Рубрика

Профилактика дисбактериоза у детей: Симптомы дисбактериоза кишечника у детей — описание болезни, причины появления, способы профилактики и лечение заболевания

Содержание

Лекарство от дисбактериоза – как выбрать лучший препарат?

Проблемы со стулом, неприятное чувство в животе может быть связано не только с отравлением пищей. У взрослых и детей за этими симптомами часто скрывается дисбактериоз. Врачи не считают его заболеванием, это состояние часто сопровождает другие патологии или является их следствием. Но устранять нарушение микрофлоры нужно как можно раньше.

Что такое дисбактериоз

Ребенок появляется на свет стерильным, в его организме в норме нет бактерий. Кишечник, кожа заселяются постепенно, начиная с первого прикладывания младенца к груди. Чем старше становится ребенок и более разнообразна его пища, тем больше различных бактерий попадают в кишечник и формируют его микрофлору. У взрослых людей состав микроорганизмов стабилизируется, но становится разнообразным. Его можно сравнить с отпечатком пальцев, несмотря на сходство, он не повторяется ни у одного человека.

Среди кишечных бактерий насчитывается сотни видов хороших микроорганизмов, но в норме встречаются и плохие, рост которых организм может сдерживать. Условно выделяют три типа микробов:

  • доминирующие – присутствуют у всех здоровых людей, к ним относятся эубактеры, бактероиды, бифидобактерии, лактобактерии;
  • непостоянные виды – встречаются не у всех или при определенных условиях, это стрептококки, кишечная палочка, протей, цитобактер;
  • транзиторные виды – иногда попадают в кишечник, но долго там не задерживаются, это такие типы, как дрожжевые грибы, клостридии, синегнойная палочка.

Хорошими микроорганизмами являются доминирующие бактерии, их должно быть большинство. Благодаря присутствию нормальной микрофлоры переваривается пища. Бактерии помогают ферментировать некоторые неперевариваемые продукты, участвуют в всасывании витаминов, аминокислот, сахаров. Сами они тоже синтезируют витамины группы В, К, жирные кислоты. Поэтому при дисбактериозе появляются признаки гиповитаминоза.

Хорошие бактерии выполняют роль живого щита. Они формируют защитный слой на кишечной стенке, которые не позволяет прикрепиться патогенным микроорганизмам и ограничивает их в питательных веществах. Иммунная функция заключается в тренировке клеток иммунитета и регуляции его ответа на проникновение чужеродных микроорганизмов или белков.

Но при изменении соотношения бактерий, увеличении количества транзиторных видов, появлении дрожжевых грибков, развивается дисбактериоз. Его нельзя назвать заболеванием, но самочувствие у человека нарушается. При дисбактериозе в кишечнике нет патогенных микроорганизмов (сальмонелл, холерного вибриона, иерсиний, патогенных эшерихий, а также вирусов). Изменения состава происходят за счет дисбаланса нормальной флоры и увеличения концентрации условно-патогенных бактерий, появления грибков.

Причины

Микрофлора кишечника у взрослых находится в состоянии динамического равновесия. В нем присутствуют определенные бактерии, которые составляют большинство, и около 3 % микроорганизмов, которые меняют свой состав. В норме колебания происходят под влиянием продуктов питания и пищевых привычек. На микрофлору влияет преобладание в рационе сладкого и жирного или преимущественно растительная пища.

Исследования показывают, что жирная еда угнетает бифидобактерии и энтерококки, но в этих условиях размножаются бактероиды. Преимущественно углеводная диета стимулирует размножение бифидобактерий и общего количество микроорганизмов. Но таки перемены носят временный характер и не ведут к появлению симптомов дисбактериоза. Они сами исчезают после изменения питания.

Дисбактериоз кишечника у взрослых появляется в результате других заболеваний. Основными причинами нарушения микрофлоры являются:

  • длительное лечение антибиотиками;
  • патологии вышележащих отделов пищеварительного тракта;
  • продолжительные монодиеты и постоянное неправильное питание;
  • кишечные инфекции.

Антибиотики широкого спектра действия действуют неселективно. Они угнетают рост или вызывают гибель всех микроорганизмов. Чем дольше курс лечения, тем выше вероятность, что после него разовьется дисбактериоз. Особенно опасны тетрациклиновые антибиотики. Они значительно угнетают размножение кишечной микрофлоры, что приводит к гиповитаминозу В, К, увеличению риска кровотечений.

Гастрит, холецистит, панкреатит, гепатит или дискинезия желчных путей могут привести к развитию дисбактериоза. Опасны цирроз печени, опухолевые процессы в желудке или язва. Эти патологии сопровождаются нарушением переваривания пищи, выработки ферментов. Поэтому в кишечник пища поступает недостаточно обработанной и не может служить питательной средой для бактерий. Часть из них гибнет, а на их место приходит словно-патогенная флора.

Разгрузочный день, когда рацион строится на употреблении одного продукта питания, не наносит вреда организму. Но монодиета, которая длится несколько недель или становится образом жизни, может привести к дисбактериозу. Опасно постоянное употребление еды, содержащей простые углеводы, животные жиры. Это сладкое, мучное, блюда из фаст-фуда. Такой рацион угнетает размножение нормальной флоры, в кишечнике активируются процессы брожения, появляется большое количество дрожжевых грибков.

Двойной вред кишечнику наносят пищевые инфекции. Они повреждают слизистую оболочку, а лечение антибиотиками убивает полезные бактерии. Поэтому восстановление после болезни проходит особенно тяжело.

Негативно на состояние кишечника влияет курение. Оно создает условия для размножения дрожжевых грибков, поэтому курильщики часто мучаются неприятными симптомами.

Симптомы дисбактериоза

Нет строгих симптомов, которые с большой вероятностью указывают на дисбактериоз. Проявления патологии часто не соответствуют степени тяжести нарушений. Самый частый признак – нарушение пищеварения по типу кишечной диспепсии. Она проявляется следующими симптомами:

  • урчание в животе;
  • метеоризм, усиленное газообразование;
  • вздутие живота;
  • нарушения стула;
  • появление в кале патологических примесей.

Усиление газообразования на начальном этапе происходит после нарушения питания. Если в определенный день в рационе присутствовало молоко, бобовые, большое количество мучного и сладкого, симптомы проявляются ярко.

Нарушения стула изменчивы. Чаще всего дисбактериоз проявляется диареей. Она может сопровождаться спазмами и болью в животе. Иногда неоформленный стул появляется всего раз в сутки, поэтому не попадает под критерий диареи.

Понос может сменяться запором. Такой процесс наблюдается у людей, которые ограничивают количество клетчатки и пищевых волокон в рационе. Это лишает бактерии необходимых питательных веществ, не позволяет удерживать в просвете кишечника воду. Слизистые патологические примеси в каловых массах, боль в животе появляются при запущенных формах дисбактериоза.

Нарушение состава микрофлоры приводит к дефициту витаминов. Если он не компенсируется при помощи питания или приема поливитаминных препаратов, появляются симптомы гиповитаминоза:

  • ухудшается состояние волос, ногтей;
  • на коже появляются высыпания;
  • проявляются аллергические реакции или пищевая непереносимость;
  • повышается утомляемость, снижается работоспособность;
  • нарушается сон.

Кишечные микроорганизмы синтезируют витамин К, который участвует в свертывании крови. При гиповитаминозе учащается появление синяков, гематом под кожей от небольшого механического воздействия. При язве желудка, небольших травмах увеличивается риск продолжительного кровотечения.

В тяжелых случаях дисбактериоз, который сопровождается диареей, приводит к обезвоживанию. У многих пациентов снижается масса тела.

Какое нужно обследование

Симптомы дисбактериоза неспецифические. За одинаковыми признаками могут маскироваться патология органов пищеварения или гиповитаминоз. Поэтому дисбактериоз считается клинико-лабораторным синдромом.

Диагностика начинается с копрологического исследования, которое позволяет оценить пищеварительную функцию, состояние ферментных систем, перистальтику и скорость продвижения пищевого комка.

Но изменение состава кала еще не говорит о дисбактериозе. Необходимо подтвердить изменение состава бактерий в просвете кишечника. В Москве во многих клиниках применяют методы газожидкостной и ионной хроматографии. Они позволяют определить состав микрофлоры по полученным метаболитам.

Часто используют бактериологическое исследование. Для этого смывы со слизистой оболочки кишечника, фекалии или соскоб высевают на специальные питательные среды. Этот способ позволяет получить колонии бактерий и с высокой точностью определить их тип. Также используют специальный анализ кала на дисбактериоз. Но обязательное условие – биологический материал должен попасть в лабораторию не позже, чем через час после его получения от пациента. Кал необходимо поддерживать в теплом виде, чтобы не вызвать гибель бактерий. Метод не оправдывает себя тем, что дает представление только о состоянии флоры толстого кишечника.

Золотой стандарт диагностики дисбактериоза – интестиноскопия. Это эндоскопический метод, во время которого в полость тонкой кишки через рот и желудок или прямую и толстую кишку вводят гибкий зонд с видеокамерой. Он необходим для осмотра слизистой кишечника и получения аспирата его содержимого. Полученную жидкость также засевают на питательную среду. Недостаток метода – необходимость общей анестезии, специальных бактериологических сред и долгое ожидание результата. Иногда для диагностики дисбактериоза применяют дыхательный тест с меченным Н2.

Препараты и их действие

Самый эффективный способ восстановить микрофлору и избавиться от дисбактериоза – использовать препараты из группы пробиотиков. Производители предлагают лекарственные средства в разных формах:

  • капсулы;
  • таблетки;
  • порошок;
  • капли;
  • раствор.

Лекарственную форму подбирает врач в зависимости от возраста пациента. Детям и пожилым людям, которым тяжело глотать таблетки, назначают раствор или порошок для его приготовления. В возрасте 0-3 лет ребенку легче дать капли с пробиотиком. Всем остальным рекомендованы средства в виде капсул или таблеток.

Препараты от дисбактериоза – это лекарства, которые можно приобрести без рецепта врача. Но самолечением заниматься не рекомендуется, только специалист может подсказать, какой тип лучше принимать.

В составе пробиотиков обычно 1-2 типа бактерий, которые хорошо восстанавливают слизистую. Обычно это лакто- и бифидобактерии. Они являются нормальными обитателями кишечника, которые помогают улучшить микробный баланс. Механизм действия этой терапевтической группы связан с подавлением роста патогенной флоры. Молочнокислые бактерии конкурируют за рецепторы на эпителии слизистой оболочки, питательные вещества. Они выделяют молочную кислоту, цитокины, которые оказывают угнетающее действие на патогены.

Эффективно вылечить дисбактериоз помогают препараты из группы пребиотиков. Это лекарства, которые относятся к группе пищевых волокон: инулин и лактулоза, а также препараты на их основе.

Они не расщепляются пищеварительными ферментами и попадают в неизменном виде в толстый кишечник, где становятся питательным субстратом для лакто- и бифидобактерий. Поэтому микробы хорошо размножаются, увеличивают объем бактериальной массы, восстанавливают стенку кишечника. Чтобы лечение было максимально эффективное, рекомендуется пить одновременно пребиотики и пробиотики.

Лечение дисбактериоза не противопоказано при сопутствующих патологиях пищеварительного тракта. Пробиотики не наносят вреда пациентам с язвой желудка, заболеваниями печени или желчного пузыря. А в некоторых случаях они ускорят восстановление.

В запущенных случаях дисбактериоза кишечника и когда симптомы диспепсии слишком мучительны, могут помочь лекарства из группы ферментов. Их должен подбирать врач, в зависимости от типа нарушения пищеварения. Эти средства необходимо пить ежедневно до еды

Сколько времени придется лечить дисбактериоз, сказать тяжело. В некоторых случаях это может растянуться на несколько недель, а при запущенном состоянии – несколько месяцев.

Профилактика дисбактериоза

Даже если использовать эффективные препараты и избавиться от дисбактериоза, нельзя точно сказать, не придется ли его лечить еще раз. Поэтому врачи рекомендуют соблюдать меры профилактики.

Самый эффективный – постоянно придерживаться диеты. Она подбирается в зависимости от типа диспепсии. Универсальное средство профилактики – употреблять продукты, которые содержат естественные пробиотики. К ним относятся крупяные каши, кисломолочные продукты с закваской из бифидобактерий, некоторые сорта хлеба. Если постоянно ощущается брожение в кишечнике, на время терапии нужно исключить из рациона углеводы, молоко, горох и сою. Не рекомендуют употреблять продукты, богатые эфирными маслами. У ним относятся лук, чеснок, редька, редис.

Хорошо пить не менее 1,5 л чистой воды в сутки. Действенный способ стабилизировать состав микрофлоры – принимать растительные соки. В этом помогают морковный, тыквенный, картофельный. Помогают многие растительные продукты: ягоды черники, земляники, абрикосы, клюква. Врач может назначить отвары лекарственных растений. Лечить дисбактериоз при преобладании грибковой флоры можно растворимым цикорием. В некоторых случаях эффективны эвкалипт, календула, соя, зверобой.

В список полезных веществ при дисбактериозе входит инулин. Он ускоряет рост и размножение бифидобактерий, чем помогает увеличить объем полезных микробов в кишечнике. Инулин помогает восстановить слизистую за счет увеличения выработки слизи, изменения степени рН и создания благоприятной среды для бактерий.

К мерам профилактики дисбактериоза относится использование пробиотиков заранее у пациентов, которым необходимо пройти курс лечения антибиотиками или химиотерапию. Это позволяет поддержать нормальный состав микрофлоры и избежать неприятных симптомов после окончания терапии.


Токарева Людмила Георгиевна, врач-терапевт медицинских кабинетов 36,6

 

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Дисбактериоз кишечника у детей: симптомы, признаки, лечение

Появление на свет нового человечка — самая главная страница в жизни каждой женщины. И конечно, маме необходимо быть во всеоружии при обнаружении любых возможных недомоганий у малыша. Зачастую детские слезы вызваны болями в животике, а причиной дискомфорта в кишечнике является дисбиоз.

Чтобы не запутать читателя терминами, отметим, что дисбактериоз представляет собой дисбаланс только бактериальной составной микрофлоры. Дисбиоз же — более широкое понятие, под которым подразумевается нарушение баланса всей микрофлоры: и бактерий, и вирусов, и грибов, и простейших. И во многих случаях врачи под привычным нам термином «дисбактериоз» подразумевают именно дисбиоз.

Причины дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у ребенка

Простыми словами, дисбиоз — это состояние микрофлоры, при котором количество полезных микроорганизмов меньше, чем патогенных или условно-патогенных. Давайте разберемся, почему появляется дисбиоз и каким он бывает.

Различают два вида дисбиоза:

  • транзиторный (от нуля до семи дней после рождения). Это нормальное состояние, ведь малыш только знакомится с нашим миром. Микрофлора начинает формироваться буквально после первого прикладывания к груди — в кишечник с молоком попадают питательные вещества, полезные бактерии, гормоны.
  • истинный (с седьмого дня). Малыш растет, растут и крошечные колонии микроорганизмов в его желудочно-кишечном тракте. Теперь мама должна учитывать все аспекты повседневной жизни, влияющие на физиологическое развитие малыша.

Вот ряд факторов, способствующих развитию дисбиоза у ребенка:

  • недоношенность,
  • длительное пребывание малыша отдельно от матери,
  • искусственное вскармливание,
  • прием антибиотиков,
  • инфекционные заболевания,
  • снижение иммунитета по различным причинам.

Конечно, на некоторые из этих факторов мы повлиять никак не можем. Поэтому так важно проводить профилактику дисбиоза. Не стоит менять рацион грудничков без рекомендации педиатра, кормить нужно каждые три-четыре часа, не чаще. Необходимо, чтобы пища была теплой и нежирной. Добавьте в рацион малыша молочнокислые продукты, например кефир. Кроме того, если ребенку выписали антибиотик, можно и даже нужно параллельно давать пробиотики (подробнее об их пользе для здоровья кишечника мы расскажем ниже). Очень велика ценность грудного вскармливания: оно положительно влияет на развитие нормальной микрофлоры кишечника грудничка и на его иммунитет, ведь с грудным молоком в организм ребенка поступают иммуноглобулины IgA, IgМ и IgG, интерферон, а также макрофаги и лимфоциты.

Признаки дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей: маме на заметку

Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника выражается у малышей следующими симптомами:

  • пенистый кал с неприятным кислым запахом,
  • колики,
  • беспокойство и постоянный плач, ребенок подтягивает ножки к животу,
  • обильное срыгивание,
  • рвота,
  • вздутие живота,
  • запоры,
  • диарея,
  • аллергические реакции, дерматит.

Если вы заметили такие симптомы у вашего малыша, важно вовремя обратиться к педиатру. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у детей до года — это распространенная проблема, которую довольно просто решить при правильном подходе. Однако необходимо исключить вероятность болезней желудочно-кишечного тракта — у них могут быть похожие симптомы.

Меры по устранению дисбактериоза (дисбиоза)

Хоть термин «дисбиоз» и звучит как название болезни, это все-таки не болезнь. И все мероприятия по нормализации микрофлоры — скорее, не лечение, а коррекция, устранение патогенных бактерий из организма и восстановление (или создание) нормальной микрофлоры.

В начале коррекции нужно провести специальное микробиологическое исследование кала. Оно позволит определить количество потенциально-патогенных микроорганизмов. Если их количество превышает допустимый уровень, назначают специальные средства — бактериофаги. Это предшественники антибиотиков, вирусы, выборочно угнетающие рост «вредных» микроорганизмов. Бактериофагами в нашей стране лечили еще до появления антибиотиков, и их лечебная эффективность доказана на практике многих поколений.

Это важно

Давать антибактериальные средства малышу необходимо строго по рекомендации лечащего врача — самостоятельное назначение может только усугубить ситуацию. Впрочем, любое самолечение в принципе недопустимо.

Как еще можно лечить дисбактериоз (дисбиоз) кишечника у ребенка?

  1. Для уменьшения агрессивности содержимого кишечника применяют сорбенты (Энтеросгель®, Смекта®). Это средства, связывающие и выводящие из организма малыша токсины.
  2. Нормализовать моторную функцию кишечника можно с помощью пребиотиков (лактулоза, клетчатка). Эти вещества активизируют содержащиеся в кишечнике полезные бактерии и способствуют оздоровлению микрофлоры.
  3. Для улучшения переваривания пищи назначают ферменты, расщепляющие белки, жиры и углеводы для их полноценного усвоения.
  4. Рациональное и полноценное питание — одно из важнейших условий поддержания здоровья ребенка. При дисбиозе исключают из меню сырые овощи и фрукты, кислые соки. В первые два дня лечения малышам до года дают овощные пюре, каши и слизистые супы, компот и запеченные яблоки. На третий день разрешается добавлять в рацион бульоны из нежирных сортов рыбы и мяса.
  5. Восстановить микрофлору помогает и прием пробиотиков. Это культуры лактобацилл и бифидобактерий, которые участвуют в выработке собственного витамина B5 (пантотеновой кислоты), стимулируют местный иммунитет, выводят токсины, поддерживают пристеночное пищеварение, участвуют в процессе всасывания и усвоения питательных веществ, улучшают перистальтику кишечника и нормализуют процесс эвакуации непереваренных остатков.

Лакто- и бифидобактерии «по умолчанию» содержатся в кишечнике с первых дней жизни. Однако их количественная пропорция в организме малыша варьируется в зависимости от ряда индивидуальных показателей: характера питания, наличия заболеваний, особенностей метаболизма и других. Понять, в каком именно виде полезных микроорганизмов нуждается детский организм, непросто, поэтому оптимален прием комплексного пробиотика, в котором содержатся и бифидо-, и лактобактерии. Такой состав предпочтителен и потому, что лактобациллы синтезируют молочную кислоту, которая обеспечивает благоприятную для полезных бифидобактерий кислую среду.

При выборе пробиотика стоит обратить внимание не только на состав, но и на форму выпуска средства. Для коррекции дисбактериоза (дисбиоза) кишечника у детей до трех лет оптимальная форма — это капли. Как правило, их можно смешивать с теплым молоком или добавлять в пищу, что обеспечивает комфортное применение у малыша. К тому же капли часто оснащают удобным дозатором, позволяющим отмерить необходимое количество средства.

В настоящее время много споров о том, является ли дисбиоз отклонением от нормы и стоит ли его лечить. Тем не менее дисбиоз имеет вполне конкретные причины и симптомы, своевременная корректировка которых крайне важна для растущего детского организма.


Дисбактериоз у детей: профилактика, симптомы и лечение | Лекарственный справочник | Здоровье

Наша справка

Дисбактериоз – это изменение количества и/или состава нормальной микрофлоры кишечника, вызванное различными неблагоприятными факторами.

Важно

У ребенка в зависимости от возраста нормальная микрофлора кишечника на 85–98% представлена бифидобактериями, также в ней присутствуют лактобактерии, кишечная палочка, эшерихии, клостридии, стафилококки, стрептококки. Некоторые из этих бактерий – полезные: они помогают усваивать пищу, синтезируют витамины, способствуют хорошей работе иммунной системы и выполняют другие важные функции в организме.

Некоторые – потенциально вредные: они могут провоцировать процессы гниения и брожения пищи в кишечнике, вызвать расстройства пищеварения. Если баланс смещается и «вредных» бактерий становится больше – развивается дисбактериоз.

Диагностика

На нарушение баланса кишечной микрофлоры указывает:

  • неустойчивый стул;
  • кишечные колики, боли в животе;
  • метеоризм;
  • неприятный запах изо рта;
  • снижение аппетита.

Однако такие признаки могут быть и у других заболеваний, поэтому необходимо обратиться к врачу, чтобы исключить более серьезные патологии.

Маме на заметку

Существует немало препаратов для лечения дисбактериоза. Их можно разделить на две группы: пробиотики, которые содержат полезные для кишечника бактерии, и пребиотики, необходимые для «подкормки» уже имеющихся, «своих» микроорганизмов. Часто лечение предполагает их сочетание.

Сегодня нередко можно услышать, что они необходимы едва ли не каждому из нас. На самом деле это не так. Препараты нужны:

  • После длительного лечения антибиотиками. Эти лекарства, уничтожая болезнетворные бактерии, губят и полезные.
  • После перенесенных кишечных инфекций – полезная микрофлора в этом случае тоже гибнет.
  • У грудничков, если дисбактериоз у них возник на фоне искусственного вскармливания неадаптированными смесями или не совсем корректного введения прикорма.
  • В остальных случаях, если человек в целом здоров (это касается и взрослого, и ребенка), небольшие сдвиги в балансе кишечной микрофлоры с успехом корректируются при помощи изменений в питании.
  • Рацион детей до года можно менять только согласно рекомендациям педиатра. Для детей дошкольного и школьного возраста пригодятся следующие советы:
  • увеличьте в рационе ребенка долю кисломолочных продуктов;
  • ежедневно давайте ребенку овощи и фрукты;
  • продукты, содержащие консерванты, исключите или сократите их употребление до минимума;
  • перерыв в приемах пищи не должен превышать 3,5–5 часов, но и чаще кормить ребенка не стоит.

Факторы риска

Нарушению микрофлоры кишечника могут способствовать:

  • Позднее прикладывание ребенка к груди. Молозиво содержит мощные защитные вещества, в том числе иммуноглобулин, который способствует росту полезной микрофлоры.
  • Ранний или резкий перевод на смешанное или искусственное вскармливание. В таких случаях заселение кишечника полезными бифидобактериями часто происходит с опозданием, формируется нежелательный состав микрофлоры.
  • Несбалансированное питание в более старшем возрасте. Так, преимущественное употребление рафинированной пищи, в которой мало клетчатки, лишает кишечные бактерии «подкормки». Негативно влияют на состояние микрофлоры и диеты, которыми увлекаются девочки-подростки.

Помните, самолечение опасно для жизни, за консультацией по поводу применения любых лекарственных препаратов обращайтесь к врачу.

Печатную версию справочника покупайте в киосках вашего города или закажите в редакции по тел +7 (495)646-57-57 или по электронной почте [email protected] с пометкой ЛС (в письме укажите ФИО, почтовый адрес и телефон).

Дисбактериоз у детей, симптомы и лечение

Каждая вторая мама знакома с таким недугом, как дисбактериоз кишечника у детей. Особенно активно он прогрессирует при ослаблении иммунной системы малыша.

Дисбактериоз представляет собой сбой в работе кишечника из-за нарушения баланса полезных и «вредных» бактерий в желудочно-кишечном тракте. Устранение дисбактериоза кишечника у детей значительно повышает качество жизни как малыша, так и мамы.

Дисбактериоз – нарушение соотношения нормальной микрофлоры кишечника. Состояние редко имеет идиопатический характер, не является самостоятельным заболеванием. Развивается в любом возрасте, более уязвимы грудные дети. Чтобы противостоять дисбактериозу, стоит ознакомиться с провоцирующими его факторами и знать, что делать при дисбактериозе кишечника у ребенка

Причины дисбактериоза и кишечный иммунитет

Перед рождением ребенок находится в стерильных условиях, его кишечник также стерилен. После первого сосания груди и приема молозива поступают питательные вещества, иммунные комплексы, гормоны, полезные бактерии. В течение последующих 5–7 дней бактериальные клетки колонизируются, подавляется рост патогенных микроорганизмов. У ослабленных и недоношенных малышей дисбаланс кишечной микрофлоры может развиваться самостоятельно, без фонового заболевания

Причины дисбактериоза у детей до года:

  • неправильное питание кормящей женщины,
  • резкая отмена грудного вскармливания,
  • снижение иммунного ответа,
  • кормление искусственными смесями,
  • заражение золотистым стафилококком,
  • прием антибактериальных средств.

Этиология дисбактериоза у детей после 1 года связана с глистной инвазией, частыми простудными болезнями, ослаблением моторики и ферментативной недостаточностью кишечника, подверженностью стрессовому воздействию. Все перечисленные состояния ведут к снижению иммунной реакции.

Местный иммунитет в кишечнике играет колоссальную роль в борьбе с патогенной микрофлорой, вирусными и бактериальными агентами. Клеточные макрофаги расщепляют и поглощают поступившие антигены.

Последствия ослабления иммунитета и возникновения дисбактериоза

Первым признаком дисбактериоза кишечника у детей является нарушение отхождения кашицеобразного стула. Он становится жидким, с резким кислым запахом, цвет от бледно-желтого до болотно-зеленого или отмечаются стойкие запоры с болезненным актом дефекации.

Другие последствия:

  • урчание в животике;
  • повышенное газообразование;
  • появление колик у малыша, сопровождающееся болями;
  • аллергические высыпания на фоне интоксикации;
  • отставание в физическом развитии – недостаток витаминов группы В, витаминов Е, Д.

При выявлении подобных признаков рекомендовано обращение в клинику к педиатру. Только специалист сможет объективно оценить состояние здоровья малыша.

Первый сигнал о дисбактериозе – появление сыпи разной локализации на теле, которая чешется и для которой характерен полиморфизм высыпания. Так проявляются аллергические реакции на коже.

Что делать при дисбактериозе у малышей?

Коррекция дисбактериоза кишечника у детей направлена на устранение причины и симптомов нарушения. Женщинам, желающим узнать, как помочь малышу при коликах и газах, желательно ознакомиться с советами доктора. Зачастую специалист назначает:

  • бактериофаги;
  • пероральные сорбенты;
  • ферментативные средства;
  • ветрогонные препараты;
  • назначают пробиотики для малышей, чтобы заселить микрофлору, или пребиотики для стимуляции роста собственных колоний;
  • иногда антибиотик;
  • прием интерферонов.

Для коррекции дисбиоза также показаны прогулки на свежем воздухе, дополнение рациона питания пробиотическими продуктами и нормализация режима сна и отдыха детей

Как поддержать естественную микрофлору

Поддерживать естественную микрофлору кишечника могут помочь капли для приема внутрь – Аципол® Малыш, капли. Они относятся к биологически активным добавкам, в состав которых входит необходимое количество колониеобразующих организмов – лактобактерии, бифидобактерии.

Способ дозирования средства очень прост – есть насадка-дозатор. Разводить вещество не нужно, оно выпускается в суспензии. Согласно инструкции по применению, Аципол® Малыш, капли дают ребенку 1 раз в день по 5 капель, допускается добавление в смесь, воду.

Действие компонентов Аципол® Малыш, капли

Действие Аципол® Малыш, капли сходно с аналогичными средствами, относящимися к группе пробиотиков. Лактобактерии и бифидобактерии заселяют желудочно-кишечный тракт и оказывают благотворное влияние на организм.

Образующиеся колонии полезных бактерий вытесняет патогенную микрофлору. Результатом использования такого средства служит нормализация стула малыша, уменьшение болей в животике, снижение интоксикации.

Стоит отметить, что применение только Аципол® Малыш, капли при дисбактериозе кишечника у детей нецелесообразно, обязательна комплексная терапия с применением лекарственных препаратов, которые вам назначит специалист вместе с Аципол® Малыш, капли

При выявлении первых признаков дисбактериоза у ребенка следует обратиться за медицинской помощью к профилирующему специалисту. Причин развития патологического состояния много, только специалист может определить этиологию недуга и назначить адекватное лечение с учетом возраста ребенка и степени тяжести патологии.

Профилактика дисбактериоза у детей | Мамоведия

Дисбактериоз – это такое состояние в организме ребенка, при котором происходит нарушение состава микрофлоры кишечника. При дисбактериозе происходит увеличение количества патогенных бактерий и уменьшение количества полезных бактерий.

Дисбактериоз у детей может  быть не только в кишечнике, но также на слизистых оболочках органов дыхания,половых органов, в горле, во рту.

Дисбактериоз у детей доставляет им сильный дискомфорт, а также приносит много проблем их родителям.

При дисбактериозе у ребенка могут возникать боли в животике, рези в кишечнике, вздутие, а также ухудшение аппетита. Также дисбактериоз вызывает запор или расстройство пищеварения.

Ребенок становится беспокойным, раздражительным, у него ухужшается сон. 

Исходя из того, что лечение дисбактериоза относится к достаточно сложной и продолжительной процедуре, очень важным вопросом является профилактика дисбактериоза.

Лучше уделять внимание профилактике, чем потом тратить силы на восстановление микрофлоры кишечника.

Что же могут сделать родители для профилактики дисбактериоза?

С целью профилактики дисбактериоза у детей необходимо обеспечить раннее прикладывание ребенка к груди. 

В составе грудного молока находятся пробиотики, которые способствую образованию в кишечнике полезных бифидо- и лактобактерий. 

Доказано, что длительное грудное вскармливание является прекрасной мерой предотвращения дисбактериоза у грудных детей, поэтому мамам нужно постараться кормить малышей грудью как можно дольше. 

Беременным и новорожденным, которые находятся в группе риска, необходимо назначение пробиотиков и пребиотиков. (пребиотик — это среда для размножения полезных микроорганизмов, которая не усваивается в верхних отделах ЖКТ.) 

Детям, которые находятся на искусственном вскармливании необходимо правильно подобрать адаптированную молочную смесь с пребиотиками и очень хорошо это сделать с помощью педиатра, у которого наблюдается ребенок.

Не стоит спешить вводить в рацион грудного малыша тяжелую пищу. 

Ребенку, который находится на грудном вскармливании, до шестимесячного возраста введение прикорма не требуется.

После полугода малышу можно начать вводить прикорм, но делать это необходимо постепенно, маленькими порциями, тщательно подбирая продукты и наблюдая за реакцией детского организма на новые продукты.

Родители, которые торопятся с введением прикорма, обрекают своего малыша на наличие дисбактериоза.

Более старшим деткам для профилактики дисбактериоза очень важно организовать полноценное и правильное питания, а также разумный режим потребления пищи.

В питании ребенка стоит ограничить потребление сладостей и газированных напитков. В организм должны поступать необходимые витамины и минералы.

Также в целях профилактики дисбактериоза у детей необходимо организовать малышам полноценный отдых, длительные прогулки на свежем воздухе.

Назначение антибиотиков детям должно осуществляться только опытным врачом и только в случае острой необходимости. Одновременно с применением антибиотиков ребенку необходимо давать пробиотики для того, чтобы уменьшить негативное воздействие антибиотиков на организм малыша.

Дисбактериоз у детей. Симптомы, профилактика, лечение

Сегодня понятие дисбактериоза, во многом благодаря рекламе, на слуху у каждого. Так ли безобидно это состояние? Или его симптомы – это повод обратиться к педиатру, особенно когда речь идет о здоровье ребенка? Давайте разберемся.

Термин «дисбактериоз» появился еще в 20-е годы прошлого столетия. Он был предложен немецким ученым Альфредом Ниссле. В отечественной медицине этот термин так и закрепился, в Европе же стал использоваться другой – «синдром избыточного роста кишечной микрофлоры». Дисбактериоз кишечника означает изменение соотношения «полезных» и «вредных» бактерий, населяющих кишечник.

Что такое нормальная микрофлора

Микрофлора кишечника в норме относительно стабильна по качественному и количественному составу. На 90% она представлена «полезными» микроорганизмами (бифидобактериями, лактобактериями и бактероидами). Эти бактерии присутствуют в кишечнике постоянно. Они помогают вытеснить возбудителей опасных инфекций, благодаря выработке антибиотикоподобных веществ и формированию защитного барьера на слизистой оболочке кишечника.

Остальная часть микрофлоры, около 8-10%, представлена условно-патогенными микроорганизмами. Они попадают в кишечник извне и в норме не оказывают отрицательного влияния на здоровье. В основном, это энтеробактерии (энтерококки, эшерихии), в остаточном количестве – протеи, клебсиеллы и цитробактеры.

Нормальная микрофлора кишечника регулирует различные функции организма. Она защищает от вредоносных бактерий, участвует в пищеварении, укрепляет иммунитет.

Причины дисбактериоза

Причинами формирования нарушений кишечной микрофлоры могут служить различные заболевания и состояния, например:

  • Нарушение формирования кишечной микрофлоры в результате родоразрешения путем кесарева сечения, искусственного или смешанного вскармливания в течение первого года жизни ребенка.
  • Воспалительные заболевания толстого и тонкого кишечника вследствие кишечной инфекции или без нее.
  • Функциональные нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
  • Аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника.
  • Прием антибиотиков.
  • Несбалансированная диета.

Проявления дисбактериоза

«Кишечник должен работать как часы». Все, что сопровождается нарушением его слаженной работы, может быть признаком дисбактериоза, например:

  • Диарея или запор
  • Фекалии плохо переваренные, жидкой или кашицеобразной консистенции, часто с примесью слизи и зелени
  • Боли и вздутие живота
  • Повышенное газообразование
  • Атопический дерматит – кожные проявления аллергического характера

Диагностика

Для подтверждения диагноза дисбактериоза кишечника и исключения острых кишечных инфекций и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта врач нашего центра назначит вашему ребенку следующие лабораторные исследования и анализы:

  • Копрограмму – анализ кала для оценки процесса пищеварения,
  • Кал на дисбактериоз для определения примерного состава микрофлоры

При остро возникшей диарее могут понадобиться:

  • бактериологическое исследование кала на острые кишечные инфекции,
  • иммуно-ферментный анализ кала для исключения вирусного поражения кишечника и колита, связанного с приемом антибиотиков
  • исследование кала на яйца глист

Для уточнения причины возникновения дисбактериоза дополнительно могут быть назначены инструментальные методы исследования, например УЗИ органов брюшной полости, а также рекомендована консультация детского гастроэнтеролога.

Коррекция и лечение

Перед началом лечения ребенку подбирается индивидуальная механически щадящая диета, которая обогащена кисломолочными продуктами, содержит достаточное количество пищевых волокон. Для детей первого года жизни рекомендуется грудное вскармливание, как универсальный источник основных питательных и защитных веществ для организма ребенка. Возможно использование адаптированных кисломолочных смесей.

Для коррекции дисбактериоза используются препараты, нормализующие микрофлору кишечника. Это:

  • пробиотики, содержащие полезные бифидо- и лактобактерии;
  • пребиотики, способствующие размножению нормальной микрофлоры кишечника;
  • симбиотики, или комбинированные препараты.

В некоторых случаях необходимо подавление условно-патогенной и патогенной флоры. Для этого применяются:

  • нитрофурановые препараты, кишечные антисептики;
  • антибиотики из группы макролидов и цефалоспоринов;
  • бактериофаги, обладающие выборочной антибактериальной активностью без побочных эффектов.

Антибиотик и бактериофаг назначаются после проведения исследования на чувствительность к нему микроорганизмов.

Для улучшения процессов пищеварения в схему лечения могут быть добавлены ферменты и сорбенты.

Таким образом, каждому ребенку подбирается индивидуальная схема лечения.

Профилактика дисбактериоза у детей

Чтобы не столкнуться с проблемой дисбактериоза, следите за питанием ребенка, характером стула, прибавкой в весе, внимательно относитесь к лечению хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Только комплексный подход к укреплению здоровья вашего ребенка позволит сохранить баланс микрофлоры и здоровья в целом.

Дисбактериоз у детей: лечим правильно!

На следующей стадии дисбактериоза, когда в микрофлоре уже появляются патогенные бактерии, проявлений значительно больше. Они могут быть похожи на симптомы различных заболеваний.

У грудных детей наблюдаются срыгивания, рвота, вздутие живота, через 1,5-2 часа после еды малыш беспокоится, притягивает ножки к животу, у него нарушается сон, он плохо прибавляет в весе.

У детей постарше могут наблюдаться признаки гастрита (воспаления желудка). После приема пищи появляется чувство распирания или боли в животе; снижается, а иногда и совсем пропадает аппетит; часто случается изжога, может появиться отрыжка, тошнота и даже рвота; периодически болит верхняя часть живота; постоянны усиленное газообразование и запоры.

Дисбактериоз может проявляться симптомами энтерита (воспаления тонкого кишечника), а именно частыми поносами, вздутием живота, метеоризмом, болями в животе. Ребенок становится раздражительным, но в то же время слабым, вялым, он быстро устает, жалуется на головную боль. Стул при этом жидкий, может быть пенистым, с кислым запахом, со слизью и зеленью.

В некоторых случаях дисбактериоз имеет все признаки энтероколита. Ребенок плохо растет, но зато энергично прибавляет в весе, жалуется на схваткообразные боли в животе, у него скопление газов, которые отходят с большим трудом, стул неустойчив: у одних детей частые поносы, у других - запоры.

Дети теряют интерес к пище, даже самые любимые в прошлом продукты им уже не по вкусу. Поскольку нарушаются всасывательные функции кишечника, наблюдается симптом проскальзывания пищи (только поел и уже просится на горшок), появляются сбои в обменных процессах. Дети вялы, им явно не хватает витаминов и минеральных веществ.

Порой дисбактериоз своими симптомами напоминает колит (воспаление толстого кишечника). У ребенка неустойчивый стул: то поносы, то запоры. Практически всегда присутствует синдром неполного опорожнения кишечника: после туалета малыш беспокоен, нервничает, не может объяснить, что его тревожит. Язык обложен налетом, скапливаются газы.

Дисбактериоз кишечника у детей с синдромом короткой кишки связан с нарушением исхода | Microbiome

Предпосылки

Детская кишечная недостаточность (IF) определяется как неспособность желудочно-кишечного тракта поддерживать адекватный рост, гидратацию и гомеостаз электролитов у детей без парентерального питания (PN). Синдром короткой кишки (SBS) - наиболее частая причина детской IF. Состояние вызвано массивной резекцией тонкой кишки из-за некротического энтероколита (НЭК) или заворота, а также врожденных пороков развития, таких как гастрошизис и атрезия тощей кишки.СБС новорожденных - заболевание с высокой заболеваемостью и смертностью [1]. Медицинское руководство SBS направлено на обеспечение полного энтерального / перорального кормления и отлучение от PN.

Кишечная микробиота, по-видимому, является основным фактором в определении успешного клинического исхода SBS, определяемого как независимость от лечения PN и кишечной адаптации. Изменения в микробиоте могут привести к серьезным осложнениям, таким как избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SBBO) и воспаление слизистой оболочки кишечника, что может предотвратить отлучение от ПП из-за нарушения абсорбционных функций кишечника [2,3].При SBBO у детей рекомендовано длительное лечение люминальными / пероральными антибиотиками [4,5]. Большинство случаев SBS возникает у новорожденных в период, когда стерильный кишечник обычно заселяется бактериями, достигая микробного профиля, характерного для желудочно-кишечного тракта взрослых, в возрасте от 2 до 4 лет [6]. Нарушение сбалансированного микробного сообщества кишечника, то есть дисбактериоз, с повышенным относительным содержанием факультативных анаэробных Enterobacteriaceae в толстой кишке, наблюдается при воспалительном заболевании кишечника (ВЗК) на моделях мышей, у людей с болезнью Крона и у людей. НЭК у недоношенных детей [7,8].

На сегодняшний день нет сообщений о картировании кишечной микробиоты у детей с SBS. Здесь мы представляем первый отчет о микробном профиле у детей с SBS с использованием секвенирования гена 16S рРНК на платформе Illumina MiSeq.

Методы

Пациенты

Это исследование было одобрено региональным комитетом по этике медицинских исследований в Упсале (Dnr2012 / 002). Информированное письменное согласие на сбор образцов и последующие анализы было получено от родителей.Характеристики исследуемой группы и соответствующих здоровых братьев и сестер представлены в таблице 1. В исследование включены 11 детей в возрасте от 1,5 до 7 лет с диагнозом ИФ / СБС в неонатальном периоде, из которых двое относятся к группе тройняшек (2А и 3А) (таблица 1). Все дети, кроме одного, родились недоношенными. Ребенку 1А, 8А и 13А была проведена процедура удлинения кишечника с серийной поперечной энтеропластикой (STEP) [9]. Пятеро детей не были отлучены от ПП на момент исследования. Семь здоровых братьев и сестер служили контролем.Дети, получавшие ПП, получали пероральный и / или энтеральный прием безлактозной гидролизованной белковой смеси и соответствующий возрасту потребление твердой пищи со снижением содержания дисахаридов в соответствии с таблицей 1.

Таблица 1 Характеристики исследуемой группы и соответствующих здоровых братьев и сестер
Сбор данных и статистический анализ

Образцы фекалий собирали и хранили при -80 ° C до анализа.ДНК экстрагировали из каждого образца фекалий с помощью набора для выделения ультрачистой фекальной ДНК (MoBio, Naxo Ltd, Тарту, Эстония) в соответствии с инструкциями производителя.

Библиотеки секвенирования

получали путем амплификации области V3-V4 гена 16S рРНК с использованием праймеров 341f-805r, описанных Hugerth et al . [10]. После начальной амплификации была проведена вторая ПЦР для присоединения адаптеров Illumina, а также штрих-кодов, которые позволяют мультиплексировать. Образцы были секвенированы с использованием IlluminaMiSeq, что дало в общей сложности 10 136 440 считываний 2 × 300 пар оснований со средним значением 307 165 считываний на образец.Последовательности праймеров были обрезаны, а считывания парных концов, произведенные инструментом для секвенирования, были объединены с использованием SeqPrep версии 1.1 (https://github.com/jstjohn/SeqPrep) с параметрами по умолчанию и затем обработаны с помощью конвейера QIIME 1.8.0 ( Количественное понимание микробной экологии) [11]. Объединенные чтения были случайным образом разделены на субдискретизаторы с равномерной глубиной 151 610 считываний на выборку, что было минимальным числом считываний среди выборок. Используя алгоритм UCLUST [12], встроенный в конвейер QIIME, последовательности были сгруппированы с 97% идентичностью по справочной базе данных Greengenes, что дало 4216 OTU (операционные таксономические единицы) [11].Для каждого образца; количество не-одноэлементных OTU, а также наиболее доминирующих OTU с соответствующим описанием представлено в дополнительных данных (Дополнительный файл 1). Индексы разнообразия Шеннона были рассчитаны для детей с SBS, получавших и не принимавших PN, и проверены на значимость с помощью критерия суммы рангов Вилкоксона. Используя конвейер QIIME, были получены невзвешенные расстояния UniFrac, которые использовались для исследования бета-разнообразия путем построения координат PCA. Подробные сведения о праймерах гена 16S рРНК, условиях амплификации и штрих-кодах образцов показаны в дополнительных данных (дополнительный файл 2).

Результаты

Рисунок 1 показывает, что индекс разнообразия Шеннона значительно снижен у детей с SBS, все еще получающих PN, по сравнению с детьми, отлученными от PN. Ни у одного из детей, получавших ПП, не осталось ICV.

Рисунок 1

Индекс разнообразия Шеннона у детей с SBS, все еще получающих PN, по сравнению с детьми, отлученными от PN.

У детей, все еще получающих PN, четверо из пяти (1A, 3A, 8A и 9A) были обследованы на предмет нескольких эпизодов подозрения на SBBO, также во время взятия пробы кала (Таблица 1).Их лечили пероральным метронидазолом, триметоприм-сульфаметоксазолом, гентамицином или амоксициллин-клавулановой кислотой. У этих пациентов Enterobacteriacae были наиболее многочисленным таксономическим семейством и полностью доминировали в микробном сообществе этих детей (рис. 2). У оставшегося пациента в этой группе (12A), все еще принимавшего PN и с пониженным индексом разнообразия Шеннона, было обнаружено относительное преобладание Lactobacillaceae , за которым следовали Enterobacteriacae. В целом высокая относительная численность Enterobacteriacae была связана с SBS у 6 из 11 пациентов (1A, 3A, 8A, 9A, 11A и 12A). У оставшихся пяти пациентов с SBS, все без PN (2A, 4A, 13A, 16A и 18A), наблюдался более разнообразный состав микробиоты и более равномерное распределение таксономических семейств. Однако ни один из детей SBS, кроме одного (2А), не достиг показателей разнообразия Шеннона на том же уровне, что и контрольная группа (таблица 1). У одного из детей, все еще получающих PN (1A), верхняя и нижняя эндоскопия с биопсией выявила макроскопическое и гистопатологическое острое воспаление в желудке, двенадцатиперстной кишке, тонкой кишке и проксимальном отделе толстой кишки.У ребенка 3А, также получавшего ПП, верхняя эндоскопия с биопсией показала атрофию ворсинок тонкой кишки.

Рисунок 2

Микробные сообщества у детей с SBS, получавших PN (1A, 3A, 8A, 9A, 12A), детей с SBS, отлученных от PN (2A, 4A, 11A, 13A, 16A, 18A), и братьев и сестер (2C1, 2C2, 11C1, 11C2, 12C, 13C1, 13C2). На рисунке показана относительная численность 19 наиболее распространенных таксономических семейств, на долю которых приходится не менее 84% численности во всех выборках.

На рисунке 3 представлены индексы разнообразия Шеннона, а на рисунке 4 - невзвешенные расстояния UniFrac у детей с SBS на PN (1A, 3A, 8A, 9A, 12A), дети SBS, отлученные от PN (2A, 4A, 11A, 13A). , 16A, 18A) и братьев и сестер (2C1, 2C2, 11C1, 11C2, 12C, 13C1, 13C2).

Рисунок 3

Индекс разнообразия Шеннона у детей с SBS, получавших PN (1A, 3A, 8A, 9A, 12A), детей с SBS, отлученных от PN (2A, 4A, 11A, 13A, 16A, 18A) и братьев и сестер (2C1 , 2C2, 11C1, 11C2, 12C, 13C1, 13C2).

Рис. 4

График PCoA, описывающий невзвешенное расстояние UniFrac между образцами. Попарные расстояния между всеми образцами проецируются на двумерное пространство, где ось PC1 описывает наивысшую степень вариации. Таким образом, считается, что образцы, которые сгруппированы близко друг к другу, имеют большую долю филогенетического дерева по сравнению с образцами, которые более разделены.

У нас была уникальная возможность изучить тройню, представляющую все три группы. Ребенок 2А и ребенок 3А были тройняшками мужского пола, рожденными на 23 неделе беременности. Оба мальчика в неонатальном периоде перенесли НЭК, что привело к резекции тонкой кишки (таблица 1). Третий тройняшек (2С2) остался здоровым. У ребенка 2А было резецировано только 2 см тонкой кишки, однако после обширной НЭК у него развился ИФ, и он стал зависимым от ПП. Во время лечения ПН у него не было признаков СБО. Его приучили к полноценному пероральному вскармливанию и без антибиотиков за 3 месяца до забора фекалий.Его кишечное бактериальное разнообразие было таким же, как у его здорового брата (SDI 4, 67 и 4, 97, соответственно).

Ребенок 12A лечился антибиотиками только в течение первых 2 недель постнатального периода, у него не было признаков SBBO, и отлучение от PN продвигалось, но медленно. Ее фекальное бактериальное разнообразие показало, что Lactobacillacae являются наиболее относительно многочисленным таксономическим семейством в соответствии с нашими предыдущими результатами (Рисунок 2) [13]. Мы смогли обнаружить Clostridium difficile у двух из десяти пациентов с SBS (пациенты 2A и 11A) и в очень низкой относительной численности (данные не показаны).

Выводы

Тенденция SBBO и воспаления кишечника к задержке или предотвращению отлучения от PN у этих детей с SBS, по-видимому, связана с микробным дисбактериозом в кишечном тракте. Этот результат согласуется с предыдущим исследованием, показывающим, что введение ПП независимо связано с SBBO [14]. Влияние PN на изменение профиля из-за истощения микробиома маловероятно, поскольку нарушение всасывания при пероральном / энтеральном питании является основной проблемой при SBS.В целом, наблюдаемые изменения микробиоты у детей с SBS, скорее всего, являются как причиной, так и следствием болезненного статуса ребенка. Ограничением исследования является небольшая исследовательская группа, и смешанные факторы, которые могут повлиять на результаты, - это возраст, длина кишечника и лечение антибиотиками. Тем не менее, когорта в настоящем исследовании представляет детей с SBS в клинической практике.

В нашем центре мы лечим SBBO пероральными антибиотиками в соответствии с рекомендациями других центров [4-6].Однако наиболее вероятно, что антибиотики будут способствовать развитию дисбактериоза у этих детей. У детей с SBS нормальная колонизация нарушается из-за раннего и частого использования антибиотиков, а уменьшение бактериального разнообразия позволяет потенциальным патогенным бактериям разрастаться. Антибиотики были предложены для снижения устойчивости к колонизации против Enterobacteriacae , таких как Escherichia coli и Salmonella enterica , за счет повышения воспалительного тонуса слизистой оболочки кишечника [15].Чаще всего пробиотики используются для изменения кишечной микробиоты при SBS; однако существуют противоречивые данные и сообщения о пробиотической сепсисе [16].

Общее снижение бактериального разнообразия у наших детей с SBS согласуется с дисбактериозом кишечника у пациентов с IBD, младенцев с NEC, а также было описано в модели SBS у поросят [7,8,17,18]. Кроме того, у детей с рецидивирующей диареей, связанной с C. difficile-, наблюдается снижение фекального разнообразия с уменьшением на Bacteriodetes и Firmicutes [19].У этих детей успешность трансплантации фекальной микробиоты (FMT) превышает 90%. Такое лечение также успешно использовалось в качестве дополнения к лечению ВЗК [19,20]. Следовательно, FMT может оказаться альтернативой лечения в тщательно отобранных случаях SBS с дисбактериозом. Однако, поскольку дети с SBS часто уязвимы из-за своего первоначального состояния здоровья, необходимо учитывать трудности и риски FMT. Хотя случаи серьезных побочных эффектов редки, одним из таких рисков является заражение донором, когда бессимптомные микроорганизмы, не вызывающие проблем у здорового донора, могут вызвать реакцию у реципиента.Кроме того, массовое появление новой микробиоты может также вызвать аутоиммунное заболевание, а также развитие бактерий и септический шок. Также следует проявлять особую осторожность при приеме FMT, если у пациента есть какие-либо признаки иммунодефицита [21].

Это первый отчет, описывающий микробный профиль кишечника у детей с SBS с использованием секвенирования следующего поколения. Мы наблюдали выраженный микробный дисбактериоз у детей с SBS, все еще получающих PN, по сравнению с детьми, отлученными от PN с повышенным относительным количеством протеобактерий, большинство из которых длительное время лечились антибиотиками.Наши результаты показывают, что дисбактериоз кишечника у детей с SBS связан с ухудшением исхода с длительной зависимостью от PN. В будущих исследованиях необходимо найти новые стратегии лечения дисбактериоза кишечника у этих детей.

Педиатрия: профилактика неонатального дисбактериоза

Автор: Эндрю Майерс,

Некротический энтероколит (НЭК) - основная причина смерти младенцев. Врачи знают, что недоношенные дети более уязвимы для НЭК, чем доношенные, но причины не совсем ясны.Предотвратить и лечить это состояние особенно сложно.

Ахил Махешвари , директор по неонатологии Детского центра Джонса Хопкинса, отмечает, что НЭК и другие серьезные состояния в младенчестве, такие как сепсис и даже задержка развития, связаны с нездоровым дисбалансом бактерий в пищеварительном тракте младенцев, состоянием известный как дисбактериоз. «Все начинается в кишечнике, когда под контроль берут плохие бактерии», - говорит он.

Дисбиоз вызывает беспокойство, потому что микробный дисбаланс склоняется в пользу класса микробов, известных как гаммапротеобактерии, который включает патогены, вызывающие брюшной тиф, гонорею, чуму, холеру и другие известные инфекционные заболевания, а также E.coli , который может вызвать смертельное пищевое отравление у детей.

Преобладает мнение, что недоношенные младенцы более склонны к дисбактериозу, потому что после рождения они проводят много времени в больнице, где заражаются вредными бактериями от других младенцев. Но новое исследование Махешвари, опубликованное в сентябре прошлого года в Microbiome , перевернуло это понимание с ног на голову.

Махешвари намеревался определить, как эти нежелательные бактерии начинают процветать у недоношенных детей, у которых чаще развивается полноценный дисбактериоз.Его исследование показывает, что недоношенные дети, у которых развивается дисбактериоз, делятся на две категории: полужизни начинают с низким уровнем гаммапротеобактерий в кишечнике и колонизируются в первые несколько недель после рождения; у другой половины младенцев очень высокий уровень этих бактерий, как только они родились. Исследование Махешвари - первое, демонстрирующее эту двойную дихотомию в прогрессировании дисбактериоза.

Однако более важным является то, что говорится в исследовании о том, как младенцы приобрели бактерии.Обе группы - , рожденных с гаммапротеобактериями. «Это говорит о том, что вредные бактерии поступают напрямую от матери к ребенку, а не от других младенцев», - говорит Махешвари.

Врачи также знают, что матери, вынашивающие доношенных детей, не имеют гаммапротеобактерий в крови, молоке, кале или других жидкостях организма. «Если у доношенных мам их нет, а у недоношенных, откуда они взялись?» - риторически спрашивает Махешвари.

Ответ в данных. Теперь он считает, что вредные бактерии приобретаются матерями во время длительного, а иногда и многократного пребывания в больнице, чтобы предотвратить преждевременные роды.По его словам, шестьдесят процентов матерей с преждевременными родами попадают в больницу три или четыре раза, и многие другие женщины поступают как минимум два раза.

Передача от матери к ребенку также объясняет еще один факт о дисбактериозе: вагинальные роды, при которых младенцы чаще контактируют с кровью, фекалиями и другими биологическими жидкостями от матери, приводят к большей вероятности развития этого состояния у недоношенных детей. матери которых были госпитализированы до их рождения.

«Колонизация у матерей происходит задолго до рождения, и матери передают ее», - говорит Махешвари.Основываясь на этих выводах, Махешвари начал широкое сотрудничество со своими коллегами-акушерами по внедрению новой политики и процедур приема в Детский центр Джонса Хопкинса для противодействия дисбактериозу.

Вместо того, чтобы бороться с микробным дисбалансом постфактум - у уже колонизированных новорожденных, дезинфицируя неонатальные отделения интенсивной терапии или назначая антибиотики, - борьба должна начаться гораздо раньше, в идеале - с момента, когда у матери начнутся преждевременные роды, - говорит он. Махешвари считает, что следует более тщательно рассмотреть потенциальные риски пребывания в больнице по поводу преждевременных родов, и такого пребывания следует избегать или ограничивать в максимально возможной степени.

«Врачам необходимо начать профилактику до родов», - говорит он. «Если мы дождемся родов, будет уже слишком поздно».

Микробиота кишечника и развитие детских заболеваний

  • 1.

    Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, et al. Проект микробиома человека. Природа. 2007. 449 (7164): 804–10.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 2.

    Сюй Дж., Гордон Дж. Почитай симбионтов твоих. Proc Natl Acad Sci U S A.2003. 100 (18): 10452–9.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 3.

    Гилл С.Р., Поп М., Дебой Р.Т. и др. Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука. 2006. 312 (5778): 1355–9.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 4.

    Палмер С., Бик Е.М., ДиДжиулио Д.Б. и др. Развитие кишечной микробиоты младенца у человека.PLoS Biol. 2007; 5 (7): e177.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 5.

    Azad MB, Konya T, Maughan H, et al. Микробиота кишечника младенцев и гигиеническая гипотеза аллергического заболевания: влияние домашних животных и братьев и сестер на состав и разнообразие микробиоты. Allergy Asthma Clin Immunol. 2013; 9 (1): 15.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 6.

    Виртанен С.М., Таккинен Х.М., Нвару Б.И. и др. Воздействие микробов в младенчестве и последующее появление аутоантител, связанных с сахарным диабетом 1 типа: когортное исследование. JAMA Pediatr. 2014. 168 (8): 755–63.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Harmsen HJ, Wildeboer-Veloo AC, Raangs GC, et al. Анализ развития кишечной флоры у детей, находящихся на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании, с использованием методов молекулярной идентификации и обнаружения.J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. 2000. 30 (1): 61–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 8.

    Penders J, Thijs C, Vink C, et al. Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем детстве. Педиатрия. 2006. 118 (2): 511–21.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 9.

    Тернбо П.Дж., Ридаура В.К., Фейт Дж.Дж. и др. Влияние диеты на микробиом кишечника человека: метагеномный анализ на гуманизированных гнотобиотических мышах.Sci Transl Med. 2009; 1 (6): 6ра14.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 10.

    Ву Г.Д., Чен Дж., Хоффманн С. и др. Связывание долгосрочных диетических моделей с кишечными микробными энтеротипами. Наука. 2011. 334 (6052): 105–8.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 11.

    Домингес-Беллоа М.Г., Костеллоб Е.К., Контрерас М. и др.Способ доставки формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2010; 107 (26): 11971–5.

    CAS Статья Google Scholar

  • 12.

    Jakobsson HE, Abrahamsson TR, Jenmalm MC, et al. Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение ответа Th2 у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения. Кишечник. 2014. 63 (4): 559–66.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 13.

    Капоне К.А., Дауд С.Е., Стаматас Г.Н. и др. Разнообразие микробиома кожи человека в раннем возрасте. J Investigate Dermatol. 2011; 131 (10): 2026–2032.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 14.

    Munyaka PM, Khafipour E, Ghia JE. Внешнее влияние на формирование микробиоты кишечника в раннем детстве и последующие последствия для здоровья. Фронт Педиатр. 2014; 2: 109.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 15.

    Жако А., Невё Д., Аужулат Ф. и др. Динамика и клиническая эволюция бактериальной микрофлоры кишечника у крайне недоношенных пациентов. J Pediatr. 2011. 158 (3): 390–6.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 16.

    Fouhy F, Guinane CM, Hussey S, et al. Высокопроизводительное секвенирование показывает неполное краткосрочное восстановление микробиоты кишечника младенцев после парентерального лечения антибиотиками ампициллином и гентамицином. Антимикробные агенты Chemother.2012. 56 (11): 5811–20.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 17.

    Стюарт CJ, Marrs EC, Nelson A, et al. Развитие кишечного микробиома недоношенных близнецов с риском некротизирующего энтероколита и сепсиса. PLoS One. 2013; 8 (8): e73465.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 18.

    Чанг Дж.Й., Антонопулос Д.А., Калра А. и др.Снижение разнообразия фекального микробиома при рецидивирующей диарее, связанной с Clostridium difficile. J Infect Dis. 2008. 197 (3): 435–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 19.

    Детлефсен Л., Рельман Д.А. Неполное восстановление и индивидуальные ответы микробиоты дистальных отделов кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2011; 108 (Приложение 1): 4554–61.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 20.

    Рассел С.Л., Голд М.Дж., Хартманн М. и др. Изменения микробиоты в раннем возрасте, вызванные приемом антибиотиков, повышают восприимчивость к аллергической астме. EMBO Rep. 2012; 13 (5): 440–7.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 21.

    Bailey LC, Forrest CB, Zhang P, et al. Связь антибиотиков в младенчестве с ожирением в раннем детстве. JAMA Pediatr. 2014. 168 (11): 1063–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 22.

    Рамакришна Б.С. Роль микробиоты кишечника в питании и метаболизме человека. J Gastroenterol Hepatol. 2013; 28 (Приложение 4): 9–17.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 23.

    Collado MC, Isolauri E, Salminen S. Специфические пробиотические штаммы и их комбинации противодействуют адгезии Enterobacter sakazakii к кишечной слизи. FEMS Microbiol Lett. 2008. 285 (1): 58–64.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 24.

    Yu LC, Shih YA, Wu LL, et al. Кишечный дисбактериоз способствует развитию устойчивых к антибиотикам бактериальных инфекций: системного распространения устойчивых и комменсальных бактерий через эпителиальный трансцитоз. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 307 (8): G824–35.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 25.

    Рудин А., Лунделл А.С. Память младенцев B-клеток и бактериальная колонизация кишечника. Кишечные микробы. 2012; 3 (5): 474–5.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 26.

    Mazmanian SK, Liu CH, Tzianabos AO и др. Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий направляет созревание иммунной системы хозяина. Клетка. 2005. 122 (1): 107–18.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 27.

    Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Низкое разнообразие кишечной микробиоты в раннем младенчестве предшествует астме в школьном возрасте. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (6): 842–50.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 28.

    Bizzarro MJ, Эренкранц RA, Gallagher PG. Сопутствующие инфекции кровотока у младенцев с некротическим энтероколитом. J Pediatr. 2014. 164 (1): 61–6.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 29.

    Май В., Янг С.М., Уханова М. и др. Микробиота кала у недоношенных детей до некротического энтероколита. PLoS One. 2011; 6 (6): e20647.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 30.

    Claud EC, Keegan KP, Brulc JM, et al. Структура бактериального сообщества и функциональный вклад в возникновение некротического энтероколита у недоношенных детей. Микробиом. 2013; 1 (1): 20.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 31.

    Александр В.Н., Нортруп В., Биззарро М.Дж. Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита. J Pediatr. 2011. 159 (3): 392–7.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 32.

    Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. Диета, основанная исключительно на грудном молоке, связана с более низким уровнем некротического энтероколита, чем диета на основе грудного молока и продуктов на основе коровьего молока. J Pediatr. 2010. 156 (4): 562e1–567e1.

    Google Scholar

  • 33.

    Бергманн К.Р., Лю С.Х., Тиан Р. и др.Бифидобактерии стабилизируют клаудины в плотных контактах и ​​предотвращают дисфункцию кишечного барьера при некротическом энтероколите у мышей. Am J Pathol. 2013. 182 (5): 1595–606.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 34.

    Prideaux L, Kamm MA, De Cruz PP, et al. Воспалительное заболевание кишечника в Азии: систематический обзор. J Gastroenterol Hepatol. 2012. 27 (8): 1266–80.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 35.

    Диксвед Дж., Халфварсон Дж., Розенквист М. и др. Молекулярный анализ микробиоты кишечника однояйцевых близнецов с болезнью Крона. ISME J. 2008; 2 (7): 716–27.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 36.

    Франк Д.Н., Сент-Аманд А.Л., Фельдман Р.А. и др. Молекулярно-филогенетическая характеристика дисбаланса микробного сообщества при воспалительных заболеваниях кишечника человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2007; 104 (34): 13780–5.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 37.

    Мартин Р., Цепь F, Микель С. и др. Комменсальная бактерия Faecalibacterium prausnitzii является защитной в моделях хронического умеренного и тяжелого колита, вызванного DNBS. Воспаление кишечника. 2014; 20 (3): 417–30.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 38.

    Каллиомяки М., Колладо М.С., Салминен С. и др. Ранние различия в составе фекальной микробиоты у детей могут предсказать избыточный вес. Am J Clin Nutr. 2008. 87 (3): 534–8.

    PubMed Google Scholar

  • 39.

    Cho I, Yamanishi S, Cox L, et al. Антибиотики в раннем возрасте изменяют микробиом толстой кишки и ожирение мышей. Природа. 2012. 488 (7413): 621–6.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 40.

    Райли Л.В., Рафаэль Э., Фэрштейн Э. Ожирение в Соединенных Штатах - дисбактериоз от воздействия низких доз антибиотиков? Фронт общественного здравоохранения. 2013; 1:69.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Эге М.Дж., Майер М., Норманд А.С. и др. Воздействие микроорганизмов окружающей среды и детская астма. N Engl J Med. 2011; 364 (8): 701–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 42.

    Страчан Д.П. Сенная лихорадка, гигиена и размер домочадца. BMJ. 1989. 299 (6710): 1259–60.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 43.

    Smith PM, Garrett WS.Микробиота кишечника и Т-клетки слизистой оболочки. Front Microbiol. 2011; 2: 111.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 44.

    Каллиомяки М., Кирьявайнен П., Эерола Э и др. Отчетливые закономерности микрофлоры кишечника новорожденных у младенцев, у которых атопия развивалась и не развивалась. J Allergy Clin Immunol. 2001. 107 (1): 129–34.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 45.

    Abrahamsson TR, Wu RY, Jenmalm MC. Микробиота кишечника и аллергия: важность периода беременности. Pediatr Res. 2015; 77 (1–2): 214–9.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 46.

    Рассел С.Л., Голд М.Дж., Рейнольдс Л.А. и др. Перинатальные изменения микробиоты кишечника, вызванные приемом антибиотиков, по-разному влияют на воспалительные заболевания легких. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135 (1): 100–9.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 47.

    Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, et al. Низкое разнообразие микробиоты кишечника у младенцев с атопической экземой. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129 (2): 434–40.e2.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 48.

    Иемоли Э., Трабаттони Д., Паризотто С. и др. Пробиотики уменьшают транслокацию кишечных микробов и улучшают атопический дерматит у взрослых. J Clin Gastroenterol. 2012; 46 (Прил.): S33–40.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 49.

    Нермес М., Кантеле Дж. М., Атосуо Т. Дж. И др. Взаимодействие перорально вводимого Lactobacillus rhamnosus GG с микробиотой кожи и кишечника и гуморальным иммунитетом у младенцев с атопическим дерматитом. Clin Exp Allergy. 2011. 41 (3): 370–7.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 50.

    Минемура М., Симидзу Ю. Микробиота кишечника и заболевания печени. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015; 21 (6): 1691–702.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 51.

    Chou HH, Chien WH, Wu LL, et al. Возрастное иммунное очищение от инфекции вируса гепатита В требует установления микробиоты кишечника. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2015; 112 (7): 2175–80.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 52.

    Chen Y, Yang F, Lu H, et al. Характеристика фекальных микробных сообществ у пациентов с циррозом печени. Гепатология. 2011; 54 (2): 562–72.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 53.

    Bajaj JS, Ridlon JM, Hylemon PB и др. Связь микробиома кишечника с познанием при печеночной энцефалопатии. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2012; 302 (1): G168–75.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 54.

    Fox JG, Feng Y, Theve EJ, Raczynski AR, et al. Кишечные микробы определяют риск рака печени у мышей, подвергшихся воздействию химических и вирусных трансгенных канцерогенов. Кишечник. 2010. 59 (1): 88–97.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 55.

    Фурри Е., Макфарлейн С., Кеннеди А. и др. Синбиотическая терапия (Bifidobacterium longum / Synergy 1) инициирует разрешение воспаления у пациентов с активным язвенным колитом: рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Кишечник. 2005. 54 (2): 242–9.

    CAS PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 56.

    Петроф Е.О., Кодзима К., Ропелески М.Дж. и др. Пробиотики ингибируют ядерный фактор-κB и индуцируют белки теплового шока в эпителиальных клетках толстой кишки посредством ингибирования протеасом. Гастроэнтерология. 2004. 127 (5): 1474–87.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 57.

    Кикучи Ю., Кунито-Асари А., Хаякава К. и др. Пероральное введение штамма Lactobacillus plantarum AYA усиливает секрецию IgA и обеспечивает защиту выживания от инфицирования вирусом гриппа у мышей.PLoS One. 2014; 9 (1): e86416.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 58.

    Орландо А., Линсалата М., Нотарникола М. и др. Lactobacillus GG: восстановление индуцированного глиадином разрушения эпителиального барьера: роль клеточных полиаминов. BMC Microbiol. 2014; 14:19.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 59.

    Кунце В.А., Мао Ю.К., Ван Б. и др.Lactobacillus reuteri усиливает возбудимость нейронов АГ толстой кишки, ингибируя открытие кальций-зависимых калиевых каналов. J Cell Mol Med. 2009. 13 (8B): 2261–70.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 60.

    Остин М., Меллоу М., Тирни В.М. Трансплантация фекальной микробиоты в лечении инфекций Clostridium difficile. Am J Med. 2014. 127 (6): 479–83.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 61.

    Collado MC, Rautava S, Isolauri E, et al. Микробиота кишечника: источник новых средств для снижения риска заболеваний человека? Pediatr Res. 2015; 77 (1–2): 182–8.

    PubMed Статья Google Scholar

  • 62.

    Culligan EP, Sleator RD, Marchesi JR, et al. Функциональный экологический скрининг метагеномной библиотеки идентифицирует stlA; уникальный локус солеустойчивости из микробиома кишечника человека. PLoS One. 2013; 8 (12): e82985.

    PubMed Central PubMed Статья Google Scholar

  • 63.

    Юн СС, Ким Е.К., Ли В.Дж. Функциональный геномный и метагеномный подходы к пониманию мутуализма кишечной микробиоты и животных. Curr Opin Microbiol. 2015; 24: 38–46.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 64.

    Lakhdari O, Cultrone A, Tap J, et al. Функциональная метагеномика: метод высокопроизводительного скрининга для расшифровки модуляции NF-κB, вызванной микробиотой, в кишечнике человека. PLoS One. 2010; 5 (9): e13092.

  • Профилактика дисбактериоза

    Дисбактериоз, также называемый дисбактериозом, - это состояние, при котором бактерии в кишечнике неуравновешены, вызывая широкий спектр симптомов расстройства пищеварения.

    Что такое дисбактериоз?

    В теле полно колоний безвредных бактерий, называемых микробиотой. Эти бактерии полезны для организма, поскольку они положительно влияют на естественные процессы в организме. Однако, когда эти здоровые бактерии становятся несбалансированными, вредные или патогенные бактерии начинают преобладать, что приводит к болезни.

    Кишечные бактерии необходимы для жизни. Микробиом кишечника составляет около 400 видов бактерий. На самом деле бактерий в кишечнике больше, чем клеток в организме человека.Эти кишечные бактерии важны, поскольку они помогают переваривать пищу, защищать от вредных патогенов и синтезировать витамины.

    Дисбиоз возникает, когда бактерии в желудочно-кишечном тракте выходят из равновесия, что приводит к широкому спектру симптомов нарушения пищеварения. Дисбиоз связывают с другими заболеваниями, которые могут поражать кишечник, такими как воспалительные заболевания кишечника и другие желудочно-кишечные заболевания. К ним относятся гастрит, синдром раздраженного кишечника (СРК), язвенная болезнь и рак желудка или толстой кишки.

    Последствия дисбактериоза кишечника. Дисбактериоз толстой кишки. Кредит изображения: Тимонина / Shutterstock

    Причины и риски

    Когда происходит нарушение баланса микробиоты, это может привести к дисбактериозу. Есть много возможных причин этого состояния. Изменение диеты с повышенным потреблением сахара, белка и пищевых добавок может привести к дисбактериозу. К другим причинам относятся частое употребление антибиотиков, чрезмерное употребление алкоголя, частое употребление антацидов, случайное употребление пестицидов или воздействие химикатов, хронический физический или психологический стресс, предыдущая паразитарная или бактериальная инфекция желудочно-кишечного тракта и диета с низким содержанием клетчатки.

    Другие причины включают потребление новых лекарств, которые могут повлиять на флору кишечника, плохую гигиену полости рта, беспокойство и незащищенный секс, который может подвергнуть человека воздействию бактерий. Некоторые исследования связывают кормление смесью и рождение через кесарево сечение, поскольку некоторые факторы могут изменить тип штаммов полезных бактерий, присутствующих у новорожденных. Эти факторы могут увеличить риск развития дисбактериоза кишечника в более позднем возрасте.

    # GMFh3016 Франсиско Гварнер - Как бы вы дали определение «дисбактериоз»? Играть

    Признаки и симптомы

    Общие признаки и симптомы дисбактериоза включают боль в животе, ощущение вздутия живота, спазмы в животе, диарею, запор, несварение желудка и рефлюкс.В некоторых случаях люди могут испытывать пищевую непереносимость, утомляемость, пониженное настроение, изжогу, боли в суставах и кожные заболевания.

    Профилактика

    Есть много способов предотвратить дисбактериоз. Изменения образа жизни могут помочь поддерживать баланс кишечных бактерий и предотвратить их чрезмерный рост.

    Использование антибиотиков только при необходимости

    Не злоупотребляйте антибиотиками. Принимайте лекарство только по назначению врача. Если антибиотики не нужны, например, при вирусной инфекции, важно избегать приема этих препаратов.Антибиотики очень разрушительны для здоровых бактерий толстой кишки. Используйте их только в случае крайней необходимости.

    Использование пребиотиков или пробиотиков

    Поговорите со своим врачом о применении пребиотиков и пробиотиков. Прием пребиотиков, которые представляют собой здоровые растительные волокна, присутствующие во многих продуктах и ​​вызывающие рост полезных бактерий в толстой кишке, может помочь снизить риск дисбактериоза. Прием пробиотиков - живых микроорганизмов, которые при приеме в достаточных количествах могут принести пользу организму и помочь предотвратить и лечить дисбактериоз.

    Предел потребления алкоголя

    Пейте меньше алкоголя или избегайте его совсем. Алкоголь может нарушить баланс кишечных бактерий в желудочно-кишечном тракте.

    Соблюдайте правила гигиены полости рта

    Регулярно чистите зубы и пользуйтесь зубной нитью. Это может предотвратить неконтролируемое размножение бактерий во рту. Когда во рту наблюдается чрезмерный рост вредных бактерий, это также может повлиять на другие части желудочно-кишечного тракта.

    Избегайте очищения кишечника

    Очищение кишечника или толстой кишки может удалить полезные бактерии из толстой кишки, что может привести к чрезмерному росту вредных бактерий.

    Короче говоря, отказ от определенных продуктов питания, изменение образа жизни и чрезмерное употребление антибиотиков - это лишь некоторые из способов предотвратить дисбактериоз. Баланс кишечных бактерий важен для здоровья в целом. Следовательно, когда он становится несбалансированным, это может привести к ряду пищеварительных симптомов, которые могут отрицательно повлиять на общее состояние здоровья. Обеспечение баланса кишечных бактерий - первоочередная цель профилактики дисбактериоза. К ним относятся отказ от практик, которые могут привести к дисбалансу, и следить за тем, чтобы вы употребляли правильную пищу.

    Дополнительная литература

    Роль микробиома в развитии происхождения здоровья и болезней

    Резюме

    Несмотря на то, что видная роль микробиома в здоровье человека была установлена, микробиом раннего возраста в настоящее время признается как основное влияние на долгосрочное здоровье и развитие человека. Вариации в составе и функциональном потенциале микробиома в раннем возрасте являются результатом факторов образа жизни, таких как способ родов, грудное вскармливание, диета и использование антибиотиков.Кроме того, вариации в составе микробиома в раннем возрасте связаны с определенными исходами заболеваний, такими как астма, ожирение и нарушения развития нервной системы. Это указывает на этот бактериальный консорциум как на посредника между факторами раннего образа жизни и здоровьем и болезнями. Кроме того, вариации микробной внутриматочной среды могут предрасполагать новорожденных к определенным последствиям для здоровья в более позднем возрасте. В этом коллективном исследовании подтверждается роль микробиома в причинах развития здоровья и болезней.Подчеркивая критическое окно восприимчивости в раннем возрасте, связанное с развитием микробиома, мы обсуждаем микробную колонизацию младенцев, начиная с обмена микробами от матери к плоду внутриутробно и вплоть до влияния грудного вскармливания в первый год жизни. Кроме того, мы рассматриваем имеющиеся данные по конкретным заболеваниям, указывающие на то, что микробиом является механистическим посредником в развитии происхождения здоровья и болезни.

    За последнее десятилетие микробиом стал одним из основных факторов, влияющих на здоровье человека. 1 В текущих исследованиях было высказано предположение, что микробиом в молодом возрасте является решающим фактором для правильного иммунного развития и долгосрочного здоровья. 2 , 3 Преходящий микробный дисбиоз в течение этого периода времени был связан с развитием иммуноопосредованных, метаболических нарушений и нарушений нервного развития. 4 - 7 Кроме того, все больше данных используется в поддержку жизненно важной роли материнского и внутриутробного микробиома в здоровье и развитии детей. 8 В совокупности эти результаты были использованы для поддержки микробиома как ключевого участника исследования «Истоки развития здоровья и болезней» (DOHaD). В этом обзоре мы обсудим текущие исследования, касающиеся созревания микробиома на ранних этапах жизни, и то, как временные изменения в этом бактериальном консорциуме могут иметь долгосрочные последствия для здоровья человека.

    ДОХАД: где подходит микробиом?

    Гипотеза о происхождении развития предполагает вариации в программировании плода и младенца из-за воздействия окружающей среды во время критического окна ранней жизни. 9 Первоначально названная гипотезой Баркера, 10 , 11 , в которой основное внимание уделялось связи между недостаточностью питания плода и гипертонией в более позднем возрасте, эта теория с тех пор расширилась, чтобы учесть многие типы воздействий в раннем возрасте. и исходы родов, связанные с долгосрочным здоровьем и развитием. Например, высокая масса тела при рождении связана с увеличением риска рака груди и толстой кишки, 12 , 13 , и основной механизм этой связи может быть связан с внутриутробным воздействием высоких уровней гормонов роста. 9

    Инфекции раннего возраста и воздействие микробов изначально не были связаны с DOHaD, но были предложены в качестве значительного влияния окружающей среды на развитие иммунной системы младенцев в гигиенической гипотезе аллергического заболевания. 14 С развитием исследований микробиома человека было предложено современное расширение гипотезы гигиены, известное как гипотеза микрофлоры. 15 Согласно гипотезе микрофлоры, воздействие окружающей среды в раннем возрасте изменяет развитие микробиома человека. 15 Считается, что изменения в составе микробиома смещают созревание иммунной системы в сторону гиперчувствительного и / или гипервоспалительного состояния. 15 Например, врожденная и адаптивная ветви иммунной системы активно участвуют в стимулировании воспалительного ответа. Однако воздействие микробов обычно вызывает реакцию, опосредованную Т-хелпером 1, которая подавляет активность Т-хелпера 2, часто связанную с иммуноопосредованными реакциями и реакциями гиперчувствительности. 3 Обсуждение механизмов, регулирующих взаимодействие между иммунной системой и микробиотой, выходит за рамки этого обзора; пожалуйста, см. Тамбурини и др. 3 для недавнего углубленного обсуждения этой темы.

    По аналогии с DOHaD, критическое окно развития на раннем этапе жизни также было предложено для микробиома. Преходящий микробный дисбиоз (нездоровое микробное состояние) в течение этого периода времени был связан с долгосрочными проблемами иммунного и метаболического здоровья, 2 заслуживает исследования в области происхождения развития (рис. 1).

    РИСУНОК 1

    Микробиом младенца наиболее уязвим к воздействиям окружающей среды в раннем возрасте. Передача микробов от матери к плоду, способ рождения, антибиотики и диета могут изменить колонизацию и созревание микробиома в раннем возрасте. Эти обусловленные образом жизни изменения в составе и функциях микробиома могут иметь продолжительное влияние на здоровье человека и могут привести к развитию заболеваний в более позднем возрасте.

    Раннее развитие микробиома

    Микробиота человека представляет собой сложный организм, состоящий из 10–100 триллионов микробных клеток (бактерий, архей и микробных эукариот) и вирусов. 16 , 17 Чтобы подчеркнуть впечатляющий функциональный потенциал микробиоты, геномный каталог этого суперорганизма, микробиома, состоит из примерно 3,3 миллиона неизбыточных генов. 16 Хотя термины «микробиота» и «микробиом» описывают микробный состав и геномный каталог, соответственно, в этой области исследований они используются взаимозаменяемо. Следующие разделы посвящены описанию первоначальной колонизации и становления бактериальной микробиоты человека в младенчестве, от зачатия до первого года жизни.

    Микробный перенос от матери к плоду

    До недавнего времени внутриутробная среда считалась стерильной. 18 Однако с тех пор непатогенные бактерии были обнаружены молекулярными методами в околоплодных водах и плаценте здоровых младенцев, 19 , 20 , что предполагает обмен микробами от матери к плоду. Кроме того, сравнивая микробиоту околоплодных вод, плаценты и мекония, Колладо и др. 21 сообщают, что микробиота мекония младенцев, рожденных посредством кесарева сечения, на ~ 55% разделяет бактериальные таксоны с микробиотами плаценты и околоплодных вод.Пренатальный материнский микробиом также может модулировать иммунную систему младенца. Например, сообщалось, что колонизация Escherichia coli HA107 только во время беременности изменяет врожденную иммунную систему слизистой оболочки кишечника и транскриптом потомства. 22

    У людей изменения в составе микробиома плаценты были связаны с материнской беременностью (стресс и гестационный диабет) и исходами для здоровья новорожденных (масса тела при рождении, преждевременные роды). 7 , 23 - 25 Также сообщалось, что микробиом плаценты недоношенных младенцев различается по составу в зависимости от гестационной прибавки в весе, 26 предполагает, что этот бактериальный консорциум может опосредовать развитие плода в зависимости от состояние здоровья матери.

    Выделение бактерий из плаценты часто связано с патофизиологическим состоянием, которое угрожает здоровью матери и ребенка. Из-за отсутствия культурального анализа микробиома плаценты существуют некоторые разногласия по поводу его достоверности. 27 Кроме того, во многих молекулярных исследованиях, характеризующих внутриутробный микробиом, отсутствует включение соответствующих средств контроля для устранения фонового загрязнения. 28

    Также возможно, что плацента не содержит каких-либо жизнеспособных бактерий, а скорее состоит из фагоцитированных побочных продуктов микробов или компонентов клеточной стенки. 8 , 22 , 29 Отсутствие жизнеспособных бактерий не отменяет способности микробиома плаценты модулировать развитие плода, поскольку взаимодействие с молекулярными патогенами, связанными с патогенами, все еще может регулировать дифференцировку и пролиферацию клеток. 8 , 22 , 29 Кроме того, после реализации строгих стратегий валидации метагеномных анализов плаценты микробиом плаценты может использоваться как биомаркер здоровья и болезни матери и плода. Было проведено несколько исследований для изучения функции микробиома плаценты, 23 , 25 , подчеркивая возможность будущих исследований в этой области. Анализ микробных метаболитов и применение метатранскриптомических подходов для характеристики функциональной способности микробиома плаценты будут ключевыми в определении его роли в DOHaD.

    Вагинальные роды: первый шаг в послеродовой микробной колонизации

    Послеродовая бактериальная колонизация младенца начинается во время рождения, когда новорожденные подвергаются воздействию материнских фекальных и вагинальных микробиот. 30 В течение 24 часов после родов микробиоты на различных участках тела (ротовая полость, кожа, меконий и т. Д.) Новорожденных после кесарева сечения первоначально заселяются бактериями, находящимися на коже матери (например, Staphylococcus spp.), Тогда как вагинально родившиеся младенцы заселены типичными вагинальными бактериями (например, Prevotella , Atopobium spp.). 30 В недавнем исследовании Chu et al. 31 предполагают, что это открытие может быть специфическим для микробиома кишечника новорожденных. В их исследовании 81 диады матери и ребенка микробиомы других участков тела (ноздри, кожа и т. Д.) Новорожденных, рожденных естественным путем, выявили бимодальный характер материнского происхождения, заселенный как влагалищными, так и кожными бактериями матери, а не одним или другой. 31 Однако в обоих исследованиях предполагается, что микробиоты младенцев однородно распределены по участкам тела (например, меконию, коже, ноздрям и т. Д.) Сразу после рождения. 30

    Профилирование микробиома кишечника новорожденных сразу после рождения и в возрасте до 2 лет позволяет предположить, что способ родов может привести к длительному микробному дисбиозу кишечника новорожденных. 32 В исследовании 43 диад матери и ребенка младенцы, рожденные посредством кесарева сечения, демонстрировали повышенное филогенетическое разнообразие сразу после рождения. 32 Однако после 1 месяца филогенетическое разнообразие младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, снизилось по сравнению с младенцами, рожденными естественным путем. 32 Чу и др. 31 слегка оспаривают этот вывод. В их недавнем исследовании способ рождения был связан с вариациями микробиома ноздрей, кожи и ротовой полости сразу после рождения, но не с вариациями микробиома младенческого мекония. Исследователи обоих исследований подтверждают влияние способа рождения на колонизацию новорожденных в целом; однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить влияние этого фактора ранней жизни на микробиомы определенных участков тела.

    Из-за преимуществ для здоровья, связанных с вагинальными родами, 33 Dominguez-bello et al 34 провели первое исследование, направленное на повторное заселение младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, вагинальными бактериями. Авторы сообщают о частичном восстановлении микробиоты новорожденных, рожденных посредством кесарева сечения, по сравнению с микробиотой новорожденных, рожденных естественным путем. 34 Однако долгосрочные последствия для здоровья и состав микробиома младенца еще не известны. 34 Будущий анализ этих новорожденных, рожденных после кесарева сечения, подвергшихся воздействию вагинального микробиома, будет чрезвычайно ценным для определения преимуществ бактерий, полученных из влагалища, для долгосрочного здоровья человека. Кроме того, проведение проспективных исследований на людях и животных моделей с попытками аналогичной колонизации вагинальными бактериями среди потомства, рожденного посредством кесарева сечения, будет иметь решающее значение для выяснения роли вагинальных микробов в развитии заболевания.

    Грудное вскармливание способствует созреванию микробиоты в раннем возрасте

    По мере роста новорожденного гомогенный микробиом, населяющий его или ее тело, расходится в специфические для микробов ниши. 18 , 31 Созревание всего микробиома младенца изучается в течение первого года жизни, но после этого времени большинство исследователей сосредотачиваются именно на микробиоме кишечника. Микробиом кишечника человека, в значительной степени обусловленный грудным вскармливанием и питанием младенцев, продолжает созревать до тех пор, пока ребенок не достигнет возраста 2–3 лет, после чего его состав стабилизируется. 35

    Грудное вскармливание засевает микробиом кишечника младенца через контакт с материнскими ареолярными микробами и микробами грудного молока и обеспечивает ключевые источники энергии для многих бактерий (олигосахариды грудного молока). 36 - 39 В исследовании 107 диад матери и младенца младенцы, находившиеся на грудном вскармливании в течение первых 30-40 дней жизни, получали в среднем около 28% бактерий из грудного молока и около 10% из них. материнская ареолярная кожа. 38 Авторы также сообщают о дозозависимой связи между микробиомом кишечника младенца и долей ежедневного грудного вскармливания. 38

    Существует четкое различие в составе между детьми, находящимися на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании, при этом в младенцах, находящихся на грудном вскармливании, больше Bifidobacteria и Lactobacillus spp.а у детей, вскармливаемых смесями, больше преобладают клостридиалы и протеобактерии. 32 , 40 Кроме того, у детей, вскармливаемых смесями, наблюдается снижение разнообразия и бактериального богатства даже после первого года жизни (в возрасте 12–24 месяцев). 32 В исследовании 30 недоношенных детей сообщалось также о том, что влияние грудного вскармливания (по сравнению с кормлением смесью) маскирует влияние массы тела при рождении на микробиом младенца, подчеркивая, что грудное вскармливание является потенциально защитным (по крайней мере, в отношении микробиома младенца). ) против традиционного фактора риска DOHaD. 41 Эпидемиологические данные подтверждают полезную роль грудного вскармливания в укреплении здоровья младенцев. Кормление смесью было связано с повышенным риском различных гипервоспалительных и иммуноопосредованных заболеваний. 42 , 43 Кроме того, исследователи недавнего эпидемиологического исследования сообщили, что грудное вскармливание защищает от хрипов в течение первого года жизни младенцев, рожденных от матерей с астмой. 43 В рамках работы, обсуждаемой в этом разделе, мы предполагаем, что микробиом может быть посредником между этими ассоциациями.

    Материнская диета, связанная с беременностью, формирует развивающийся микробиом младенца

    Последние данные были использованы для подтверждения значительной роли материнской диеты, связанной с беременностью, в формировании микробиома младенческого возраста. Сообщалось, что рацион матери с высоким содержанием жиров во время беременности и грудного вскармливания вызывает дисбактериоз в микробиоме потомства японских макак. 44 Эти вызванные материнской диетой микробные вариации сохранялись у молодых макак. 44 Кроме того, контрольная диета с низким содержанием жиров после отъема не смогла исправить дисбактериоз, вызванный материнской диетой с высоким содержанием жиров. 44 В проспективной когорте из 26 диад матери и младенца, гестационная диета матери с высоким содержанием жиров была связана с отчетливыми вариациями микробного состава кишечника новорожденных (меконий), которые сохранялись до 4–6-недельного возраста. 45 В модели на мышах рацион матери с высоким содержанием клетчатки был связан с увеличением производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) у потомства. 46 Подчеркивая иммуномодулирующую способность микробиома материнской диеты во время беременности, у этих детенышей также были обнаружены более высокие частоты Т-регуляторных клеток тимуса. 46 Наконец, демонстрируя влияние материнского рациона на функциональную способность микробиома младенца, поросята, рожденные от свиноматок, которых кормили западной диетой (высокоэнергетическая, высокожировая, основанная на фруктозе диета) во время беременности, показали снижение продукции SCFA . 47 В этих исследованиях подтверждается важность микробиома как посредника, связывающего гестационный рацион матери со здоровьем ребенка, что подтверждает роль микробиома в DOHaD. Будущие исследования могут пролить больше света на длительное воздействие на здоровье и развитие материнской диеты, связанной с беременностью.

    Антибиотики изменяют колонизацию младенцев и уменьшают созревание микробиоты

    Возможно, неудивительно, что пре- и постнатальное воздействие антибиотиков является основным экологическим фактором стресса для микробиома младенца в раннем возрасте. Сообщалось, что пренатальное воздействие антибиотиков на мать изменяет разнообразие как микробиоты новорожденных 48 - 50 , так и микробиоты матери 51 . Сообщалось также, что воздействие антибиотиков во время родов изменяет состав микробиома ротовой полости младенца. 52 В частности, бактериальные семейства streptococcaceae и gemellaceae и порядок лактобацилл были уменьшены, тогда как бактериальные семейства в типе протеобактерий были обогащены среди младенцев, матери которых получали антибиотики во время родов. 52 Кроме того, среди младенцев, матери которых получали антибиотики, состав микробиома полости рта младенца дополнительно дифференцировался в зависимости от того, получала ли мать коктейль антибиотиков по сравнению с тем, если бы она получала только 1 антибиотик. 52

    Постнатальные курсы антибиотиков, проводимые младенцам в первые 3–9 месяцев жизни, приводили к изменению численности определенных кишечных бактериальных таксонов (а именно, Ruminococcus и клостридиалов). 32 Кроме того, использование антибиотиков в первые 6–12 месяцев жизни было связано со снижением созревания детской микробиоты. 32 Это говорит о том, что антибиотики могут задерживать развитие микробиоты, если их вводить в течение этого периода времени, что потенциально может предрасполагать младенцев к заболеваниям, связанным с микробиомом, в более позднем возрасте. 32

    В эпидемиологических исследованиях было высказано предположение, что вызванный антибиотиками дисбиоз в младенчестве способствует развитию многих неинфекционных заболеваний в более позднем детстве и во взрослом возрасте (например, ожирение, астма, воспалительное заболевание кишечника [ВЗК]). 53 - 56 Однако эти эпидемиологические анализы не выясняют, связаны ли эти заболевания причинно-следственной связью с использованием антибиотиков в раннем возрасте или они указывают на иммунную недостаточность в раннем возрасте или склонность к инфекции.Тем не менее, есть несколько многообещающих моделей на животных и перспективных когортных исследований на людях, которые пытаются решить это затруднительное положение и предоставить дополнительную поддержку микробиому как ключевому посреднику развития при DOHaD.

    Связанные с дисбиозом неинфекционные заболевания обеспечивают дополнительную поддержку микробиома в DOHaD

    Критическое окно в раннем периоде жизни

    Как упоминалось в начале этого обзора, DOHaD подчеркивает критическое окно восприимчивости от зачатия до раннего возраста, в котором факторы окружающей среды наиболее глубоко влияют на здоровье человека в долгосрочной перспективе.Аналогичное критическое окно появилось для развития микробиома. Ученые сузили критическое окно микробиома для ранней жизни до периода между зачатием и первым годом жизни (рис. 1). 1 Хотя для подтверждения этой теории необходимы дополнительные исследования, уязвимость микробиома к воздействиям окружающей среды, по-видимому, меняется во времени, становится более существенной на ранних этапах жизни и уменьшается по мере того, как он становится взрослым (рис. 1). В следующих разделах мы обсудим исследования конкретных заболеваний (в частности, некротический энтероколит [NEC], астму и атопические заболевания, ожирение и нарушения развития нервной системы), которые указывают на это критическое окно в раннем возрасте и дополнительно подтверждают роль микробиома в DOHaD (сведено в Таблицу 1).

    ТАБЛИЦА 1

    Исследования, в которых исследователи связывают микробиом в раннем возрасте с последствиями для здоровья в более позднем детстве и в зрелом возрасте

    NEC

    Помимо рисков для здоровья, связанных с преждевременными родами, у недоношенных детей наблюдается выраженный неонатальный микробный дисбиоз. Этот дисбактериоз увеличивает их восприимчивость к болезням, особенно к НЭК, которая может измениться под воздействием антибиотиков в этот критический период времени. 57 Путем анализа существующих данных о последовательности гена 16S рибосомной РНК, авторы определили дифференциальную численность протеобактерий, фирмикутов и бактероидетов, которые предшествовали началу NEC. 57 Дисбактериоз кишечника, характеризующийся аналогичными вариациями бактериальных таксонов, также предшествовал НЭК в исследовании 122 новорожденных с крайне низкой массой тела при рождении. 58 Увеличение протеобактерий наряду с повышенной активностью Toll-подобного рецептора 4 энтероцитов у этих новорожденных с NEC предполагает гипервоспалительный ответ на дисбиотический микробиом. 59 Однако недавнее исследование было проведено, в котором исследователи определили уропатогенную колонизацию E coli как значимый маркер риска для NEC. 59 Это предполагает, что инвазивные виды микробов могут иметь синергетический эффект в управлении этим расстройством, связанным с дисбактериозом. Кроме того, младенцы, получавшие антибиотики в течение 7–14 дней (независимо от статуса NEC), были обогащены на E coli по сравнению с младенцами, получавшими антибиотики в течение 0–6 дней. 59 Это подтверждает роль неонатального антибиотико-индуцированного дисбиоза в НЭК, который может повысить уязвимость микробиома кишечника новорожденных к инвазии патогенов. Из-за очевидной связи между микробным дисбиозом и НЭК добавление пробиотиков к недоношенным новорожденным становится важной областью исследований для профилактики и лечения НЭК. 109 , 110 В систематическом обзоре и метаанализе 26 исследований пробиотических вмешательств для НЭК предполагается, что пробиотическое вмешательство действительно предотвращает НЭК. 60 Однако конкретные штаммы, которые будут использоваться, и их влияние на группы высокого риска (младенцы с крайне низкой массой тела при рождении) требуют дальнейшего изучения. 60 Тем не менее, в ближайшем будущем может появиться возможность оптимизировать микробиом новорожденных для борьбы с развитием этого заболевания и предотвращения связанной с ним детской смертности.

    Астма и атопическое заболевание

    Исследования NEC подчеркивают динамическую связь между микробиомом кишечника и развивающейся иммунной системой. Однако, хотя иммунная система новорожденных находится в состоянии повышенной готовности к патогенным захватчикам, исследователи, проводившие исследования астмы и атопических заболеваний (пищевая аллергия, атопический дерматит и т. Д.), Предполагают, что на ее развитие сильно влияют комменсальные бактерии.

    В недавней оценке микробиома в развитии астмы подтверждается более существенная роль материнской микробиоты в развитии плода, чем считалось ранее.В модели аллергического воспаления дыхательных путей на мышах кормление беременных мышей с высоким содержанием клетчатки (которое, как сообщается, стимулирует продукцию SCFAs микробиомом 111 ) или ацетатом (SCFA) модулировало материнскую микробиоту и защищало последующее потомство от развития. аллергическое заболевание дыхательных путей. 73 Авторы этого исследования также предоставили предварительные доказательства этой ассоциации у людей; высокие уровни ацетата в сыворотке беременных коррелировали с сокращением посещений терапевта по поводу кашля и хрипов у потомства в течение первых 12 месяцев жизни. 73

    Постнатальный дисбактериоз в раннем периоде жизни кишечника человека 2 , 4 , 5 , 70 и дыхательные пути 78 микробиомов и также ассоциирован с микробиомами развитие у детей. Этот дисбиоз характеризуется сдвигами в распространенности специфических бактерий 4 , 5 и таксонов грибов 70 , которые являются временными и наиболее заметными между рождением и 3 месяцами жизни.Большинство исследований на людях в этой области исследований выявляют только коррелятивные доказательства связи дисбактериоза в раннем возрасте с астмой. Тем не менее, Arrieta et al., , 4, предоставляют предварительные доказательства причинно-следственной связи, связанной с преходящим дисбактериозом в раннем возрасте и развитием иммунной системы в контексте астмы. В этом исследовании прививка мышей, ранее свободных от микробов (GF), 4 видами бактерий, которые были уменьшены у младенцев с высоким риском астмы, уменьшила аллергическое воспаление дыхательных путей у этих мышей. 4

    Имеются также данные, подтверждающие роль микробиома раннего возраста в пищевой аллергии.Azad et al. 74 сообщают об уменьшении микробного разнообразия в возрасте 3 месяцев и увеличении соотношения энтеробактерий / бактериоидных в возрасте 3 месяцев и 1 года, что было связано с повышенной пищевой сенсибилизацией у годовалых детей. Изменения микробиома кишечника в возрасте 3 и 6 месяцев также были связаны с разрешением аллергии на молоко к 8 годам. 75 Таким образом, авторы текущего исследования микробиома астмы и аллергии предлагают период времени между рождением и возрастом в один год как окно возникновения этого заболевания.Эта иммунная гиперчувствительность сохраняется в более позднем детстве и во взрослом возрасте, несмотря на временный характер микробного дисбиоза.

    Ожирение

    Подобно астме и атопическим заболеваниям, проспективные исследования выявляют вариации состава микробиома кишечника в раннем возрасте, которые предшествуют развитию ожирения. 88 , 91 Недавнее исследование выявило временные и композиционные ассоциации микробиома с ожирением в раннем детстве. 89 В частности, младенцы с высокой численностью Streptococcus в возрасте 6 месяцев демонстрировали повышенное ожирение в возрасте 18 месяцев. 89 Это подчеркивает важность как состава микробиома, так и времени созревания микробиома в развитии детского ожирения.

    Модельные исследования на мышах использовались для механической поддержки потенциальных метаболических эффектов микробного дисбиоза в раннем возрасте и подчеркивали способность антибиотиков вызывать ожирение. В исследовании Cho et al., 90 антибиотиков, вводимых мышам в раннем возрасте, приводили к последующему увеличению ожирения и метаболических гормонов.Cox et al., , 6, , способствовали этому исследованию, манипулируя микробиотой раннего возраста с помощью низких доз пенициллина (LDP). Здесь они сообщают, что воздействие LDP в молодом возрасте увеличивало влияние диеты с высоким содержанием жиров на микробиоту, которая могла быть передана мышам GF, чтобы вызвать ожирение. 6 Для будущих исследователей будет важно включить как проспективные исследования на людях, так и модели на животных, чтобы определить связанные с микробиомом эффекты воздействия антибиотиков в раннем возрасте на здоровье человека.

    Расстройства нервного развития

    Менее интуитивная роль микробиома кишечника в здоровье и развитии человека связана с влиянием микробного дисбиоза в раннем возрасте на развитие нервной системы (т.е. ось кишечник-мозг). Появляется все больше доказательств, подтверждающих вариации микробного состава в раннем возрасте при реакции на стресс и тревогу. На животных моделях предполагается, что неонатальный стресс после разлучения с матерью приводит к долгосрочным изменениям состава кишечной микробиоты, 95 , 96 и лечение крысят пробиотиками может противодействовать возникающему в результате повышенному уровню кортикостерона. 95 Пренатальное воздействие SCFA, пропионовой кислоты, также, как сообщалось, усиливало тревожное поведение у мышей. 97 В недавнем исследовании Gur et al. 7 сообщают о влиянии пренатального материнского стресса на мышей и его способности изменять как материнский, так и неонатальный микробиомы кишечника. Взрослые потомки, подвергшиеся пренатальному материнскому стрессу, также проявляли повышенное тревожное поведение. 7 Кроме того, пренатальный стресс также вызвал изменения в микробиоме плаценты. 7 Это говорит о том, что внутриутробная микробная среда является потенциальным посредником материнского пренатального стресса и, как следствие, стресса у потомства.

    Вариации микробиома кишечника также были связаны со многими аспектами социального поведения. Взрослые потомки традиционных самок (ранее GF, но колонизированные микробиомом мышей, свободных от специфических патогенов [SPF]), как сообщалось, демонстрируют пониженную двигательную активность по сравнению с потомками от самок GF. 98 Buffington et al. 93 сообщают о нарушении социального поведения (аналогичном тому, которое наблюдается при расстройстве аутистического спектра) у потомков самок, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров, что опосредовано вариациями микробиома потомства.Кроме того, с помощью метагеномного секвенирования с использованием дробовика эта группа определила значительное снижение содержания Lactobacillus reuteri среди потомства, получавшего материнское питание с высоким содержанием жиров. 93 Добавление в питьевую воду л реутери привело к восстановлению социального дефицита потомства. 93 Примечательно, что большинство исследований с участием исследователей, сосредоточенных на критическом окне в раннем возрасте в отношении нейроразвития, было проведено на животных моделях. Однако есть недавние данные, подтверждающие роль микробиома кишечника младенца в когнитивном развитии человека.Carlson et al., , 94, сообщили об изменениях в разнообразии α-разнообразия кишечного микробиома у годовалых детей, которые коррелировали с их когнитивными способностями, измеренными в возрасте 2 лет. Дополнительные исследования на людях подтвердят эти доказательства. Однако интересно отметить, что исследователи последовательно определяют период времени между беременностью и первым годом жизни как наиболее важный для человеческого развития.

    В совокупности это исследование, посвященное конкретному заболеванию, используется для подтверждения роли микробиома в раннем возрасте в развитии плода и ребенка в различных контекстах.Однако преддиагностические вариации в составе микробиома в раннем возрасте были связаны с другими хроническими неинфекционными заболеваниями в более позднем детстве и в зрелом возрасте (например, ВЗК и диабет 1 типа, таблица 1). 1 Кроме того, Харрис и др. 112 определили связь между подростковой диетой и раком груди, диагностированным во взрослом возрасте, предполагая, что время восприимчивости микробиома также может быть специфичным для заболевания. Таким образом, будущее исследований микробиома в DOHaD имеет большие возможности.

    Использование пробиотиков для коррекции дисбактериоза нормальной микробиоты после болезни или разрушительных событий: систематический обзор

    Введение

    Популярность пробиотиков в последнее время выросла в геометрической прогрессии, но наряду с увеличением их использования ведутся споры о том, как следует регулировать пробиотики и следует ли рассматривать пробиотики в качестве лечебного питания, лекарства или пищевой добавки. В США пробиотики обычно доступны в виде пищевых добавок и, таким образом, ограничены заявлением о «структуре или функции» для здоровья и, в отличие от лекарств, отпускаемых по рецепту, не имеют права заявлять, что «лечат» или «излечивают» болезнь.В Европе и Великобритании пробиотики имеют право заявлять о своей полезности или функциональности. Эти утверждения должны быть подтверждены хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой популяции или на здоровых добровольцах, но Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) отклонило> 80% заявлений, представленных им.1–3 Во многих случаях научные исследования обоснованность конкретного заявления о здоровье было сочтено недостаточным или основанным на косвенном эффекте.4 Одно из таких функциональных требований, сделанных для пробиотических продуктов, заключается в том, что они устраняют дисбактериоз (или нарушение существования бактерий и грибков после антибиотиков или других разрушительных воздействий) и, таким образом, могут быть полезными для поддержания здоровья.Пробиотики активны в течение этого чувствительного окна с момента разрушительного события до момента восстановления нормальной микробиоты. Для пробиотиков задокументировано множество механизмов действия (от блокирования участков прикрепления патогенов, разрушения патогена бактериоцинами или протеазами, разлагающими токсины до регуляции иммунной системы) 5, 6, и хотя клинические данные подтверждают Эффективность некоторых пробиотических штаммов, доказательства, связывающие эти механизмы действия с определенными заявлениями о здоровье или функции, не так однозначны.

    Классическим примером последствий дисбактериоза является диарея, связанная с антибиотиками (AAD) .7, 8 Хотя антибиотики могут быть эффективными в уничтожении патогенных организмов, общим непреднамеренным эффектом является уничтожение или подавление полезных микробов из-за общей восприимчивости к антибиотику. Одна из многих функций нормальной микробиоты - это способность противостоять заражению патогенными организмами, называемая «резистентностью к колонизации» 9, 10. Например, потеря субпопуляции нормальной микробиоты может привести к потере способности разрушаться. пуховые волокна и крахмалы превращаются в абсорбируемые короткоцепочечные жирные кислоты, что приводит к высокому уровню непереваренных углеводов, которые могут вызвать диарею.11 Было показано, что нарушение нормальной микробиоты приводит к более высокому уровню инфекций в других системах организма, кроме кишечного тракта, включая кожу, 12, 13 влагалище, 14, 15 дыхательные пути, 16, 17 и ротовую полость18. –20

    Основной проблемой при установлении причины и следствия улучшения дисбактериоза пробиотиками является отсутствие стандартного определения «нормальной» микробиоты. Виды микробов, присутствующих в разных нишах тела, существенно различаются между индивидуумами, которые также зависят от возраста, географического района и состояния здоровья хозяина.Кроме того, полный учет микробиоты в настоящее время невозможен, поскольку нет анализов для обнаружения всех> 10 13 –10 14 организмов в кишечнике, а стандартные методы микробного культивирования пропускают 75–95% этих организмов. 21, 22 Развитие метагеномики (каталогизация профилей индивидуальных и специфических для болезней бактериальных генов) и создание международного проекта «Микробиом человека» открыли новую эру в нашем понимании сложности этих взаимодействий в организме.23, 24 Этот сдвиг парадигмы от культивирования к метагеномному анализу расширил наши возможности документировать изменения микробных популяций до беспрецедентной степени, но интерпретация этих сдвигов продолжает оставаться предметом дискуссий.25-28 С появлением этих новых метагеномных инструментов, пересматривается роль пробиотиков в восстановлении нормальной микробиоты.29

    В свете новых руководящих документов и рекомендаций цель этого систематического обзора состоит в том, чтобы определить, как требования о восстановлении нормальной микробиоты и коррекции дисбактериоза изучались с помощью хорошо спланированных испытаний и какие штаммы пробиотиков имеют доказательные данные. чтобы поддержать эти утверждения.

    Методы

    Цель исследования

    Систематический обзор литературы для анализа доказательств того, что пробиотики могут исправить дисбактериоз нормальной микробиоты по результатам рандомизированных контролируемых исследований.

    Стратегия поиска

    Поисковые запросы включали: пробиотики + заявления о здоровье, восстановление нормальной микробиоты, дисбиоз, нормальная микробиота, фармакокинетика, метагеномика, пробиотики, диетические добавки, рандомизированные контролируемые испытания, AAD, Clostridium difficile, инфекция (CDI), воспалительное заболевание кишечника (IBD), синдром раздраженного кишечника (СРК), диарея путешественника (TD), ликвидация Heliobacter pylori, бактериального вагиноза (BV) или вагинита, лечение острой детской диареи и специфические штаммы или продукты пробиотиков.Первоначально стратегии поиска были широкими, а затем сузились до клинических испытаний пробиотиков.

    Источники данных

    PubMed (1985–2013), EMBASE (1985–2013), Кокрановская база данных систематических обзоров (1990–2013), CINAHL (1985–2013), AMED (1985–2013) и ISI Web of Science (2000–2013). Был проведен поиск по трем онлайновым регистрам клинических испытаний: Кокрановскому центральному регистру контролируемых испытаний (http://www.cochrane.org), метарегистру контролируемых испытаний (http://www.controlled-trials.com/mrct) и Национальным институтам здравоохранения. (http: // www.Clinicaltrials.gov).

    Критерии отбора исследований и извлечения данных

    Отрывки из всех цитат были рассмотрены одним автором и оценены для включения в рандомизированные контролируемые испытания пробиотических препаратов. Полные статьи были извлечены, если упоминались нормальные анализы микробиоты. Испытания на языках, отличных от английского, переводились и включались по возможности. Критерии исключения включали доклинические исследования (модели на животных или анализы in vitro), исследования безопасности или фазы 2, обзоры, испытания эффективности без анализов для нормальных видов микробиоты, только метагеномные методы, механизм действия нормальной микробиоты или пробиотика, перекрестные исследования, отчеты о случаях или серии случаев, повторяющиеся отчеты или испытания неуказанных типов пробиотиков.Были рассмотрены все фармакокинетические исследования на людях, поскольку в их рефератах часто не содержались данные нормального анализа микробиоты. Процесс извлечения данных и обзора соответствовал руководящим принципам заявления о предпочтительных элементах отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) с использованием контрольного списка из 27 пунктов и блок-схемы.30 Для сбора данных о пробиотике (тип штамма) использовалась стандартизированная форма извлечения данных , суточная доза, продолжительность), тип контроля (плацебо, активное лечение или отсутствие лечения), дизайн исследования (состояние микробиоты в исходное время и время последующего наблюдения), тип анализа микробиоты (микробное культивирование, молекулярные биомаркеры и т. д.), включенное исследование популяция (взрослые и дети, здоровые добровольцы, болезненное состояние), тип и время действия деструктивного агента (антибиотики, химиотерапия и т. д.), размер и отсев исследования, оценка результатов (эффективность и / или статус микробиоты в конце исследования, нежелательные явления) и тип заявления о состоянии здоровья.

    Результаты и определения

    Первичным результатом является степень коррекции или улучшения микробиоты с помощью определенного (ых) пробиотического штамма (ов). Вторичный результат - это связь между степенью коррекции дисбиоза и чистой эффективностью, обнаруженной в рандомизированных контролируемых испытаниях пробиотических вмешательств. Дисбиоз определяется как изменение или нарушение нормальной микробиоты (бактериальные или грибковые виды) из-за воздействия разрушающего фактора (например, антибиотиков, хронических заболеваний, стресса, медицинских процедур или лекарств и т. Д.).Поскольку в настоящее время не существует стандартного определения «нормальной» микробиоты, для этого обзора восстановление нормальной микробиоты определяется как возвращение к анализируемым видам или профилю микробов, взятым у здорового человека (до того, как произойдет разрушительное событие). Включенные исследования должны иметь, по крайней мере, анализ лечения препробиотиками и анализ лечения постпробиотиками. В течение периода поиска (1985–2013) было доступно множество микробных анализов, включая документирование микробиоты либо с помощью микробных культур, либо с помощью метагеномных методов (нацеленные на 16s рРНК зонды с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или другого метода ПЦР) 8, 21, 28, 31 или косвенными методами (по шкале Ньюджента).15 баллов по шкале Ньюджента (в диапазоне от 0 до 10) используются для диагностики бактериального вагиноза (баллы ≥7) или нормальной микробиоты влагалища (баллы 0–3) на основе количественных морфотипов малых грамотрицательных палочек ( Gardnerella vaginalis / bacteroides spp) и изогнутые грамотрицательные стержни ( Mobiluncus spp), полученные при окраске по Граму мазков из влагалищных выделений. Микробиологические анализы только штаммов, содержащихся в пробиотическом продукте, считаются фармакокинетическими исследованиями и не включаются в профили нормальной микробиоты.

    Модели дисбактериоза

    Для определения воздействия на нормальную микробиоту были включены только прямые доказательства изменения микробиоты (виды, профили, индексы разнообразия или диагностические критерии), а косвенные эффекты были исключены (изменения кишечных ферментов, параметров иммунной системы или симптомов заболевания). Степень улучшения дисбактериоза подразделяется на три уровня: (1) восстановление нормальной микробиоты до исходного уровня; (2) изменение или улучшение нормальной микробиоты; и (3) отсутствие изменений нормальной микробиоты.

    Литература содержала три модели дисбиоза: модель A (восстановление нормальной микробиоты), в которой анализировали пациентов, зарегистрированных со здоровой, ненарушенной микробиотой, а затем снова анализировали после разрушительного события (такого как воздействие антибиотиков) и терапии пробиотиками; модель B (изменение микробиоты) исследовала пациентов с уже существующей нарушенной микробиотой (например, уже существующее хроническое заболевание или активное заболевание), а затем после пробиотической терапии; Модель C (без дисбактериоза) тестировала добровольцев без разрушительного события (до или во время клинического испытания) как в препробиотический, так и в постпробиотический периоды, как показано на рисунке 1.«Восстановление» нормальной микробиоты определяется как восстановление микробиоты до нормального здорового исходного уровня. Восстановление может быть полным (все проанализированные уровни микробов вернулись к исходному уровню) или неполным восстановлением (частичное восстановление некоторых штаммов микробов, но не все вернулись к исходным уровням). В исследованиях, в которых участвовали участники с дисбактериозом на исходном уровне (обычно из-за хронических заболеваний), невозможно показать восстановление нормального уровня микробиоты, потому что нормальная, ненарушенная микробиота не присутствовала у этих типов участников исследования на момент включения в исследование.Таким образом, наиболее веские аргументы в пользу конструкций модели B касаются «изменения или улучшения» микробиоты. В этой статье были проанализированы только данные участников, подвергшихся воздействию пробиотиков. Данные из контрольных групп использовались для подтверждения дисбактериоза у участников с хроническими заболеваниями или после разрушительного воздействия, такого как антибиотики или химиотерапия, не затронутых воздействием пробиотиков.32–34

    Рис. 1

    Временная последовательность событий и три модели дизайна исследования, определяющие три различные степени коррекции дисбактериоза пробиотиками.

    Оценка методической прочности и качества

    Система GRADE (классификация рекомендаций, оценка, разработка и оценка) для оценки общего качества исследования будет использоваться для каждого пробиотического штамма или типа (отдельные штаммы и смеси штаммов) .35 Рекомендация для поддержки заявления о каждом пробиотическом штамме. или смесь могут быть оценены по общей силе доказательств («сильные», многие рандомизированные контролируемые испытания показывают значительное восстановление микробиоты, или «умеренные» - только одно рандомизированное контролируемое испытание; или «слабые», только серии случаев или отчеты, ограниченное количество малых испытаний и т. д.).

    Качество доказательств основано на дизайне исследования и оценивается как «высокое качество» (четко определенный дизайн исследования для определения восстановления с нормальной микробиотой, модель A) или «среднее качество» (нарушение микробиоты на исходном уровне, модель B) или «низкое качество» (нарушение работы не произошло, модель C). Измерение систематической ошибки публикации в этом обзоре не оценивалось, поскольку объединенные оценки эффективности результатов не проводились, что типично для метаанализа, но все исследования с анализами микробиоты были включены для ограничения систематической ошибки.

    Рейтинг чистой эффективности

    Чтобы определить, связана ли способность корректировать дисбактериоз с клинической эффективностью, используйте опубликованную литературу для рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или мета-анализы пробиотиков для различных показаний заболевания, включая AAD, 5, 36, 37 CDI, 5, 38 IBD , 39 IBS, 40 TD, 41 эрадикация H. pylori , 36, 37 BV42 и лечение острой детской диареи были рассмотрены.43–45 Чистый рейтинг был рассчитан путем вычитания числа РКИ, показавших незначительную или эквивалентную эффективность из числа РКИ, показавших значительную эффективность.Ранги были разделены на следующие категории: ++, ≥2 чистых РКИ, показывающих значительную эффективность; +, чистые РКИ, показывающие значительную эффективность; 0, равное количество РКИ, показывающих значимые и незначимые результаты эффективности, и -, ≥1 чистое отрицательное или незначимое РКИ. Пробиотики, не прошедшие РКИ, не оценивались.

    Результаты

    Обзор литературы за 1985–2013 гг. Обнаружил 353 статьи, посвященные лечению пробиотиками и их потенциальному влиянию на нормальную микробиоту.

    Исключенные исследования

    Как показано на рисунке 2, в общей сложности 272 статьи были исключены по следующим причинам: обзоры (n = 116), исследования эффективности пробиотиков без данных о нормальных анализах микробиоты (n = 54), модели пробиотиков на животных и изменения микробиоты. (n = 38), только метагеномные методы или методы микробиоты (n = 17), исследования нормальной микробиоты, но без использования пробиотиков (n = 14), анализы микробиоты in vitro (n = 10), дублирующие отчеты (n = 2) ) или разные (n = 21), которые включали исследования механизма действия пробиотиков, исследования безопасности, дублирующие отчеты, перекрестные исследования и два с плохо описанными пробиотическими вмешательствами.46, 47 В общей сложности была рассмотрена 81 полная статья, в которой упоминались изменения в нормальной микробиоте или указывались требования к здоровью для пробиотиков и их влияние на нормальную микробиоту.

    Рис. 2

    Блок-схема результатов обзора литературы (1985–2013) включенных и исключенных исследований по восстановлению или улучшению нормальной микробиоты с помощью пробиотиков. РКИ - рандомизированные контролируемые испытания; МОА, механизм действия; НМ, нормальная микробиота.

    Фармакокинетические исследования пробиотиков (n = 18), в которых сообщалось о концентрациях пробиотических штаммов до и после лечения, но не анализировались на другие виды нормальной микробиоты, были исключены.Хотя в нескольких исследованиях, использующих этот дизайн исследования, утверждается, что пробиотики оказали влияние на нормальную микробиоту, тип полученных данных - это фармакокинетическое поведение самих пробиотиков, а не нормальная микробиота. Несколько исследований заявили, что нормальная микробиота была изменена, потому что после введения пробиотиков наблюдалось увеличение количества различных видов бактерий, но проанализированные виды были теми, которые содержались в пробиотическом продукте, поэтому это увеличение не является неожиданным. Фармакокинетические исследования документально подтвердили, что пробиотические штаммы, принимаемые перорально, могут выжить при прохождении через кишечный тракт с уровнем выделения с фекалиями от <1% до 22%.48, 49 Эти фармакокинетические исследования были исключены из этого анализа, поскольку они не тестировали другие типы нормальной микробиоты, не обнаруженные в пробиотическом продукте.

    Включенные исследования

    Из 63 включенных клинических испытаний пять испытаний включали несколько групп лечения, в результате чего в общей сложности было проанализировано 69 групп лечения. Engelbrektson et al 50 протестировали смесь пяти штаммов пробиотиков на добровольцах, подвергшихся воздействию антибиотиков, а также протестировали смесь из четырех штаммов пробиотиков на здоровых добровольцах, не подвергавшихся воздействию антибиотиков.Zoppi и соавт. 51 использовали восемь различных групп лечения в своем исследовании, и в наш анализ были включены группы пробиотиков ( только Saccharomyces boulardii и только Lactobacillus rhamnosus GG ), смесь двух пробиотиков ( L. acidophilus и Bifido bifidum ) и смесь трех пробиотических штаммов ( L. acidophilus, L. rhamnosus и B. bifidum ). Orrhage et al 52 использовали две группы лечения (только Bifido longum и смесь B.longum и L. acidophilus ). Ларсен и др. 53 тестировали два отдельных пробиотика ( B. lactis и L. acidophilus ) в разных группах лечения. Lidbeck et al. 54 давали либо эноксацин, либо клиндамицин и рандомизировали пациентов либо L. acidophilus , либо плацебо.

    Методы определения нормальной микробиоты

    Из 69 лечебных групп, в которых проводились нормальные анализы микробиоты, для профилирования микробиоты использовались различные методы.Во многих исследованиях использовались только стандартные микробиологические анализы культур (37, 54%), в то время как в других (28, 40%) использовались методы обнаружения некультивируемых бактериальных штаммов, которые включали метагеномные анализы (FISH, TRFLP, секвенирование 16 s рРНК) или другие ПЦР. техники. В некоторых исследованиях (4,6%) использовалась косвенная оценка нормальной микробиоты с использованием шкалы Ньюджента для диагностики бактериального вагиноза, которая основывается на окрашивании по Граму вагинальных выделений, pH влагалища и симптомах для определения наличия или отсутствия нормальной микробиоты.15

    Штаммы пробиотиков

    В 69 группах лечения большинство (36, 52%) использовали один штамм пробиотика, в то время как 14 (20%) тестировали смесь двух пробиотических штаммов и 19 (28%) тестировали смесь трех или более пробиотических штаммов. Распределение пробиотиков одного штамма по сравнению с множественными пробиотиками незначительно варьировалось в зависимости от модели исследования (= 2,3, p = 0,32). Из 15 групп реставрационного исследования (модель A) 47% использовали один штамм пробиотика и 53% использовали несколько штаммов. Из 25 групп лечения с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B) 44% использовали один штамм и 56% использовали несколько штаммов.Из 29 групп исследования с неповрежденной микробиотой (модель C) 62% использовали один штамм и 38% использовали несколько штаммов.

    Модель восстановления нормальной микробиоты (модель A)

    Было найдено только 10 исследований (с 15 группами лечения) с использованием модели А для определения восстановления микробиоты (таблица 1) .32, 34, 50–52, 54–58 Тип включенных участников варьировался от здоровых добровольцев до детей с нелеченными респираторные инфекции, педиатрическим онкологическим больным. Для участников с острыми инфекциями или раком базовые анализы проводились перед разрушающим агентом (антибиотиками или химиотерапией).Число участников, получавших пробиотики, составляло в среднем 20 на исследование и варьировалось от 5 до 83. В 93% разрушающим фактором было воздействие антибиотиков, а в одном исследовании химиотерапия вызвала нарушение микробиоты. Только 8 (53%) групп исследования выполнили анализ в течение периода наблюдения 1–8 недель после прекращения приема пробиотика.

    Таблица 1

    Доказательные данные о восстановлении нормальной микробиоты (НМ) для 12 пробиотиков из 10 исследований (15 групп лечения; модель A)

    Анализ пробиотических штаммов по отдельности выявил только два пробиотических продукта в более чем одном рандомизированном контролируемом исследовании.Пробиотическая смесь L. acidophilus и B. bifidum показала полное восстановление в одном исследовании и только частичное восстановление в другом (сила: сильная, качество: высокое). Пробиотическая смесь L. acidophilus (2 штамма) с B. bifidum и B. animalis показала полное восстановление в одном исследовании, но только частичное восстановление в другом (сила: сильная, качество: высокое). Пять других пробиотических продуктов только в одном подтверждающем клиническом испытании показали восстановление микробиоты ( B.longum , Clost. butyricum , L. acidophilus , смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. lactis и смесь L. acidophilus с L. paracasei и B. bifidum и два штамма B. lactis ; Прочность: умеренная, Качество: высокое). Три пробиотических продукта с одним подтверждающим клиническим испытанием показали частичное восстановление ( S. boulardii , L. rhamnosus GG, смесь L.rhamnosus с L. bifidus и L. acidophilus ; Прочность: умеренная, Качество: высокое). Только два пробиотических продукта с использованием модели A не показали изменений в микробиоте ( B. breve и смесь L. acidophilus и B. longum ; сила: умеренная, качество: высокое). Таким образом, 10 из 12 (83%) пробиотических продуктов показали полное или частичное восстановление нормальной микробиоты.

    Из 11 пробиотических продуктов с заявлением о «восстановлении или улучшении нормальной микробиоты» 10 (91%) были поддержаны этим обзором, но только семь показали полное восстановление, а пять - частичное восстановление микробиоты (таблица 1).Смесь L. acidophilus и B. longum не показала никаких изменений в микробиоте. Wada et al 32 заявили, что B. breve «усилены кишечными анаэробами», но это сравнивалось только с группой плацебо. Их данные показали, что химиотерапия является разрушительным событием, приводящим к увеличению количества энтеробактерий в кишечнике в группе плацебо, но к концу 8-недельного периода наблюдения в группе пробиотиков или плацебо не наблюдалось значительных различий по сравнению с исходной микробиотой. уровни.

    Нарушение нормальной микробиоты при исходных исследованиях (модель B)

    Двадцать четыре исследования (с 25 группами лечения) использовали модель B, в которую были включены участники с ранее существовавшей нарушенной микробиотой, связанной с текущим заболеванием или состояниями (таблица 2) .33, 53, 59–80 Среднее количество участников, получавших пробиотики, составляло 23 ± 16 / исследование и варьировались от 7 до 83 участников. Типы ранее существовавших факторов, нарушающих микробиоту, включали пациентов с атопическим дерматитом, аллергии, цирроз, бактериальный вагиноз, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит и поучит), идиопатическую диарею, энтеральное питание, синдром короткой кишки и рак толстой кишки. .Только 10 (40%) исследуемых групп проводили анализ в течение периода последующего постпробиотического наблюдения.

    Таблица 2

    Доказательные данные по улучшению или изменению нормальной микробиоты (NM) в 18 пробиотиках из 24 исследований (25 групп лечения) с нарушенной микробиотой на исходном уровне (модель B)

    Три пробиотика прошли несколько клинических испытаний, чтобы подтвердить утверждение об улучшении микробиоты за счет пробиотика. S. boulardii использовался в двух испытаниях либо с пациентами с энтеральным питанием, либо с пациентами с активной диареей и обнаружил улучшение привычной микробиоты у пациентов с активной диареей, 66 но показал только косвенные доказательства изменений короткоцепочечных жирных кислот в другое исследование65 (Сила: сильная, Качество: умеренное).Смесь из четырех пробиотических штаммов (2 штамма L. rhamnosus , P. freudenreichii + B. breve ) показала улучшение микробиоты в двух клинических испытаниях74, 75 (сила: сильная, качество: умеренное). Из четырех клинических испытаний смеси семи пробиотических штаммов, два не показали значительных изменений микробиоты77, 78, одно показало, что постпробиотическое лечение больше анаэробами79, а одно обнаружило снижение количества видов бактероидов80 (сила: сильная, качество: умеренная). Три клинических испытания определили, что не было значительных изменений в связи с Lactobacillus plantarum 299v62–64 (сила: сильная, качество: умеренное).Из этих пробиотиков только одно подтверждающее клиническое испытание (сила: умеренная, качество: умеренное), два отдельных пробиотических штамма ( E. coli, Nissle и L. casei rhamnosus ) и пять различных смесей пробиотических штаммов подтверждают утверждение о том, что пробиотик изменяет микробиоту (таблица 2). Таким образом, 10 из 18 (56%) пробиотических продуктов изменили или улучшили микробиоту у людей с ранее существовавшим заболеванием.

    Из 25 лечебных групп утверждение статьи было подтверждено в 14 (56%) исследованиях.Не было значительного изменения микробиоты из-за пробиотика в девяти группах лечения и только изменение микробиоты в пяти других (таблица 2). Наш обзор не согласился с заявленными результатами в 11 (46%) других группах лечения. В семи группах лечения было заявлено, что тестируемый пробиотик «восстановил нормальную микробиоту», но неясно, как был сделан этот вывод, поскольку не было времени, когда нормальная неповрежденная микробиота присутствовала. Из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстановили» нормальную микробиоту, наш анализ показал, что ни одно из них не способно подтвердить восстановление, но подтверждено, что пробиотики улучшили или изменили микробиоту в этих исследованиях.В четырех исследованиях утверждалось, что пробиотик «изменил или улучшил» нормальную микробиоту, но в этом обзоре не было обнаружено значительных различий при сравнении постпробиотических и исходных анализов для групп пробиотиков. Girard-Pipau et al 65 пришли к выводу, что S. boulardii «изменил нормальную флору», потому что в группе пробиотиков обнаруживалось больше грамположительных анаэробов по сравнению с контрольной группой, а в группе наблюдалось увеличение содержания трех короткоцепочечных жирных кислот. S. boulardii группа.Однако, когда анализ ограничивается тенденциями, наблюдаемыми только в группе пробиотиков, не наблюдалось значительных различий в профилях препробиотической и постпробиотической микробиоты. Вентури и др. 77 пришли к выводу, что смесь из семи пробиотических штаммов увеличивает концентрацию некоторых полезных штаммов в кишечнике. Однако единственными штаммами, у которых наблюдалось значительное увеличение, были штаммы, содержащиеся в смеси пробиотиков, а не конкретно нормальная микробиота хозяина. Поскольку это исследование не имело исходного уровня микробиоты, увеличенное количество лактобацилл и бифидобактерий могло не отражать их нормальные уровни.Van der Aa и др. 59 утверждали, что B. breve «успешно модулирует кишечную флору», но не наблюдалось значительных изменений в группе пробиотиков при сравнении исходного уровня с уровнями постпробиотика. Odamaki и др. 33 действительно показали увеличение Faecalibacterium spp и Bacteroides fragilis spp в конце лечения B. longum BB536, но такое же увеличение наблюдалось и в группе плацебо.

    Непрерывные исследования нормальной микробиоты (модель C)

    В 29 испытаний были включены здоровые взрослые люди, у которых не было разрушающего фактора во время исследования (либо отсутствие антибиотика, либо отсутствие воздействия лекарств, либо наличие острого или хронического заболевания), которые могли бы повлиять на нормальную микробиоту, как показано в таблице 3.14, 49, 50, 81–106. Среднее количество участников, получавших пробиотики, составляло 23 человека в исследовании и варьировалось от 7 до 160 в исследовании. Из 29 групп исследования анализы проводились в течение периода наблюдения только в 52%. Fujiwara et al 84 культивировали семь здоровых добровольцев и обнаружили энтеробактерии и Clostridial видов после B. longum было снижено на 10 1 / г по сравнению с исходным уровнем (p <0,03), но никаких других изменений в микробиоте не произошло. были обнаружены. Karlsson et al 94 обнаружили значительное увеличение кишечного разнообразия у девяти добровольцев мужского пола с атеросклерозом, получавших L.plantarum 299v, но поскольку тесты полиморфизма длин концевых рестрикционных фрагментов использовались вместо культур для видов бактерий, специфические изменения в видах микробиоты не могли быть определены. Ян и Шеу культивировали 63 ребенка (55% с Helicobacter pylori ), которым давали йогурт с L. acidophilus и B. lactis , но обнаружили только снижение количества E. coli в H.pylori отрицательных. в подгруппе детей, существенных изменений нормальной микробиоты у H.pylori - положительные дети. 100 Кубота и др. 103 проанализировали 29 участников с аллергией на пыльцу японского кедра и обнаружили, что молоко, ферментированное с помощью L. rhamnosus GG и L. gasseri TMC0356, подавляло изменения микробиоты (меньше изменений профиля кишечника), но не удалось определить изменения конкретных видов бактерий из-за типа используемого анализа (FISH и TRFLP) .103 Таким образом, только 4 из 19 (21%) пробиотических продуктов изменили микробиоту у здоровых людей, у которых не было разрушительного события.

    Таблица 3

    Модель C: Доказательные данные по улучшению или изменению нормальной микробиоты (NM) в 19 пробиотиках у здоровых добровольцев, включенных в 29 исследований (29 лечебных групп) в исследованиях без разрушительного воздействия

    Из семи исследований, в которых утверждалось, что их пробиотики «восстанавливают или изменяют» нормальную микробиоту, только четыре утверждения были подтверждены. Сьерра и др. 96 заявили, что Lactobacillus salivarius дали 20 здоровым взрослым «улучшенная микробиота кишечника», но были обнаружены только повышенные уровни лактобацилл и не было обнаружено никаких других изменений у нормальных видов микробиоты.Единственное другое свидетельство было косвенным из наблюдаемых изменений иммунных параметров. He et al. 99 заявили о смеси B. longum и B. animalis «модифицированной» микробиоты, но изменения наблюдались только во время приема йогурта, а не после периода наблюдения в течение 1 недели. Витали и др. 14 утверждали, что смесь из четырех штаммов лактобактерий и трех штаммов бифидобактерий «модулировала вагинальную микробиоту», но единственные значительные изменения были связаны с увеличением количества видов бактерий, содержащихся в смеси пробиотиков.

    из пробиотиков, подтвержденных многочисленными клиническими испытаниями ( B. animalis , B. longum , L. casei , L. plantarum 299v, смесь B. animalis и B. lactis ), 13 испытаний (87%) подтверждают отсутствие значительных изменений нормальной микробиоты, если микробиота не нарушена (сила: сильная, качество: низкое).

    Ассоциация клинической эффективности и восстановления нормальной микробиоты

    В нескольких исследованиях одновременно сравнивалась клиническая эффективность и способность восстанавливать или улучшать нормальную микробиоту после дисбактериоза.Был проведен синтез литературы по РКИ по восьми распространенным показаниям болезни, и была оценена общая сила сети. Эффективность пробиотиков, способных восстанавливать нормальную микробиоту, часто подтверждается РКИ, как показано в таблице 4. Из 10 пробиотиков с доказательствами восстановления 7 (70%) также прошли по крайней мере одно РКИ по крайней мере для одного из восьми. болезней, в то время как 30% не имели поддерживающих РКИ по эффективности. Из семи пробиотиков, включенных в ассоциированные РКИ, только два пробиотика ( S.boulardii и L. acidophilus ) имеют убедительные доказательства эффективности при большинстве показаний к болезни, в то время как пять пробиотиков, способных восстанавливать микробиоту, имели слабые доказательства эффективности или отсутствовали. Например, S. boulardii , у которого есть исследования, поддерживающие восстановление, имеет убедительные доказательства клинической эффективности для AAD (рейтинг ++: 11 РКИ имели значимые результаты, а 6 - незначительные результаты), CDI (рейтинг ++: было два РКИ со значительными результатами. ), IBD (с рейтингом ++: было два РКИ со значительными результатами), IBS (с рейтингом 0: было одно РКИ со значительной эффективностью и одно РКИ с незначительными результатами), TD (рейтинг +: 3 РКИ со значительной эффективностью и 2 с незначительными результатами. эффективность), H.pylori (ранжирование -: 2 РКИ со значительными результатами и 4 с незначительными результатами) и отсутствие исследований на BV. L. acidophilus , который частично восстановил микробиоту в исследовании, связан с клинической эффективностью в отношении AAD, IBS и BV, но не в отношении TD или эрадикации H. pylori и лечения острой детской диареи (рейтинг ++: имел 19 РКИ со значительной защитой и пять с незначительными результатами). Напротив, L. rhamnosus GG, еще один пробиотик, способный восстанавливать микробиоту, часто упоминается в метаанализе как обладающий значительной эффективностью при ААД.Наши результаты обновленного обзора литературы указывают на чистую слабую оценку клинической эффективности по всем показаниям болезни: AAD (оценено -: 3 РКИ имели значимые результаты, а 6 - незначительные результаты), CDI (ранжировано -: два РКИ с несущественные результаты), IBD (ранг -: одно РКИ с несущественными результатами), IBS (оценка 0: 2 РКИ со значительной эффективностью и два РКИ с незначительными результатами), TD (оценка 0: одно РКИ со значительной эффективностью и один с незначительной эффективностью), H.pylori (рейтинг -: 3 РКИ с незначительными результатами), отсутствие РКИ по БВ и лечению острой детской диареи (рейтинг ++: 10 РКИ со значительной эффективностью и одно с незначительными результатами).

    Таблица 4

    Сравнение способности пробиотика восстанавливать или улучшать дисбактериоз с ранжированной клинической эффективностью при различных показаниях заболевания

    Испытания эффективности не проводились так часто для пробиотиков, которые, как было показано, способны только изменять или улучшать, но не восстанавливать микробиоту после дисбактериоза.Из девяти пробиотиков, которые могут изменять микробиоту, 6 (67%) имели поддерживающие РКИ по крайней мере для одного заболевания, но разнообразие исследованных заболеваний было более ограниченным. L. casei имел умеренную чистую силу для AAD и бактериального вагиноза, но был нейтральным в отношении способности уничтожить H. pylori. и другие показания к болезни не тестировались в РКИ с L. casei . Смесь пробиотиков L. reuteri и L. fermentum имеет убедительные доказательства бактериального вагиноза, но не показаний для каких-либо других заболеваний, перечисленных в таблице 4.

    Из восьми пробиотиков, не способных изменять или восстанавливать нормальную микробиоту, только L. plantarum 299v имели РКИ на ААД и СРК, оба с чистой отрицательной или слабой клинической эффективностью. B. lactis и смесь L. rhamnosus и L. reuteri имели чистую нейтральную оценку эффективности для лечения острой детской диареи. Для других четырех пробиотических продуктов, не влияющих на нормальную микробиоту, не было РКИ клинической эффективности.Исследования с использованием Bacillus clausii не оценивали нормальную микробиоту и не дали значимых результатов испытаний для эрадикации H. pylori и лечения детской диареи.

    Из шести пробиотиков с данными только о фармакокинетике самого пробиотика и без других исследований других нормальных штаммов микробиоты, пять имели РКИ, показывающие различную чистую эффективность при различных показаниях, как показано в таблице 4.

    Шесть популярных пробиотиков ( B.clausii , B. infantis , L. reuteri , L. acidophilus + L. helveticus , L. acidophilus + L. casei и L. acidophilus + B. animalis ) имеют только РКИ клинической эффективности, но не опубликовали исследования, посвященные их роли в восстановлении или улучшении нормальной микробиоты.

    Обсуждение

    Разработка и оценка заявлений о полезности или функциональности пробиотиков является важной проблемой и в настоящее время определена как приоритетная для исследований несколькими международными организациями, включая Всемирную гастроэнтерологическую организацию107 и Американское общество питания.2 Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США борется с обоснованными утверждениями о пользе для здоровья пробиотических продуктов и в настоящее время рекомендует использовать утверждения о структуре / функции, такие как «поддерживает регулярность кишечника», но утверждение о восстановлении нормальной микробиоты все еще обсуждается. 108 Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) предоставляет руководящие материалы, которые рекомендуют, чтобы заявления о здоровье или функциональности пробиотиков имели положительный физиологический эффект и имели соответствующие научные испытания для подтверждения заявлений о пользе для здоровья.3 Приемлемые утверждения о здоровье кишечника могут включать функциональные утверждения (улучшенное время прохождения, более мягкая консистенция стула, уменьшение желудочно-кишечного дискомфорта, защита от патогенов). Поскольку в настоящее время невозможно определить стандартный профиль нормальной микробиоты, EFSA рекомендует, чтобы функциональные заявления о восстановлении нормальной микробиоты документировали восстановление здоровой микробиоты и сопровождались благоприятным физиологическим или клиническим результатом. и механизмы зависят от штамма и могут варьироваться в зависимости от штамма пробиотика, доказательства должны анализироваться для каждого пробиотического продукта индивидуально.5, 6, 9, 109 - 112

    Недооцененным открытием было влияние дизайна исследования и исследуемых групп на интерпретацию результатов исследования. В литературе обычно встречаются пять различных типов дизайна исследований, касающихся пробиотиков. Наиболее распространенным типом исследований является рандомизированное контролируемое испытание, в котором проверяются результаты эффективности и безопасности у пациентов, но эти испытания обычно не документируют влияние пробиотика на нормальную микробиоту. Вторым наиболее распространенным типом дизайна исследования являются фармакокинетические исследования (документирование восстановления пероральной дозы пробиотика или увеличения пробиотических штаммов после лечения по сравнению с предварительной обработкой или клиренсом пробиотика).Несмотря на то, что в этих кинетических исследованиях не проводился анализ на штаммы, не являющиеся пробиотиками, некоторые экстраполировали их результаты и пришли к выводу, что их пробиотики наблюдали некоторый эффект или улучшение нормальной микробиоты.19, 111 Эти два первых типа исследований не поддерживают доказательную базу. выводы о восстановлении или изменении нормальной микробиоты и были исключены из этого обзора.

    Для изучения дисбактериоза подходят три типа исследований. В первом типе исследования нормальная микробиота анализировалась как минимум дважды (на исходном уровне, то есть до воздействия разрушительного события или пробиотиков, а затем еще раз во время или после лечения пробиотиками), чтобы показать фактическое восстановление исследуемой нормальной микробиоты до здоровых исходных уровней.Второй тип дизайна исследования начался с неподходящих исходных условий (исходные образцы, взятые после того, как нормальная микробиота была нарушена хроническим заболеванием). Для пациентов с установленными хроническими заболеваниями не существует исходного уровня «нормальной микробиоты» ни в группе пробиотиков, ни в контрольной группе. Даже если исходные данные взяты во время ремиссии, на микробиоту все еще могут влиять хронические заболевания или острая диарея. Исследования пробиотиков при хронических заболеваниях или острых заболеваниях обычно сообщают о «пре-пробиотическом лечении» и «пост-пробиотическом лечении» и могут показывать значительные изменения в микробных видах, но неясно, отражает ли это истинное восстановление нормальных профилей микробиоты. .В исследование третьего типа были включены здоровые добровольцы, которым не вводили антибиотики (так что нормального нарушения микробиоты не происходило), и они демонстрировали только влияние пробиотиков на здоровую микробиоту (как правило, легкие или нулевые эффекты). Контрольные группы не требовались для нашей оценки воздействия пробиотиков на микробиоту, но контрольные группы могут задокументировать степень нарушения нормальной микробиоты провоцирующими агентами (антибиотик, начало болезни и т. Д.).

    Пять пробиотиков с одним штаммом ( B.longum , Clost. butyricum , L. acidophilus, L. rhamnosus и S. boulardii ) и пять пробиотических смесей (( L. acidophilus + B. bifidum) , ( L. rhamnosus + L. bifidus + L. acidophilus) , ( L. acidophilus + L. paracasei + B. lactis), (L. acidophilus , 2 штамма, B. bifidum, B. animalis) и (L . acidophilus + L. paracasei + B. bifidum + 2 штамма B.lactis )) задокументировано полное или частичное восстановление нормальной микробиоты (модель A). Только две смеси пробиотиков ((смесь двух штаммов: L. acidophilus + B. bifidum ) и (смесь четырех штаммов: L. acidophilus , 2 штамма, B. bifidum, B. animalis )) были поддержаны подтверждающее исследование. Доказательства того, что пробиотики могут изменять или улучшать нормальную микробиоту (модель B), были обнаружены для трех пробиотиков одного штамма ( E. coli Nissle, S. boulardii и L.casei rhamnosus ) и семь смесей из 2-7 пробиотических штаммов. Из этих 10 пробиотиков, обнаруживших изменение микробиоты, только три прошли несколько испытаний: S. boulardii , смесь из четырех штаммов (2 штамма L. rhamnosus + P. freudenreichii + B. breve ) и смесь из семи штаммов. (4 лактобациллы и 3 штамма бифидобактерий), но только у одного были стабильные результаты, показывающие улучшение микробиоты.74, 75 Очевидно, что для подтверждения воздействия пробиотика на нормальную микробиоту необходимо более одного исследования.Из 19 штаммов (или смесей) пробиотиков, изученных на здоровых добровольцах, которые не подвергались воздействию разрушающих факторов (модель C), никаких изменений нормальной микробиоты не наблюдалось для 79%, что указывает на устойчивость микробиоты.

    Улучшение нормальной микробиоты за счет определенных штаммов пробиотиков, по-видимому, было связано с лучшими клиническими конечными точками. В рамках восьми распространенных заболеваний, обычно лечатся пробиотиками, большее количество испытаний со значительной эффективностью было связано с пробиотическими штаммами, восстанавливающими нормальную микробиоту, и только одно испытание со значительной эффективностью было обнаружено для пробиотиков, которые не влияли на микробиоту.Однако немногие пробиотики прошли испытания на эффективность при всех восьми заболеваниях, а многие не имели испытаний на эффективность.

    Некоторые пробиотики, эффективность которых при различных заболеваниях опубликована, не имели исследований, изучающих влияние пробиотика на нормальную микробиоту: B. clausii , B. infantis , L. brevis , L. reuteri , смесь двух штаммов ( L. acidophilus + L. helveticus ), смесь двух штаммов ( L. acidophilus + L.casei ) или ( L. acidophilus + B. animalis ), смесь четырех штаммов ( L. rhamnosus (два штамма), P. freudenreichii + B. animalis )) и смесь семи штаммы ( L. sporogens, L. bifidum, L. bulgaricus, L. thermophilus, L. acidophilus, L. casei, L. rhamnosus) .

    Сравнение результатов с другими исследованиями

    Другие обзоры в литературе заявлений о пробиотиках, связанных с изменениями в нормальной микробиоте, были сосредоточены на широких вопросах нормативной стандартизации заявлений о здоровье или функциях, использовании надлежащего дизайна исследований и проблеме определения биомаркеров для «здоровой микробиоты». .3, 29, 112 Донован и др. 2 рекомендует, чтобы заявления о пользе пробиотиков для здоровья подтверждались хорошо проведенными испытаниями на людях в целевой группе населения. Эти обзоры также рекомендуют коррелировать кишечные биомаркеры с клиническими конечными точками, однако ни один из этих обзоров не пытался этого сделать.29, 112 В предыдущих обзорах не предпринимались попытки проанализировать связь между пробиотическими штаммами и их влиянием на нормальную микробиоту путем стратификации по качество дизайна исследования111. В данном обзоре эти проблемы были устранены путем анализа штаммов пробиотиков по качеству дизайна исследования и включения только испытаний, в которых оценивалась нормальная микробиота (либо с помощью микробного культивирования, либо с помощью биомаркеров молекулярных штаммов) и оценивалась степень улучшения дисбактериоза с помощью клинических данных. результаты для каждого пробиотического штамма.

    Возможности для будущих исследований

    В большинстве исследований (80%) с использованием модели А для документирования восстановления нормальной микробиоты использовались только методы микробиологического культивирования, которые позволяют обнаруживать только те организмы, которые растут в культуре. Использование более совершенных молекулярных метагеномных методов показало, что при одном культивировании упускается до 95% этих организмов.21, 22 Использование метагеномных методов было более распространено в исследованиях с использованием модели B (48%) и модели C (45%). ) дизайн исследования, который касается только потенциального изменения микробиоты.Характеристика микробиоты - сложный вопрос, и всесторонний учет всех бактериальных и грибковых штаммов в организме выходит за рамки наших текущих возможностей. Следовательно, любые исследования изменений микробиоты в лучшем случае неполны, но общие тенденции в бактериальных филотипах могут быть задокументированы с помощью ДНК-зондов и метагеномных методов. Ошибка дифференциального обнаружения может присутствовать из-за разнообразия анализов, используемых в этих исследованиях, и ее следует учитывать в будущих исследованиях.

    Еще одно предложение для будущих исследований - включить постпробиотический период в соответствующий период наблюдения.Менее половины рассмотренных исследований проводили анализы на нормальную микробиоту в течение соответствующего периода наблюдения. Как было показано, восстановление от разрушающего фактора может быть продлено (обычно 8 недель) 7, 8, и исследования, в которых не удалось обнаружить восстановление микробиоты, могли обнаружить возврат к нормальным исходным уровням, если для восстановления было уделено достаточно долгое время произошло. Дальнейшие исследования должны быть направлены на то, чтобы дать время для восстановления нормальной микробиоты.

    Поскольку действие пробиотиков зависит от штамма, и во многих исследованиях обычно указывается только род и вид тестируемого пробиотика, будущие отчеты должны включать полное описание пробиотика до уровня окрашивания.5, 112

    Сильные и слабые стороны

    Сильные стороны этого обзора включали полноту стратегии поиска, которая проверяла несколько баз данных цитирования, реестры клинических испытаний и поиск авторов, использование установленных протоколов PRISMA для обзоров и использование схемы классификации результатов для различных степеней оценки восстановления микробов. Этот анализ контролировал смешанные эффекты различных исследуемых популяций и дизайнов исследований, представленных в литературе.Фармакокинетические исследования только самого пробиотического штамма (ов) были исключены, и были включены только испытания, в которых анализировали другие виды, обнаруженные в микробиоте. Применяя стандартное определение для «восстановления» и «улучшения» нормальной микробиоты, можно различать существенные различия по типу используемых дизайнов исследований и различным эффектам различных штаммов пробиотиков. Ограничения этого обзора включают: один автор проанализировал и извлек литературу, объединил испытания, проведенные в разных популяциях (взрослые и дети), а также использовались разные дозы и схемы пробиотиков.Неполный поиск всех исследований, оценивающих влияние пробиотиков на микробиоту человека, также является потенциальным ограничением любого поиска в литературе. Еще одним ограничением является то, что улучшение дисбактериоза и клиническая эффективность пробиотических штаммов также косвенно связаны, прямая причинно-следственная связь с типами проведенных исследований невозможна. Еще одним ограничением является отсутствие в настоящее время стандартного определения того, что составляет «нормальную микробиоту». Состав микробиоты зависит от человека, возраста, географического положения и состояния здоровья хозяина.Современные микробиологические методы улучшаются, но не могут обнаружить все виды, присутствующие в организме хозяина.

    границ | Формирование кишечной микробиоты грудным вскармливанием: путь к профилактике аллергии?

    Почему грудное вскармливание как потенциальная стратегия профилактики аллергии с помощью формирования микробиоты?

    Большая часть человеческого тела заселена всевозможными микроорганизмами, включая бактерии, вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Наибольшее количество микроорганизмов обнаруживается в толстой кишке, хотя нельзя игнорировать присутствие в других частях желудочно-кишечного тракта (1, 2).Развитие микробиома кишечника человека - очень сложный процесс (1). Порядок и время колонизации кишечника в раннем возрасте оказывает длительное влияние на микробиом и в значительной степени влияет на различия в микробиоте, наблюдаемые между людьми (3). В течение первых 3 лет жизни микробиота эволюционирует от относительно простого, но быстро увеличивающегося разнообразия до взрослого состояния, более сложного и стабильного (1). Помимо способа доставки и воздействия антибиотиков, питание является ключевым фактором в формировании раннего состава и функции микробиоты [как описано в Tamburini et al.(4)]. Помимо важной роли микробиоты кишечника в метаболизме питательных веществ и желчных кислот и производстве витаминов (5), колонизация и передача сигналов микробами играет ключевую роль в иммунитете слизистой оболочки кишечника, а также в системном иммунитете. Экология микробиоты развивается параллельно с развитием иммунной системы слизистой оболочки кишечника. Накапливающиеся данные показывают, что нарушения микробиоты кишечника в раннем возрасте, когда иммунная система все еще развивается, могут иметь долгосрочные последствия для местного и системного иммунного здоровья.

    На сегодняшний день явный защитный эффект грудного молока в отношении развития аллергии не продемонстрирован (6–11). Однако грудное молоко содержит факторы, которые могут влиять на ключевых участников развития аллергии, такие как барьерная функция кишечника, микробиота кишечника и индукция пероральной толерантности (12). Таким образом, мы предполагаем, что изменение состава грудного молока может быть многообещающим инструментом профилактики аллергии. Здесь мы рассмотрим существующие доказательства, демонстрирующие влияние грудного вскармливания на микробиоту кишечника новорожденного, и подчеркнем потенциал формирования микробиома кишечника новорожденного с помощью грудного молока для снижения риска аллергических заболеваний.В PubMed был проведен поиск литературы по оригинальным исследованиям и обзорным статьям, посвященным (1) связи микробиоты кишечника в раннем возрасте с аллергическими исходами (2) иммунологическим механизмам влияния микробиоты кишечника на ранних этапах жизни на развитие аллергии и (3) влиянию грудного вскармливания. микробиота кишечника. Основное внимание в обзоре уделялось недавним исследованиям, посвященным этим темам в период раннего периода жизни.

    Регулирование микробиоты кишечника в молодом возрасте может снизить риск долгосрочных аллергических заболеваний

    Окно возможностей для изменения кишечной микробиоты для профилактики аллергии

    Эпидемиологические исследования и исследования на животных связывают нарушения микробиоты кишечника младенцев, когда иммунная система созревает и кишечник колонизируется микробиотой, с риском заболевания в более позднем возрасте (4, 13).Это подчеркивает наличие окна возможностей для профилактики заболеваний, включая атопическое заболевание, которое совпадает с периодом грудного вскармливания. У свободных от зародышей (GF) мышей повышен уровень сывороточного иммуноглобулина (Ig) E, потому что В-клетки подвергаются большему переключению класса изотипа на IgE в пейеровых бляшках и мезентериальных лимфатических узлах. Микробная колонизация детенышей GF, начинающаяся в период между рождением и через 1 неделю после отъема, полностью подавляет эту индукцию IgE, если используется разнообразная микробиота. Это подразумевает необходимость критического уровня микробного разнообразия после рождения для предотвращения индукции IgE (14).Колонизация мышей GF кишечной микробиотой в раннем возрасте, но не у взрослых, также достаточна для защиты от накопления инвариантных естественных киллеров T (iNKT) слизистой оболочки в легких и аллергического воспаления дыхательных путей (15). Введение антибиотиков усиливало аллергическое воспаление дыхательных путей, уменьшало FoxP3 + регуляторные Т-клетки (Treg) в толстой кишке и повышало уровень IgE в сыворотке только тогда, когда лечение было начато в раннем возрасте (16). У людей была продемонстрирована связь между микробным дисбиозом кишечника в первые 100 дней жизни и повышенным риском астмы (17).Также другие исследования показали связь между ранней кишечной микробиотой и риском аллергической сенсибилизации (18–20). Все они свидетельствуют о связи между ранним дисбиозом кишечной микробиоты и повышенным риском развития аллергических заболеваний.

    Богатство, разнообразие, состав и метаболизм микробиоты в раннем периоде жизни как ключевые элементы для последующего риска аллергии

    Определение «здоровой» или «нормальной» микробиоты кишечника человека еще очень предварительное. Самые последние исследования определяют здоровую микробиоту как очень разнообразную, т.е.е., более 600000 бактериальных генов (21). Питание, безусловно, является одним из способов достижения такого разнообразия (2, 22). В дополнение к разнообразию существует основная микробиота, которая является общей для большинства кишечников человека и которая была предложена как «обязательный» набор бактерий (23, 24). Их точная роль еще предстоит четко определить, но они в основном участвуют в контроле воспаления и врожденного иммунитета. Хотя в раннем возрасте известно гораздо меньше деталей, все больше и больше исследований пытаются определить связь между изменениями микробиоты новорожденных и исходом заболевания.Богатство, разнообразие и состав микробиоты могут играть роль в формировании иммунного ответа микробиоты кишечника. Микробные изменения кишечника не ограничиваются изменениями численности определенных микробов, они также включают изменения в метаболизме микробиоты и изменения в производстве метаболитов микробного происхождения, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) (25, 26).

    Bisgaard et al. (18) продемонстрировали обратную связь между ранним бактериальным разнообразием кишечника и риском аллергической сенсибилизации, но не астмой или атопическим дерматитом (18).Однако другое исследование показало, что у младенцев с аллергией на коровье молоко было повышенное разнообразие кишечной микробиоты и измененный микробный состав, в котором преобладали Lachnospiraceae, по сравнению с младенцами, не страдающими аллергией (27). В китайской когорте не было обнаружено 20 основных родов бактерий, связанных с пищевой аллергией, но не было различий в разнообразии фекальной микробиоты. Обнаруженная специфическая сигнатура микробиоты позволяет различать IgE-опосредованные и не-IgE-опосредованные дети с пищевой аллергией. Род Clostridium sensu stricto достоверно коррелировал с антиген-специфическими IgE у младенцев с пищевой аллергией (28).Низкое содержание кишечной микробиоты, чрезмерная представленность Enterobacteriaceae и недостаточная представленность Bacteroidaceae в раннем младенчестве были связаны с пищевой сенсибилизацией в подмножестве исследования Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD) (20). В той же когорте канадские младенцы с риском астмы показали снижение относительной численности бактериальных родов Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium и Rothia в молодом возрасте и имели более низкие концентрации SCFA ацетата в кале (17, 29). ).Причинная роль этих бактериальных таксонов была продемонстрирована в экспериментах на мышах (17). Влияние микробного дисбактериоза в возрасте 3 месяцев было дополнительно подтверждено в неиндустриализированном населении сельских районов Эквадора (30). Интересно, что по сравнению с канадскими младенцами участвовали разные бактериальные таксоны. Некоторые таксоны фекальных грибов также были изменены, и гены, участвующие в метаболизме углеводов и таурина, были сильно изменены (30). Другая когорта новорожденных показала, что новорожденные с относительно низким содержанием бактерий, таких как Bifidobacterium, Akkermansia и Faecalibacterium , наряду с более высоким содержанием грибов Candida и Rhodotorula и провоспалительных фекальных метаболитов, имели самый высокий уровень риск детской атопии и астмы (31).У российских детей с низким риском развития аллергических заболеваний более высокая доля Bifidobacterium , тогда как у финских и эстонских детей с более высоким риском развития аллергии повышенное содержание Bacteroides (32). Кроме того, было показано, что ранняя колонизация Lactobacilli снижает риск аллергии (19), тогда как ранняя колонизация Staphyloccocus aureus и Clostridium difficile характеризует младенцев, у которых аллергия развивается в более позднем возрасте (33–35).Колонизация Escherichia coli была связана с IgE-опосредованной экземой (36, 37). Однако исследование с использованием раннего введения E. coli в качестве пробиотической стратегии показало снижение развития аллергии, указывая на штаммоспецифические эффекты E. coli (38). Недавно также сообщалось, что кинетика развития микробиома кишечника в течение первого года жизни влияет на риск развития астмы у детей от матерей, страдающих астмой. Годовалые дети с незрелым микробным составом имели повышенный риск астмы в возрасте 5 лет по сравнению с детьми со зрелой микробиотой (39).

    Возможные механизмы профилактики аллергии в раннем возрасте с помощью микробиоты

    Чтобы вызвать толерантность на поверхности слизистых оболочек, антигены захватываются дендритными клетками (ДК), которые мигрируют в лимфатические узлы, где местное производство факторов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), индуцирует дифференцировку наивных Т-клеток в антиген- специфический Treg (40). Здесь мы подведем итоги текущих наблюдений в молодом возрасте, поскольку это совпадает с периодом грудного вскармливания, что демонстрирует влияние микробиоты на созревание иммунной системы (Рисунок 1).Различные исследования продемонстрировали роль микробиоты в раннем возрасте в развитии FoxP3 + Treg. Ex vivo культивирование периферических Т-клеток взрослого человека со стерильной фекальной водой детей с высоким риском развития атопического заболевания снизило процент FoxP3 + Treg-клеток (31). Колонизация новорожденных специфическим штаммом комменсала E. coli приводит к нарушению пероральной толерантности. Это уменьшало толерогенные DC и впоследствии популяции Treg (41). С другой стороны, неонатальное обогащение мышей видами Clostridium из местной микробиоты человека привело к увеличению количества FoxP3 + Treg в толстой кишке во взрослом возрасте, вероятно, индуцированному TGF-β, секретируемым кишечными эпителиальными клетками, и снижению риска аллергии (42).Другое исследование продемонстрировало ключевую роль колонизации в раннем возрасте Bacteroides fragilis , экспрессирующей полисахарид А (PSA), для ингибирования клеток iNKT и развития Treg в кишечнике (43). Колонизация взрослых мышей такого эффекта не имела (43). Другое исследование подчеркнуло роль кишечной микробиоты в модуляции секреции IL-22 и барьерной функции кишечника. Колонизация молодых мышей Clostridia индуцировала продукцию IL-22 врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC3) и Т-хелперами 17 в собственной пластинке кишечника.IL-22 имел решающее значение для сенсибилизации к пищевому аллергену, поскольку он индуцирует выработку антимикробного пептида клетками Панета и выработку слизи бокаловидными клетками для укрепления кишечного барьера. Это предотвращает перенос диетического антигена через барьер и, следовательно, аллергическую сенсибилизацию (44). Недавние исследования также связали кинурениновый путь, участвующий в расщеплении триптофана клетками-хозяевами, с микробиотой кишечника и аллергией (45). В иммунных и эпителиальных клетках хозяина фермент индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) метаболизирует триптофан до кинуренина и последующих продуктов (46).IDO может активироваться в ответ на активацию иммунной системы, вызванную аллергеном (45). Кинуренины регулируют иммунный гомеостаз и проявляют толерогенные эффекты, вызывая анергию и апоптоз Т-клеток, а также индуцируют образование Treg, что приводит к ослаблению аллергических реакций (45). Микробиота кишечника играет важную роль в стимулировании активности IDO, как было продемонстрировано на мышах GF (46, 47), что делает этот путь зависимым от развития микробиоты кишечника в раннем возрасте (45). Таким образом, нацеливание на микробиоту кишечника для модуляции метаболизма триптофана может иметь потенциал для предотвращения аллергических заболеваний (45).

    Рисунок 1 . Способность грудного молока предотвращать аллергические заболевания за счет формирования микробиоты кишечника новорожденных. Грудное молоко содержит микробы, а также факторы, которые косвенно формируют микробиоту кишечника новорожденного. Грудное молоко может определять ранний состав микробиоты, то есть способствовать росту Bifidobacteria и Lactobacillus и влиять на метаболическую функцию микробиоты, что впоследствии может влиять на развитие и созревание иммунной системы.Микробиота кишечника в раннем возрасте влияет на созревание иммунной системы посредством передачи сигналов, связанных с молекулярными паттернами, связанными с микроорганизмами (MAMP) (не показаны на рисунке), и через метаболиты микробиоты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и лиганды рецепторов арилуглеводородов (AHR). Микробиота кишечника новорожденного может направлять иммунную систему на профилактику аллергии за счет индукции FoxP3 + регуляторных Т-клеток (Treg), которые способствуют индукции оральной толерантности, и продукции IL-22 врожденными лимфоидными клетками группы 3 (ILC3), которые усиливают кишечный барьер.В результате формирование микробиоты кишечника младенца с помощью грудного молока может направить иммунную систему на профилактику аллергии. TGF-β, трансформирующий фактор роста бета; IDO, индоламин-2,3-диоксигеназа.

    Формирование иммунной системы микробиотой

    MAMP Сигнализация

    Микробиота кишечника оказывает прямое влияние на иммунную систему посредством передачи сигналов на основе молекулярного паттерна, связанного с микроорганизмами (MAMP). Бактериальные, а также грибковые и вирусные молекулярные структуры, такие как липополисахариды (LPS), флагеллин, пептидогликаны (PG), формилпептиды и уникальные структуры нуклеиновых кислот, воспринимаются рецепторами распознавания образов (PRR), включая мембраносвязанные Toll-подобные рецепторы (TLR) и цитоплазматические NOD-подобные рецепторы (NLR) (25).

    LPS связывается с комплексом мембранных TLR4, CD14 и миелоидного белка дифференцировки 2 (MD-2) или с циркулирующими рецепторами sCD14. TLR4 - это рецептор, передающий сигнал MAMP внутри клетки, запускающий гены воспаления. ЛПС представляют собой сложные молекулы с липидной частью А, содержащей различные жирные кислоты, этерифицированные до структуры глюкозамина. Он может иметь 4, 5 или 6 алифатических цепей разной длины, включая циклические жирные кислоты, специфичные для бактерий. Гексаацилированный ЛПС, такой как обнаруженный в E.coli , считается сильно воспалительным, тогда как ЛПС с меньшим количеством ацилированных жирных кислот, например, из семейства Porphyromonadaceae, являются менее воспалительными или даже противовоспалительными (48). Вариабельность иммуногенности ЛПС может играть роль в образовании иммунной системы и вызывать аллергические заболевания. Высокая степень воздействия пента- или тетраацилированного ЛПС, производного Bacteroides , обладающего иммунными ингибирующими свойствами, была продемонстрирована у младенцев с высоким риском аллергических заболеваний. Эта форма ЛПС не индуцирует толерантность к эндотоксинам, что приводит к воспалительным реакциям в более позднем возрасте (32, 49).Аналогичное наблюдение было зарегистрировано для PG, которые могут быть провоспалительными или противовоспалительными в зависимости от структуры и молекулярной массы молекулы. Кроме того, PG может связываться с разными TLR, особенно с TLR2, а также с внутриклеточными NLR NOD1 и 2, с различным результатом (50, 51). Кроме того, передача сигналов TLR бактериальными продуктами индуцирует толерогенную среду и экспансию Treg в кишечнике (52). Эти исследования демонстрируют, что MAMP могут задействовать врожденный и адаптивный иммунитет посредством стимуляции различных TLR и NLR.Это говорит о том, что экология кишечной микробиоты при рождении направляет специфические перекрестные помехи между MAMP и иммунной системой и воспитывает как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Это может защитить от развития аллергических заболеваний.

    Сигнализация метаболитов

    Помимо прямого воздействия кишечных микробов на иммунную систему, важную роль играет производство метаболитов путем ферментации пищевых волокон и других сложных макроэлементов, которые не перевариваются в тонком кишечнике.Молекулы, продуцируемые или полученные в результате метаболизма бактерий, являются движущими силами функций клетки-хозяина, особенно кишечной иммунной, эпителиальной, сосудистой и нервной систем (53). Бактериальные метаболиты могут вызывать эпигенетические изменения, такие как модификации хроматина, которые позволяют микробиоте оказывать долгосрочное влияние на иммунитет (54). Метаболиты микробного происхождения включают метаболиты холина, витамины и фенольные производные (53). Первичные желчные кислоты могут быть преобразованы во вторичные желчные кислоты в результате метаболизма бактерий, которые могут по-разному активировать рецепторы желчных кислот, фарнезоидный X-рецептор (FXR) и рецептор желчных кислот, связанный с G-белком (TGR5) (55).Специфические комменсальные бактерии, особенно Lactobacilli , метаболизируют незаменимую аминокислоту триптофан в производные индола, которые могут связываться с арилуглеводородными рецепторами (AHR), экспрессируемыми иммунными и эпителиальными клетками. Передача сигналов AHR важна для активации ILC3 и функции кишечного барьера (25). Роль лигандов AHR на развитие иммунной системы во время неонатальной фазы, в частности, в значительной степени неясна на сегодняшний день. Жирные кислоты с разветвленной цепью, такие как валерат, изобутират и изовалерат, являются производными бактериального метаболизма аминокислот.SCFA, преимущественно бутират, ацетат и пропионат, образуются при расщеплении пищевых волокон. Лактат и сукцинат являются промежуточными метаболитами в производстве SCFA, но сами могут оказывать иммуномодулирующее действие (56, 57). SCFA являются важным источником энергии для эпителиальных клеток кишечника. Кроме того, SCFA передает сигнал через рецепторы пар G-белков, такие как GPR43, GPR41 и GPR109A, присутствующие на эпителиальных и иммунных клетках, и ингибирует гистондеацетилазы (25, 58). У взрослых мышей было продемонстрировано, что SCFA могут усиливать барьерную функцию кишечника, индуцировать толерогенные DC и способствовать развитию противовоспалительного Treg в толстой кишке, что способствует иммунной толерантности (25).В легких SCFA нарушают способность DC стимулировать ответ Т-хелпера 2 и снижать пролиферацию и функцию ILC2 (59, 60). Данные о влиянии SCFA на созревание кишечника и иммунной системы новорожденных в настоящее время в значительной степени отсутствуют. Однако есть ограниченные доказательства того, что более высокие уровни ацетата у младенцев могут способствовать защите от аллергических заболеваний (17).

    Формы для кормления грудью Состав и метаболизм кишечной микробиоты

    Роль грудного молока в создании кишечной микробиоты у новорожденных

    Недавние исследования показывают, что передача микробов от матери к плоду уже происходит внутриутробно .Микробы обнаружены в плаценте, околоплодных водах, оболочке плода, пуповинной крови и меконии (4, 61). Однако первое серьезное воздействие микробов на новорожденного происходит во время родов и во многом зависит от способа родов (1, 4). Помимо способа родов и / или использования антибиотиков непосредственно до или после родов, раннее питание является ключевым фактором, определяющим состав и функцию ранней микробиоты, поскольку оно обеспечивает питательные вещества для роста бактерий и определяет выработку ими метаболитов (1, 2, 22).Недавно крупное многоцентровое исследование подтвердило, что статус грудного вскармливания был наиболее значимым фактором, связанным со структурой микробиома в раннем возрасте (62). Первыми бактериями, которые попадают в кишечник новорожденных, в основном являются аэробные или факультативные анаэробные бактерии, такие как энтеробактерии, энтерококки и стафилококки. Во время своего роста они потребляют кислород, что способствует росту анаэробных бактерий, включая бифидобактерии (63). В микробиоме кишечника младенцев, находящихся на грудном вскармливании, обычно преобладают бифидобактерии и видов Lactobacillus , в то время как младенцы, вскармливаемые смесями, имеют более разнообразную микробиоту кишечника, напоминающую микробиоту детей более старшего возраста (22, 64).Относительно небольшие количества детского питания на грудном вскармливании только в первые дни жизни уже привели к сдвигам в составе микробиоты (65). Помимо формирования состава микробиоты, практика раннего кормления влияет на метаболизм микробиоты. Микробиомы новорожденных и детей грудного возраста обогащены генами, необходимыми для расщепления сахаров грудного молока (олигосахариды грудного молока, ОПЗ) (22). По сравнению с детьми, находящимися на искусственном вскармливании, младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие абсолютные концентрации SCFA в фекалиях, возможно, из-за менее разнообразной микробиоты и более высоких концентраций лактата.Однако относительная доля ацетата была выше у детей, вскармливаемых исключительно грудью (56). Введение твердой пищи изменяет метаболическую функцию кишечных бактерий, поскольку гены, участвующие в расщеплении сахаров из грудного молока, менее необходимы и используются. Вместо этого микробиота приспосабливается к доступным источникам энергии и функционально созревает, чтобы разлагать сложные сахара и крахмал, содержащиеся в твердой пище (22). Интересно, что состав микробиоты у африканских и европейских младенцев очень похож до введения твердой пищи, что указывает на доминирующую роль диеты над другими переменными в формировании микробного состава кишечника в раннем возрасте (66).

    Механизмы формирования микробиоты кишечника новорожденных, индуцированных грудным молоком

    Грудное молоко обеспечивает новорожденного собственной микробиотой, а также пребиотическими, иммунологическими и другими соединениями, формирующими микробиоту, которые косвенно могут изменить характер колонизации у новорожденного (рис. 1). Следовательно, разнообразный состав грудного молока можно рассматривать как селективный биактор для достижения разнообразия кишечной микробиоты и, следовательно, хорошего здоровья.

    Микробиота грудного молока человека

    Грудное молоко содержит 10 2 -10 4 жизнеспособных бактерий на мл (67) и, таким образом, может напрямую влиять на формирование микробиоты новорожденных (68). Lactobacillus, Staphylococcus, Enterococcus и Bifidobacterium передаются через грудное вскармливание (67). Сообщества молочных бактерий сложны и различаются у разных людей. Микробиота грудного молока также изменяется в течение периода грудного вскармливания. Микробиота молозива более разнообразна, чем зрелое молоко (69). В молозиве наиболее распространены Staphylococcus , молочнокислые бактерии и Streptococcus (69). Через 1 месяц численность Staphylococcus резко снижается, в то время как количество молочнокислых бактерий по-прежнему велико (68, 69).Созревание микробиоты грудного молока происходит параллельно с эволюцией микробиоты новорожденного. Уже через 3–4 дня после рождения микробиота кишечника младенцев начинает напоминать микробиоту молозива (61), затем следует микробиота кишечника, богатая бифидобактериями и лактобациллами (22).

    Происхождение бактерий в грудном молоке обсуждается. Некоторые предполагают, что бактерии грудного молока происходят из материнской кожи, поскольку некоторые бактериальные типы, которые распространены в грудном молоке, такие как Staphylococcus , обычно присутствуют на коже взрослых (67).Также было продемонстрировано, что во время кормления грудное молоко течет обратно в протоки молочных желез (67, 70), что обеспечивает путь бактериям, обнаруженным в ротовой полости младенцев, в молочную железу (67, 69). Тем не менее, большинство исследований предполагают, что транслокация материнских кишечных бактерий в молочную железу является основным путем (2, 64). DC и макрофаги могут брать образцы живых комменсальных бактерий из просвета кишечника и удерживать их в мезентериальных лимфатических узлах. Оттуда бактерии могут циркулировать в других частях тела, включая молочные железы (67).Матери, перенесшие кесарево сечение, демонстрируют более разнообразную микробиоту молока с меньшей частотой бифидобактерий по сравнению с матерями после родов через естественные родовые пути. Этот эффект наиболее выражен для младенцев от женщин, перенесших плановое кесарево сечение, что позволяет предположить, что сигналы, связанные с родами, влияют на перенос бактерий в молочные железы (69).

    Олигосахариды человеческого молока

    HMO представляют собой структурно сложные сахара, уникальные для грудного молока человека. Они неусвояемы и не дают энергии младенцу, но служат пребиотиками, которые являются субстратами для процессов ферментации кишечными микробами, вызывая рост или активность полезных бактерий (71).ОПЗ в большом количестве присутствуют в грудном молоке, но отсутствуют в большинстве питательных смесей и, как полагают, играют важную роль в различиях между кишечной микробиотой у детей, вскармливаемых грудью и грудным вскармливанием. Состав HMO в материнском молоке регулируется генетическим секреторным статусом фукозилтрансферазы-2 (FUT2) и другими факторами, включая стадию лактации, здоровье матери и этническую принадлежность (72). HMO действуют как антиадгезивные агенты, которые ингибируют адгезию патогенов к поверхностям слизистых оболочек, предотвращая колонизацию, и как противомикробные средства, предотвращая размножение определенных бактерий (72, 73).Кроме того, HMO способствуют росту Bifidobacterium и являются их предпочтительными субстратами для производства SCFA и лактата в младенчестве (56, 74, 75). Преобладание Bifidobacterium в стуле является основной характеристикой младенцев, находящихся на грудном вскармливании (68), и более высокая относительная доля ацетата у детей, находящихся на грудном вскармливании, по сравнению с младенцами, находящимися на искусственном вскармливании, может быть связана с отсутствием HMO в смеси (56). Младенцы, получающие грудное молоко от несекреторных матерей, у которых отсутствует функциональный фермент FUT2, демонстрируют задержку в создании бифидобактерий, что подчеркивает необходимость в HMO материнского молока для роста бифидобактерий (76).Недавнее исследование также демонстрирует, что ОПЗ в грудном молоке могут также модулировать транскрипционную активность некоторых бактерий, таких как B. fragilis , а не изменять их относительную численность (26). Кроме того, другой комменсал, E. coli , который не может напрямую разлагать HMO, получает косвенную пользу, потребляя метаболиты, продуцируемые B. fragilis при деградации HMO (26). Связь между профилями ОПЗ, но не отдельными ОПЗ, и пищевой сенсибилизацией была продемонстрирована у годовалых младенцев (77).Небольшое клиническое исследование также показало, что у младенцев, получавших материнское молоко с низкими концентрациями HMO-лакто-N-фукопентаозы III, повышалась вероятность развития аллергии на коровье молоко (76). Вероятным объяснением, помимо возможности прямого воздействия HMO на иммунные клетки, является пребиотическая модуляция микробиоты кишечника с помощью HMO, влияющих на развитие иммунной системы и пищевую сенсибилизацию (77).

    Гликомакропептид

    Гликомакропептид казеина (GMP) представляет собой небольшой гликоконъюгированный пептид, присутствующий в материнском молоке.GMP оказывает пребиотическое действие на бифидобактерии и молочнокислые бактерии (78).

    Секреторный IgA

    Секреторный IgA (sIgA) также является важным фактором в формировании микробиоты кишечника новорожденного. Плазматические клетки молочной железы, продуцирующие IgA, происходят из кишечника матери. Таким образом, специфичность sIgA в грудном молоке определяется воздействием на мать патогенных кишечных бактерий и комменсальных бактерий в кишечнике матери. Материнский IgA, продуцируемый в молочной железе, транспортируется через эпителиальные клетки в молоко и приобретает секреторную часть из эпителиальных клеток (79).Поскольку у новорожденных вырабатывается только низкий уровень sIgA, sIgA, полученный из грудного молока, предотвращает распространение и проникновение патогенных бактерий во время развития их кишечной иммунной системы (80, 81). IgA также имеет функции, выходящие за рамки исключения патогенов. Эксперименты на мышах с использованием IgA-дефицитных самок продемонстрировали долговременную роль sIgA, полученного из грудного молока, в формировании микробиоты кишечника. Таксоны семейства Lachnospiraceae были активированы в отсутствие sIgA в грудном молоке (82). Молочные sIgA также необходимы для предотвращения чрезмерного распространения провоспалительных сегментированных нитчатых бактерий (SFB), покрывая эти бактерии (83).Когорта недавних рождений показала, что модели распознавания IgA различаются у здоровых детей и детей с аллергией. Это было заметно уже в возрасте 1 месяца, когда у детей, находящихся на грудном вскармливании, преобладающим источником IgA является материнское происхождение. Интересно, что в основном кишечные комменсалы, производящие бутират, такие как Faecalibacterium , не содержали IgA у детей с аллергическими симптомами (84). IgA также может модулировать продукцию метаболитов микробиотой, как недавно было показано на модели взрослых мышей (85). В этом исследовании было продемонстрировано, что IgA обладает способностью модулировать бактериальный состав, экспрессию генов и метаболическую функцию микробиоты кишечника путем антиген-независимого связывания с кишечными бактериями (85).

    Антимикробные белки и пептиды

    Антимикробные факторы в грудном молоке могут формировать микробиоту. Грудное молоко является основным источником лактоферрина для грудных детей и защищает их от бактериальной инвазии, изолируя железо от бактериальных патогенов и напрямую взаимодействуя с бактериями (79). Способность защищать младенца от патогенных микроорганизмов способствует развитию полезной микробиоты (79). Количество фекальных бифидобактерий и лактобацилл у новорожденных положительно коррелировало с фекальным лактоферрином (86).Это говорит о том, что лактоферрин способствует определенному микробному составу и может иметь решающее значение для развития микробиоты в раннем возрасте. Высокие уровни кальпротектина (гетеродимера кальцийсвязывающих белков S100A8 и S100A9) также демонстрируют антимикробные свойства, которые можно объяснить его хелатирующей способностью к ионам металлов. Это приводит к подавлению роста особенно чувствительных к марганцу бактерий, таких как S. aureus и стрептококки группы B. После рождения концентрация кальпротектина в материнском молоке высока (87).Дефенсины в грудном молоке также обладают антимикробной активностью в отношении распространенных неонатальных патогенов (88) и, как было показано, влияют на микробиоту кишечника (89).

    Метаболиты триптофана

    Триптофан является предшественником большого количества метаболитов, включая эндогенные метаболиты, такие как кинуренин, и бактериальные метаболиты, такие как производные индола (46, 47). Триптофан и его метаболиты присутствуют в грудном молоке (90, 91) и могут оказывать сильное влияние на микробный состав, метаболизм и функции кишечника младенца (47).Кинуренины обладают антимикробными свойствами, которые могут напрямую влиять на микробиоту кишечника (47). Лиганды AHR в грудном молоке происходят из рациона матери, а также из материнской микробиоты. Иммуноглобулины материнского молока помогают в передаче этих метаболитов новорожденному (91). Сигнальный путь AHR также может влиять на состав микробиоты (92).

    Компоненты врожденного иммунного ответа

    Факторы врожденного иммунного ответа, которые присутствуют в грудном молоке, но не в детской смеси, включают растворимые TLR2, TLR4 и их корецепторы CD14 и MD2, которые участвуют в связывании LPS (89, 93, 94).Эти факторы, вероятно, влияют на состав бактерий на просвете и поверхности энтероцитов (89, 95).

    Липиды

    Липиды влияют на экологию кишечной микробиоты либо напрямую, питаясь некоторыми бактериями, либо косвенно, заставляя хозяин секретировать гормоны и желчные кислоты (96). Желчные кислоты являются основными регуляторами микробиоты кишечника (55). Они являются детергентами для бактерий, что частично объясняет низкое количество бактерий в двенадцатиперстной кишке, где в основном выделяются желчные кислоты.Профили жирных кислот грудного молока были связаны с относительной численностью пяти таксонов ( Bacteroides , Enterobacteriaceae, Veillonella, Streptococcus и Clostridium ) в микробиоте кишечника новорожденных, вскармливаемых грудью (97).

    Выводы и перспективы

    Способность грудного молока изменять раннюю микробиоту кишечника потомства является многообещающим инструментом для иммунного просвещения и профилактики аллергии (рис. 1). Это требует определения (1) того, что представляет собой полезная микробиота для профилактики аллергии в нашей современной среде (2) какие факторы в грудном молоке необходимы для создания такой полезной микробиоты и (3) как обогатить грудное молоко необходимыми факторами.В последние годы были достигнуты большие успехи в выявлении полезной микробиоты для профилактики аллергических заболеваний. В частности, подчеркивалась необходимость разнообразной микробиоты кишечника и важность метаболизма микробиоты. Роль микробиоты грудного молока и ОПЗ в формировании микробиоты кишечника новорожденных в последнее время становится все более очевидной. Однако все еще недостаточно знаний о возможностях регулирования факторов грудного молока, участвующих в формировании микробиоты.Введение пробиотиков кормящим матерям привело к противоречивым результатам в отношении возможности изменения микробиоты молока (98, 99), и в настоящее время нет подсказки о возможности изменения содержания ОПЗ в грудном молоке. Существует потребность в рандомизированных интервенционных испытаниях, в которых изучаются профилактические эффекты аллергии при добавлении кормящим матерям факторов, регулирующих молоко, таких как пре- и пробиотики, для формирования микробиоты младенцев и последующего программирования иммунного ответа.

    Авторские взносы

    LvdE и VV предложили тему для освещения в рукописи и написали основное содержание при участии JG и RB.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана Университетом Западной Австралии и Фондом Ларссона-Розенквиста.

    Заявление о конфликте интересов

    JG работает в компании Danone, производящей продукты для детского питания.

    Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Список литературы

    2. Ван Бест Н., Хорнеф М. В., Савелкул PH, Пендерс Дж. О происхождении видов: факторы, влияющие на формирование микробиоты кишечника младенца. Врожденные дефекты Res C Embryo Today (2015) 105: 240–51. DOI: 10.1002 / bdrc.21113

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Мартинес И., Мальдонадо-Гомес М.Х., Гомес-Нето Дж. К., Киттана Х., Динг Х., Шмальц Р. и др. Экспериментальная оценка важности истории колонизации в сборке кишечной микробиоты в раннем возрасте. Элиф (2018) 7: e36521. DOI: 10.7554 / eLife.36521

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    6. ван Odijk J, Kull I., Borres MP, Brandtzaeg P, Edberg U, Hanson LA, et al. Грудное вскармливание и аллергические заболевания: мультидисциплинарный обзор литературы (1966–2001) о способах раннего вскармливания в младенчестве и его влиянии на более поздние проявления атопии. Аллергия (2003) 58: 833–43. DOI: 10.1034 / j.1398-9995.2003.00264.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    7.Гдалевич М., Мимуни Д., Мимуни М. Кормление грудью и риск бронхиальной астмы в детстве: систематический обзор с метаанализом проспективных исследований. J Pediatr. (2001) 139: 261–6. DOI: 10.1067 / mpd.2001.117006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Ип С., Чанг М., Раман Г., Чу П., Магула Н., ДеВайн Д. и др. Грудное вскармливание и состояние здоровья матери и ребенка в развитых странах. Evid Rep Technol Assess (2007) 1–186.

    PubMed Аннотация

    9. Догару С.М., Ниффенеггер Д., Пескаторе А.М., Спайчер Б.Д., Куехни С.Е. Грудное вскармливание и детская астма: систематический обзор и метаанализ. Am J Epidemiol. (2014) 179: 1153–67. DOI: 10.1093 / AJE / kwu072

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    10. Victora CG BR, Barros AJ, França GVA, Horton S, Krasevec J, Murch S и др. Грудное вскармливание в 21 веке: эпидемиология, механизмы и влияние на всю жизнь. Ланцет (2016) 387: 475–90. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (15) 01024-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Lodge CJ, Tan DJ, Lau MX, Dai X, Tham R, Lowe AJ, et al. Грудное вскармливание, астма и аллергия: систематический обзор и метаанализ. Acta Paediatr. (2015) 104: 38–53. DOI: 10.1111 / apa.13132

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Мунблит Д., Верхассельт В. Профилактика аллергии путем грудного вскармливания: возможные механизмы и данные человеческих когорт. Curr Opin Allergy Clin Immunol. (2016) 16: 427–33. DOI: 10.1097 / ACI.0000000000000303

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Ренц Х., Адкинс Б.Д., Бартфельд С., Блумберг Р.С., Фарбер Д.Л., Гарссен Дж. И др. Окно возможностей для новорожденных - ранняя подготовка к жизни. J Allergy Clin Immunol. (2018) 141: 1212–4. DOI: 10.1016 / j.jaci.2017.11.019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Cahenzli J, Koller Y, Wyss M, Geuking MB, McCoy KD.Разнообразие кишечных микробов во время колонизации в раннем возрасте формирует долгосрочные уровни IgE. Cell Host Microbe (2013) 14: 559–70. DOI: 10.1016 / j.chom.2013.10.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Ольшак Т., Ан Д., Цейссиг С., Вера М.П., ​​Рихтер Дж., Франке А. и др. Воздействие микробов в молодом возрасте оказывает стойкое влияние на функцию естественных Т-клеток-киллеров. Наука (2012) 336: 489–93. DOI: 10.1126 / science.1219328

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16.Рассел С.Л., Голд М.Дж., Хартманн М., Виллинг Б.П., Торсон Л., Влодарска М. и др. Изменения микробиоты в раннем возрасте, вызванные приемом антибиотиков, повышают восприимчивость к аллергической астме. EMBO Rep . (2012) 13: 440–7. DOI: 10.1038 / embor.2012.32

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, et al. Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск детской астмы. Sci Transl Med. (2015) 7: 307ra152. DOI: 10.1126 / scitranslmed.aab2271

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    18. Bisgaard H, Li N, Bonnelykke K, Chawes BL, Skov T., Paludan-Muller G, et al. Уменьшение разнообразия кишечной микробиоты в младенчестве связано с повышенным риском аллергических заболеваний в школьном возрасте. J Allergy Clin Immunol. (2011) 128: 646–52 e1-5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2011.04.060

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19.Johansson MA, Sjogren YM, Persson JO, Nilsson C, Sverremark-Ekstrom E. Ранняя колонизация группой лактобактерий снижает риск аллергии в пятилетнем возрасте, несмотря на аллергическую наследственность. PLoS ONE (2011) 6: e23031. DOI: 10.1371 / journal.pone.0023031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. Азад М.Б., Конья Т., Гутман Д.С., Филд С.Дж., Сирс М.Р., HayGlass KT и др. Микробиота кишечника и пищевая сенсибилизация: ассоциации на первом году жизни. Clin Exp Allergy (2015) 45: 632–43. DOI: 10.1111 / cea.12487

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    21. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э, Хильдебранд Ф., Фалони Дж. И др. Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами. Nature (2013) 500: 541–6. DOI: 10.1038 / природа12506

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Backhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-Datchary P, et al.Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека в течение первого года жизни. Cell Host Microbe (2015) 17: 852. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    24. Цинь Дж., Ли Р., Раес Дж., Арумугам М., Бургдорф К.С., Маничан С. и др. Каталог микробных генов кишечника человека, созданный путем метагеномного секвенирования. Nature (2010) 464: 59–65. DOI: 10.1038 / nature08821

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26.Charbonneau MR, O'Donnell D, Blanton LV, Totten SM, Davis JC, Barratt MJ и др. Сиалированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недоедания младенцев. Cell (2016) 164: 859–71. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Берни Канани Р., Сангван Н., Стефка А. Т., Ночерино Р., Папаро Л., Айторо Р. и др. Смесь с добавлением Lactobacillus rhamnosus GG увеличивает количество штаммов бактерий, продуцирующих бутират, у младенцев с пищевой аллергией. ISME J . (2016) 10: 742–50. DOI: 10.1038 / ismej.2015.151

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Лин З, Ли З, Лю Х, Ченг И, Ло И, Тонг Х и др. Измененный состав фекальной микробиоты, связанный с пищевой аллергией у младенцев. Appl Environ Microbiol. (2014) 80: 2546–54. DOI: 10.1128 / AEM.00003-14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Stiemsma LT, Arrieta MC, Dimitriu PA, Cheng J, Thorson L, Lefebvre DL, et al.Сдвиги у Lachnospira и Clostridium sp. В 3-месячном стуле микробиом ассоциируется с астмой дошкольного возраста. Clin Sci. (2016) 130: 2199–207. DOI: 10.1042 / CS20160349

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    30. Арриета М.С., Аревало А., Стимсма Л., Димитриу П., Чико М.Э., Лоор С. и др. Связь между грибковым и бактериальным дисбиозом у младенцев и атопическим хрипом у детей в непромышленных условиях. J Allergy Clin Immunol. (2018) 142: 424–34 e10.DOI: 10.1016 / j.jaci.2017.08.041

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    31. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D, et al. Микробиота кишечника новорожденных связана с мультисенсибилизированной атопией у детей и дифференцировкой Т-клеток. Nat Med. (2016) 22: 1187–91. DOI: 10,1038 / нм 4176

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Ватанен Т., Костич А.Д., д'Хеннезель Э., Сильяндер Х., Франзоза Э.А., Яссур М. и др.Вариабельность иммуногенности LPS микробиома способствует развитию аутоиммунитета у людей. Ячейка (2016) 165: 1551. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.05.056

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Bjorksten B, Sepp E, Julge K, Voor T., Mikelsaar M. Развитие аллергии и кишечная микрофлора в течение первого года жизни. J Allergy Clin Immunol. (2001) 108: 516–20. DOI: 10.1067 / mai.2001.118130

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34.Kalliomaki M, Kirjavainen P, Eerola E, Kero P, Salminen S, Isolauri E. Отчетливые образцы микрофлоры кишечника новорожденных у младенцев, у которых атопия развивалась и не развивалась. J Allergy Clin Immunol. (2001) 107: 129–34. DOI: 10.1067 / mai.2001.111237

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Пендерс Дж., Тийс К., ван ден Брандт П.А., Куммелинг И., Снейдерс Б., Стелма Ф. и др. Состав кишечной микробиоты и развитие атопических проявлений в младенчестве: когортное исследование KOALA Birth Cohort Study. Кишечник (2007) 56: 661–7. DOI: 10.1136 / gut.2006.100164

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Пендерс Дж., Тийс С., Винк С., Стелма Ф.Ф., Снейдерс Б., Куммелинг И. и др. Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем детстве. Педиатрия (2006) 118: 511–21. DOI: 10.1542 / педс.2005-2824

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Кирьявайнен П.В., Арвола Т., Салминен С.Дж., Изолаури Э.Аберрантный состав кишечной микробиоты младенцев с аллергией: цель бифидобактериальной терапии при отлучении от груди? Кишечник (2002) 51: 51–5. DOI: 10.1136 / gut.51.1.51

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    38. Лодинова-Задникова Р., Цукровска Б., Тласкалова-Хогенова Х. Пероральное введение пробиотика Escherichia coli после рождения снижает частоту аллергии и повторных инфекций в более позднем возрасте (после 10 и 20 лет). Int Arch Allergy Immunol. (2003) 131: 209–11. DOI: 10.1159 / 000071488

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    39. Стокгольм Дж., Блазер М.Дж., Торсен Дж., Расмуссен М.А., Вааге Дж., Виндинг Р.К. и др. Созревание микробиома кишечника и риск астмы в детстве. Nat Commun. (2018) 9: 141. DOI: 10.1038 / s41467-017-02573-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Секер Т., Пайрос Д., Брехин С., Боури М., Ватрин С., Жилле М. и др.Нарушение пероральной переносимости при колонизации кишечника новорожденных Escherichia coli , продуцирующей генотоксин колибактин. Infect Immun. (2015) 83: 2420–9. DOI: 10.1128 / IAI.00064-15

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Атараси К., Тануэ Т., Осима К., Суда В., Нагано И., Нисикава Х. и др. Индукция Treg рационально подобранной смесью штаммов Clostridia из микробиоты человека. Nature (2013) 500: 232–6. DOI: 10.1038 / природа12331

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    43. An D, Oh SF, Olszak T., Neves JF, Avci FY, Erturk-Hasdemir D, et al. Сфинголипиды симбиотического микроба регулируют гомеостаз Т-клеток-естественных киллеров кишечника хозяина. Cell (2014) 156: 123–33. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.11.042

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Стефка А.Т., Фили Т., Трипати П., Цю Дж., Маккой К., Мазманян С.К. и др.Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов. Proc Nat Acad Sci USA. (2014) 111: 13145–50. DOI: 10.1073 / pnas.1412008111

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Ван дер Лик А.П., Янишевский Ю., Козырский А.Л. Путь кинуренина как новое связующее звено между аллергией и микробиомом кишечника. Front Immunol. (2017) 8: 1374. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01374

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47.Гао Дж., Сюй К., Лю Х., Лю Дж., Бай М., Пэн С. и др. Влияние микробиоты кишечника на иммунитет кишечника, опосредованное метаболизмом триптофана. Микробиол фронтальных клеточных инфекций . (2018) 8:13. DOI: 10.3389 / fcimb.2018.00013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    48. Coats SR, Pham TT, Bainbridge BW, Reife RA, Darveau RP. MD-2 опосредует способность тетраацилированных и пентаацилированных липополисахаридов противодействовать липополисахариду Escherichia coli в сигнальном комплексе TLR4. Дж Иммунол . (2005) 175: 4490–8. DOI: 10.4049 / jimmunol.175.7.4490

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Feehley T., Belda-Ferre P, Nagler CR. При чем тут ЛПС? роль вариантов ЛПС кишечника в развитии аутоиммунных и аллергических заболеваний. Клеточный микроб-хозяин (2016) 19: 572–4. DOI: 10.1016 / j.chom.2016.04.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    50. Дену Е., Лолмед К., Гариду Л., Поми С., Чабо С., Лау Т.С. и др.Нарушение восприятия пептидогликана NOD2 способствует воспалению, дисбактериозу и инсулинорезистентности, вызванным диетой. EMBO Mol Med. (2015) 7: 259–74. DOI: 10.15252 / emmm.201404169

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    51. Амар Дж., Чабо С., Вагет А., Клопп П., Вачу С., Бермудес-Хумаран Л.Г. и др. Прилипание к слизистой оболочке кишечника и транслокация комменсальных бактерий при раннем начале диабета 2 типа: молекулярные механизмы и лечение пробиотиками. EMBO Mol Med. (2011) 3: 559–72. DOI: 10.1002 / emmm.201100159

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Аменйогбе Н., Коллманн Т.Р., Бен-Отман Р. Ранняя интерфаза микробиома хозяина: ключевой рубеж для иммунного развития. Передний педиатр . (2017) 5: 111. DOI: 10.3389 / fped.2017.00111

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Баарс А., Остинг А., Кнол Дж., Гарссен Дж., Ван Бергенегувен Дж. Микробиота кишечника как терапевтическая мишень при ВЗК и метаболических заболеваниях: роль рецепторов желчных кислот FXR и TGR5. Микроорганизмы (2015) 3: 641–66. DOI: 10.3390 / микроорганизмы3040641

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56. Бриджман С.Л., Азад М.Б., Филд С.Дж., Хакк А.М., Беккер А.Б., Мандхан П.Дж. и др. Вариации фекальных короткоцепочечных жирных кислот в зависимости от статуса грудного вскармливания у младенцев в возрасте 4 месяцев: различия в относительных и абсолютных концентрациях. Передняя гайка. (2017) 4:11. DOI: 10.3389 / fnut.2017.00011

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57.Ирапорда С., Эрреа А., Романин Д.Е., Кайет Д., Перейра Е., Пигнатаро О. и др. Лактат и жирные кислоты с короткой цепью, продуцируемые микробной ферментацией, подавляют провоспалительные реакции в эпителиальных клетках кишечника и миелоидных клетках. Иммунобиология (2015) 220: 1161–9. DOI: 10.1016 / j.imbio.2015.06.004

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. ван ден Эльсен Л.В., Пойнтц Х.С., Вейрих Л.С., Янг В., Форбс-Блом Э. Микробиота кишечника: новый рубеж воспалительных и инфекционных заболеваний. Clin Transl Immunol. (2017) 6: e125. DOI: 10.1038 / cti.2016.91

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N, Ngom-Bru C, et al. Метаболизм пищевых волокон кишечной микробиотой влияет на аллергические заболевания дыхательных путей и кроветворение. Природная медицина (2014) 20: 159–66. DOI: 10,1038 / нм.3444

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60.Thio CL, Chi PY, Lai AC, Chang YJ. Регулирование врожденной зависимой от лимфоидных клеток гиперреактивности дыхательных путей 2-го типа бутиратом. J Allergy Clin Immunol. (2018) 142: 1867–83.e12 doi: 10.1016 / j.jaci.2018.02.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Колладо М.К., Раутава С., Аакко Дж., Изолаури Э., Салминен С. Колонизация кишечника человека может быть инициирована внутриутробно различными микробными сообществами в плаценте и околоплодных водах. Научный доклад (2016) 6: 23129.DOI: 10.1038 / srep23129

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Стюарт С.Дж., Аджами Н.Дж., О'Брайен Д.Л., Хатчинсон Д.С., Смит Д.П., Вонг М.К. и др. Временное развитие микробиома кишечника в раннем детстве по данным исследования TEDDY. Природа (2018) 562: 583–8. DOI: 10.1038 / s41586-018-0617-x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    63. Ле Уэру-Лурон I, Блат С., Будри Г. Грудное вскармливание против искусственного вскармливания: воздействие на пищеварительный тракт, немедленные и долгосрочные последствия для здоровья. Nutr Res Ред. . (2010) 23: 23–36. DOI: 10.1017 / S0954422410000065

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    65. Forbes JD, Azad MB, Vehling L, Tun HM, Konya TB, Guttman DS и др. Связь воздействия смеси в больнице и последующей практики вскармливания младенцев с микробиотой кишечника и риском избыточного веса в первый год жизни. JAMA Pediatr . (2018) 172: e181161. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2018.1161

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    66.Де Филиппо С., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника выявлено в сравнительном исследовании у детей из Европы и сельских районов Африки. Proc Nat Acad Sci USA. (2010) 107: 14691–6. DOI: 10.1073 / pnas.1005963107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    67. Фернандес Л., Ланга С., Мартин В., Мальдонадо А., Хименес Е., Мартин Р. и др. Микробиота грудного молока: происхождение и потенциальная роль в здоровье и болезнях. Pharmacol Res . (2013) 69: 1–10. DOI: 10.1016 / j.phrs.2012.09.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Мерфи К., Керли Д., О'Каллаган Т.Ф., О'Ши Калифорния, Демпси Е.М., О'Тул П.В. и др. Состав грудного молока и микробиоты фекалий младенцев в течение первых трех месяцев жизни: пилотное исследование. Научный доклад (2017) 7: 40597. DOI: 10.1038 / srep40597

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69.Кабрера-Рубио Р., Колладо М.К., Лайтинен К., Салминен С., Изолаури Э., Мира А. Микробиом грудного молока изменяется в период лактации и определяется весом матери и способом родоразрешения. Am J Clin. Nutr. (2012) 96: 544–51. DOI: 10.3945 / ajcn.112.037382

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Живкович AM, Герман JB, Lebrilla CB, Mills DA. Гликобиом грудного молока и его влияние на микробиоту желудочно-кишечного тракта младенцев. Proc Nat Acad Sci USA. (2011) 108 (Дополнение, 1): 4653–8. DOI: 10.1073 / pnas.1000083107

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Айечу-Мурузабал В., ван Стигт А.Х., Манк М., Виллемсен ЛЕМ, Шталь Б., Гарссен Дж. И др. Разнообразие олигосахаридов грудного молока и их влияние на развитие иммунной системы в раннем возрасте. Front Pediatr. (2018) 6: 239. DOI: 10.3389 / fped.2018.00239

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76. Сеппо А.Е., Autran CA, Bode L, Jarvinen KM.Олигосахариды грудного молока и развитие аллергии на коровье молоко у младенцев. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139: 708–11 e5. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.08.031

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Милику К., Робертсон Б., Шарма А. К., Суббарао П., Беккер А. Б., Мандхан П. Дж. И др. Профили олигосахаридов грудного молока и пищевая сенсибилизация среди младенцев в исследовании CHILD Study. Аллергия (2018) 73: 2070–3 DOI: 10.1111 / all.13476

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    78.Пачеко А.Р., Бариль Д., Андервуд М.А., Миллс Д.А. Влияние гликобиома молока на микробиоту кишечника новорожденных. Annu Rev Anim Biosci . (2015) 3: 419–45. DOI: 10.1146 / annurev-animal-022114-111112

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Kaetzel CS. Кооперативность между секреторным IgA, полимерным рецептором иммуноглобулина и кишечной микробиотой способствует мутуализму между хозяином и микробами. Immunol Lett. (2014) 162 (2 балла A): 10–21. DOI: 10.1016 / j.imlet.2014.05.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Rogier EW, Frantz AL, Bruno ME, Wedlund L, Cohen DA, Stromberg AJ, et al. Секреторные антитела в грудном молоке способствуют долгосрочному гомеостазу кишечника, регулируя микробиоту кишечника и экспрессию генов хозяина. Proc Nat Acad Sci USA. (2014) 111: 3074–9. DOI: 10.1073 / pnas.13157

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Штаб-квартира Цзян, Бос Н. А., Себра Дж. Дж.Время, локализация и устойчивость колонизации сегментированными нитчатыми бактериями в кишечнике новорожденных мышей зависят от иммунного статуса матери и детенышей. Infect Immun. (2001) 69: 3611–7. DOI: 10.1128 / IAI.69.6.3611-3617.2001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Dzidic M, Abrahamsson TR, Artacho A, Bjorksten B, Collado MC, Mira A, et al. Аберрантный IgA-ответ на кишечную микробиоту в младенчестве предшествует развитию астмы и аллергии. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139: 1017–25 e14. DOI: 10.1016 / j.jaci.2016.06.047

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Накадзима А., Фогельзанг А., Маруя М., Миядзима М., Мурата М., Сон А. и др. IgA регулирует состав и метаболическую функцию кишечной микробиоты, способствуя симбиозу между бактериями. J Exp Med. (2018) 215: 2019–34. DOI: 10.1084 / jem.20180427

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86.Mastromarino P, Capobianco D, Campagna G, Laforgia N, Drimaco P, Dileone A и др. Корреляция между лактоферрином и полезной микробиотой грудного молока и фекалий младенца. Biometals (2014) 27: 1077–86. DOI: 10.1007 / s10534-014-9762-3

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Пирр С., Рихтер М., Фельхабер Б., Пагель Дж., Хартель С., Рот Дж. И др. Высокое количество S100-аларминов придает антимикробную активность грудному молоку человека, направленную на патогены, имеющие отношение к неонатальному сепсису. Front Immunol. (2017) 8: 1822. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01822

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Тренд С., Странк Т., Хибберт Дж., Кок Ч.Х., Чжан Дж., Доэрти Д.А. и др. Концентрации и активность антимикробного белка и пептидов в грудном молоке человека, потребляемом недоношенными детьми с риском позднего неонатального сепсиса. PLoS One (2015) 10: e0117038. DOI: 10.1371 / journal.pone.0117038

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90.Gomez-Gallego C, Morales JM, Monleon D, du Toit E, Kumar H, Linderborg KM и др. Метаболомный профиль ЯМР грудного молока человека в конкретных географических регионах и его связь с микробиотой молока. Питательные вещества (2018) 10: E1355. DOI: 10.3390 / nu10101355

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Гомес де Агуэро М., Ганал-Вонарбург С.К., фюрер Т., Рупп С., Учимура Ю., Ли Х и др. Материнская микробиота способствует раннему постнатальному развитию врожденного иммунитета. Наука (2016) 351: 1296–302. DOI: 10.1126 / science.aad2571

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Корецка А., Дона А., Лахири С., Тетт А.Дж., Аль-Асмах М., Бранисте В. и др. Двунаправленная связь между рецептором арильных углеводородов (AhR) и микробиомом регулирует метаболизм хозяина. NPJ Biofilms Microbiomes (2016) 2: 16014. DOI: 10.1038 / npjbiofilms.2016.14

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    93.Лабета М. О., Видал К., Норс Дж. Э., Ариас М., Вита Н., Морган Б. П. и др. Врожденное распознавание бактерий в грудном молоке опосредовано высокоразвитым рецептором распознавания образов молока, растворимым CD14. J Exp Med. (2000) 191: 1807–12. DOI: 10.1084 / jem.191.10.1807

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94. ЛеБаудер Э., Рей-Норс Дж. Э., Рашмир Н. К., Григоров М., Лаун С. Д., Аффолтер М. и др. Растворимые формы Toll-подобного рецептора (TLR) 2, способные модулировать передачу сигналов TLR2, присутствуют в плазме крови и грудном молоке человека. Дж Иммунол . (2003) 171: 6680–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.171.12.6680

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    95. ЛеБудер Э., Рей-Норс Дж. Э., Раби А. С., Аффолтер М., Видаль К., Торнтон К.А. и др. Модуляция неонатального микробного распознавания: TLR-опосредованные врожденные иммунные ответы специфически и дифференцированно модулируются грудным молоком. Дж Иммунол . (2006) 176: 3742–52. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.6.3742

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    96.Охеда П., Бобе А., Долан К., Леоне В., Мартинес К. Регулирование питания микробиоты кишечника - влияние на патофизиологию метаболических заболеваний. J Nutr Biochem. (2016) 28: 191–200. DOI: 10.1016 / j.jnutbio.2015.08.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Цзян Т., Лю Б., Ли Дж., Дун Х, Линь М., Чжан М. и др. Связь между профилями жирных кислот sn-2 в грудном молоке и развитием микробиома кишечника младенца. Продовольственная функция .(2018) 9: 1028–37. DOI: 10.1039 / C7FO00088J

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    98. Викенс К., Бартоу С., Митчелл Э.А., Стэнли ТВ, Пурди Дж., Роуден Дж. И др. Прием матери только Lactobacillus rhamnosus HN001 во время беременности и грудного вскармливания не снижает уровень детской экземы. Pediatr Allergy Immunol . (2018) 29: 296–302. DOI: 10.1111 / pai.12874

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99.Хименес Э., Фернандес Л., Мальдонадо А., Мартин Р., Оливарес М., Хаус Дж. И др. Пероральный прием штаммов Lactobacillus, выделенных из грудного молока, в качестве альтернативы лечению инфекционного мастита во время кормления грудью. Appl Environ. Microbiol. (2008) 74: 4650–5. DOI: 10.1128 / AEM.02599-07

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *