной реснички. Cell Rep. 2013; 3: 1806–14.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 93.

    Clement DL, Mally S, Stock C, Lethan M, Satir P, Schwab A, Pedersen SF, Christensen ST. Передача сигналов PDGFRalpha в первичной ресничке регулирует NHE1-зависимую миграцию фибробластов посредством скоординированной дифференциальной активности путей передачи сигналов MEK1 / 2-ERK1 / 2-p90RSK и AKT.J Cell Sci. 2013; 126: 953–65.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 94.

    Borgal L, Habbig S, Hatzold J, Liebau MC, Dafinger C, Sacarea I, Hammerschmidt M, Benzing T, Schermer B. Цилиарный белок нефроцистин-4 перемещает канонический регулятор Wnt Jade-1 в ядро. отрицательно регулировать передачу сигналов бета-катенина. J Biol Chem. 2012; 287: 25370–80.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Jiang X, Zhang D, Zhang H, Huang Y, Teng M. Роль Ran-регулируемого ядерно-цитоплазматического переноса pVHL в регуляции опосредованного стабильностью микротрубочек HIF-1alpha в гипоксических кардиомиоцитах. Научный доклад 2015; 5: 9193.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 96.

    Thoma CR, Frew IJ, Hoerner CR, Montani M, Moch H, Krek W. pVHL и GSK3beta являются компонентами первичной сигнальной сети для поддержания ресничек.Nat Cell Biol. 2007; 9: 588–95.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 97.

    Yan R, Hu X, Zhang W, Song L, Wang J, Yin Y, Chen S, Zhao S. Белок 3 радиальной спицы мыши представляет собой ядерно-цитоплазматический челночный белок, который способствует нейрогенезу. Histochem Cell Biol. 2015; 144: 309–19.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 98.

    Такао Д., Дишингер Дж. Ф., Ки Х. Л., Пински Дж. М., Аллен Б. Л., Верхей К. Дж..Тест на закупоривание комплекса пор ресничек различает механизмы входа цитозольных и мембранных белков. Curr Biol. 2014; 24: 2288–94.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 99.

    Torrado B, Grana M, Badano JL, Irigoin F. Цилиарное проникновение активатора транскрипции Hedgehog Gli2 опосредуется механизмом ядерного импорта, но отличается от ядерного транспорта тем, что является Imp-alpha / beta1-независимым.PLoS ONE. 2016; 11: e0162033.

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 100.

    Mukhopadhyay S, Wen X, Chih B, Nelson CD, Lane WS, Scales SJ, Jackson PK. TULP3 связывает комплекс IFT-A и мембранные фосфоинозитиды, чтобы способствовать доставке рецепторов, связанных с G-белком, в первичные реснички. Genes Dev. 2010; 24: 2180–93.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Баркер А.Р., Ренцалья К.С., Фрай К., Доу Х.Р. Биоинформатический анализ белков переходной зоны ресничек раскрывает понимание эволюции сетей цилиопатии. BMC Genom. 2014; 15: 531.

    Артикул Google ученый

  • 102.

    Pampliega O, Cuervo AM. Аутофагия и первичные реснички: двойное взаимодействие. Curr Opin Cell Biol. 2016; 39: 1–7.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    Pampliega O, Orhon I, Patel B, Sridhar S, Diaz-Carretero A, Beau I, Codogno P, Satir BH, Satir P, Cuervo AM. Функциональное взаимодействие аутофагии и цилиогенеза. Природа. 2013; 502: 194–200.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 104.

    Бёльке С., Коцис Ф., Патель В., Брег С., Фолькер Х., Бредт С., Бейер Т., Януш Х., Хаманн С., Годель М. и др. Первичные реснички регулируют активность mTORC1 и размер клеток посредством Lkb1.Nat Cell Biol. 2010; 12: 1115–22.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 105.

    Орхон I, Дюпон Н., Зайдан М., Бойтез В., Буртин М., Шмитт А., Капиод Т., Виау А., Бо I, Вольфганг Кюн Е. и др. Зависимая от первичных ресничек аутофагия контролирует объем эпителиальных клеток в ответ на ток жидкости. Nat Cell Biol. 2016; 18: 657–67.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Takacs Z, Proikas-Cezanne T. Первичная механочувствительность ресничек запускает регулируемый аутофагией контроль клеточного объема. Nat Cell Biol. 2016; 18: 591–2.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 107.

    Ван С., Ливингстон М.Дж., Су Й., Донг З. Взаимная регуляция ресничек и аутофагии через MTOR и протеасомные пути. Аутофагия. 2015; 11: 607–16.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 108.

    Jang J, Wang Y, Lalli MA, Guzman E, Godshalk SE, Zhou H, Kosik KS. Активация первичной оси ресничек-аутофагия-Nrf2 (PAN) направляет человеческие эмбриональные стволовые клетки на судьбу нейроэктодермы. Клетка. 2016; 165: 410–20.

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Цао М., Чжун К. Реснички при аутофагии и раке. Реснички. 2015; 5: 4.

    PubMed Статья Google ученый

  • 110.
  • Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *