Рубрика

Прививка бцж как переносится: Не так страшна БЦЖ…

Содержание

БЦЖ и коронавирус: защищает ли от COVID-19 прививка от туберкулеза? | События в мире - оценки и прогнозы из Германии и Европы | DW

Может ли известная с начала прошлого столетия прививка БЦЖ (бациллы Кальмета - Герена), применяемая для профилактики туберкулеза у детей, защитить организм и от опасного коронавируса SARS-CoV-2? Ученые сразу в нескольких странах мира, в том числе Германии, приступили к исследованиям в этой области.

Создание вакцины-кандидата VPM1002

При этом речь не идет о том, чтобы переквалифицировать вакцину БЦЖ в вакцину от SARS-CoV-2. Однако если подтвердится предположение ученых, что она усиливает естественный иммунитет человека к вирусным заболеваниям дыхательных путей, то не исключено, что прививку БЦЖ можно будет использовать с этой целью до тех пор, пока на рынке не появится специальная вакцина от коронавируса.

Штефан Кауфман

В пользу этой гипотезы говорят, помимо прочего, опубликованные в конце марта научным Обществом Макса Планка (Max-Plank-Gesellschaft) результаты лабораторных опытов на мышах.

Они показали, в частности, что в крови грызунов, привитых вакциной БЦЖ, обнаруживалась меньшая концентрация вирусов гриппа группы А.

Профессор Штефан Кауфман (Stefan Kaufmann) руководит отделением иммунологии Института инфекционной биологии имени Макса Планка в Берлине, он - один из ведущих мировых специалистов в области исследований по защите от туберкулеза. Несколько лет назад под его руководством путем генетических изменений вакцины БЦЖ была создана вакцина-кандидат VPM1002, которая, по оценке немецких специалистов, может быть еще более эффективной в области борьбы с туберкулезом, чем вакцина БЦЖ.

Вакцина БЦЖ как способ укрепить иммунитет к коронавирусу

Как рассказал профессор Кауфман в интервью DW, теперь он и его коллеги готовятся к проведению клинических испытаний этой вакцины-кандидата. Цель - проверить, способна ли она также усилить иммунитет организма к вирусам гриппа и вирусным заболеваниям дыхательных путей, в том числе пневмонии COVID-19, которую вызывает коронавирус SARS-CoV-2. Ожидается, что в этих исследованиях примет участие медицинский персонал ряда клиник по всей Германии - как группа, особенно часто сталкивающаяся с источником подобной инфекции.

Так выглядит коронавирус под электронным микроскопом

По словам профессора Кауфмана, пока нельзя сказать, какое именно воздействие будет иметь прививка вакциной-кандидатом VPM1002. "В идеале привитые люди перестанут заболевать. Другой вариант воздействия - тот, при котором заболевание будет протекать у них в приглушенной форме", - поясняет он. "Сказать, что после прививки люди получат стопроцентную защиту, нельзя. Однако этого нельзя утверждать и в отношении других вакцин", - добавляет Кауфман.

По его словам, в случае успеха этих клинических испытаний - их первые результаты, вероятно, будут готовы уже к осени - вакцина VPM1002 может быть зарегистрирована на рынке в течение всего нескольких месяцев. "По отношению к заболеванию COVID-19 прививка VPM1002 не является классической вакцинацией, - отметил ученый в беседе с DW. - Если классическая вакцина всегда направлена на борьбу с определенным возбудителем инфекции, то VPM1002 служит скорее стимулированию естественного иммунитета человека".

Как долго сохраняется эффект от прививки БЦЖ?

Означает ли это, что люди, привитые в детстве вакциной БЦЖ, в условиях пандемии коронавируса лучше защищены от него, чем те, у кого нет такой прививки? На этот вопрос Штефан Кауфман не дает однозначного ответа. По словам профессора, сегодня нет доказательств того, что защита организма, которую обеспечивает прививка БЦЖ, сохраняется в течение десятилетий: "Думаю, что ее хватает примерно на год".

Проверка анализов на туберкулез

В ГДР прививку БЦЖ активно применяли для профилактики туберкулеза у детей. Но после воссоединения Германии вакцинацию БЦЖ отменили по всей стране, поскольку риск заболевания туберкулезом оценивался как очень низкий. Из-за этого сегодня в ФРГ доступ к этой вакцине ограничен.

Однако Институт инфекционной биологии имени Макса Планка является партнером индийского концерна Serum Institute of India - одного из крупнейших частных производителей вакцины БЦЖ в мире. Сегодня этот концерн производит также разработанную немецкими учеными вакцину-кандидат VPM1002. "Если будет подтверждена эффективность VPM1002 против коронавируса, Serum Institute of India сможет быстро наладить ее масштабное производство", - указывает Кауфман.

По информации научного онлайн-издания Sciencemag, кроме Германии, исследования в области возможного укрепления иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2 с помощью прививки БЦЖ недавно начались в Нидерландах. Ожидается, что в ближайшее время к аналогичным исследованиям приступят ученые в Австралии и США. При этом в Соединенных Штатах, как и в Германии, по словам профессора Кауфмана, объектом исследования станет именно вакцина-кандидат VPM1002, а не классическая вакцина БЦЖ.

Прививка от пневмококков и препараты от ВИЧ как средство от коронавируса

Что касается дополнительной защиты от коронавируса при помощи прививки от пневмококка, которую, как известно, недавно сделали и канцлеру Германии Ангеле Меркель (Angela Merkel), то она, по словам профессора Кауфмана, не дает общей защиты от коронавирусов.

Меркель сделали прививку от пневмококка незадолго до того, как она ушла на домашний карантин

"Однако если пациент защищен такой прививкой от данного возбудителя типичных заболеваний дыхательных путей, ему не грозит так называемая коинфекция (заражение одной клетки различными видами вируса одновременно. - Ред.)", - уточнил профессор. Поэтому прививка от пневмококка особенно важна для пожилых людей.

В свою очередь эффективность препаратов от лихорадки Эбола и медикаментов против ВИЧ, рекомендуемых Минздравом России для защиты от коронавируса, еще предстоит проверить в ходе специальных исследований, подчеркивает Кауфман. "Иногда результат испытаний в лабораторной пробирке не подтверждается на практике", - заключил он.

Смотритетакже:

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Охота на медведей

    Чем занять детей, когда школы и детские сады закрыты неделями? Тысячи бельгийцев и голландцев решили немного развлечь малышей и выставили в окна плюшевых мишек в качестве "мишеней" для прогулочной "охоты". Многие медведи в окнах зарегистрированы на интерактивных картах. Так родители могут спланировать свою прогулку по "медвежьему маршруту". Мол, мы не бесцельно шатаемся по городу, а ищем мишек!

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Помощь уязвимым

    Наибольшую опасность коронавирус представляет для пожилых людей. Чтобы уберечь их от инфицирования SARS-CoV-2, супермаркеты во многих странах ввели временные интервалы, когда только пожилые люди могут делать покупки.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Музыка против вируса

    Турция выбрала другой путь: людям старше 65 лет и тем, кто страдает хроническими заболеваниями, запрещено покидать пределы своего дома. Для их же собственной безопасности! 25-летний житель Мерсина скрашивает вынужденное одиночество стариков игрой на гитаре. В других странах люди поют под окнами домов престарелых.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    "Италия, мы с тобой!"

    Солидарность существует! В российском Беслане жители города зажгли свечи, сопереживая вместе с итальянцами, потерявшими родных и близких.

    В Парагвае, Польше и Боснии в ночной подсветке общественных зданий использованы цвета итальянского флага. В Китае моральную поддержку итальянцам демонстрирует раскрашенный в зеленый, белый и красный цвета автобус.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Надежда на небосклоне

    Швейцария также солидарна с Италией. Маттерхорн, знаменитая гора и символ Швейцарии (расположена на границе с Италией), шлет в эти дни световой сигнал со свой вершины. А время от времени на пике появляется проекция #stayathome - как призыв серьезно относиться к пандемии и оставаться дома.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Веселый карантин

    Литовский фотограф Адас Василяускас остался без работы из-за пандемии. Но он не стал унывать, а отправил дрон с камерой к окнам друзей и соседей (конечно, с их позволения). Оказалось, что они тоже не хотят придаваться унынию. Во время вынужденного затворничества, как выяснилось, можно загорать на крыше, тренироваться на балконе, устраивать маскарад и мечтать о следующем отпуске!

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Животные тоже страдают

    Локдаун в Бангладеш. Бездомные животные остались без пропитания, потому что люди перестали покидать дома и их подкармливать. Поэтому уличных собак в Дакке теперь кормят добровольцы. Кстати, в Германии природоохранные организации предупредили о том, что голодная смерть угрожает местным городским голубям.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Признание медикам

    Во многих странах медицинский персонал уже несколько недель работает на абсолютном пределе сил и возможностей. В Европе люди по вечерам открывают окна, выходят на балконы и аплодируют героям в белых халатах. Пакистанцы машут белыми флагами в знак уважения к медикам.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Посильная помощь

    Волонтеры во всем мире сели за швейные машинки, чтобы шить простые защитные маски. Они не гарантируют защиту от заражения, но могут снизить темпы распространения вируса. Маски, которые шьют эти женщины в Сирии, предназначены для бедных в Алеппо.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Арт-профилактика

    Каждый помогает так, как может. Мастера граффити из группы RBS Crew в Сенегале своими просветительскими рисунками на стенах домов в Дакаре наглядно показывают населению, как надо вести себя, чтобы замедлить распространение коронавируса. Чихать следует в локтевой сгиб! Это - одно из важных правил.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    С улыбкой против вируса

    Кризис легче пережить в хорошем настроении. Так решил один 29-летний житель Вашингтона и отправился гулять по американской столице в костюме тираннозавра Рекса - чтобы развеселить людей и отвлечь их от мыслей о пандемии.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Спорные стилизации

    В Германии путь к улыбке ведет через желудок! Конфеты в виде вирусов, пироги в форме рулонов туалетной бумаги, съедобные пасхальные зайцы в защитных масках... Но это была бы не Германия, если бы не было жалоб! Недовольные считают, что такие кулинарные изыски безвкусны и бестактны.

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Рулон в подарок

    Туалетная бумага пользуется сейчас особенно большим спросом не только в Германии. Один ресторан в штате Миннесота, США, добавляет рулон к каждому заказу на сумму больше 25 долларов. "Клиенты смеются, когда получают свой заказ. И сейчас этот смех - самое лучшее", - сказал владелец ресторана местному телеканалу. Интеллигентная маркетинговая стратегия!

  • Смех и солидарность в эпоху коронавируса

    Сатира в знак протеста

    Искусство реагирует на кризис и едкой сатирой. Бразильский художник Айра Окрешпу - не единственный, кто критикует президента Болсонару за его скептическое отношение к карантинным мерам. Поэтому художник изобразил его с красным носом клоуна: мол, это - единственная маска, которую президент носит ради защиты от коронавируса.

    Автор: Ута Штайнвер, Элла Володина


Прививка БЦЖ. Информация для родителей.

Для чего нужна эта прививка? И почему, несмотря на то, что всех прививают, многие люди болеют туберкулезом? - эти вопросы приходится слышать чуть ли не каждый день.

 

 

Прививка БЦЖ, как правило, делается в родильном доме на четвертый день жизни ребенка, в левое плечико, на границе его верхней и средней трети.

 

Почему так рано? Дело в том, что к сожалению, ситуация с туберкулезом в обществе неблагополучна, и далеко не все больные туберкулезом, выделяющие возбудитель, знают о своей болезни - соответственно, они не получают лечения и заразны. Поэтому встретиться с микобактерией туберкулеза ребенок может очень и очень рано. А фтизиатрам давно известно, что чем раньше ребенок инфицирован, тем больше вероятность перехода инфекции в болезнь и тем более неблагополучным будет течение заболевания. Поэтому-то и прививку делают максимально рано, чтобы у ребенка успел выработаться иммунитет, чтобы не заболеть. Вакцина БЦЖ - это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания туберкулезом, но позволяет вырабатываться иммунитету против этого заболевания. Поскольку иммунитет, направленный против туберкулеза, вырабатывается только тогда, когда в организме присутствует возбудитель или его вакцинная замена, то сделать убитую вакцину невозможно, поэтому во всех странах применяется одна и та же вакцина БЦЖ различных производителей.  

Существует вариант вакцины БЦЖ - вакцина БЦЖ-М, в которой содержится в два раза меньше микробных тел, чем в обычной вакцине. Вакциной БЦЖ-М прививают ослабленных и маловесных недоношенных детей, и обычно эту вакцину уже применяют не в роддоме, а там, куда переведут ребенка из роддома.

Обычно вакцина БЦЖ, в отличие, скажем, от вакцины АКДС, переносится неплохо, однако возможны осложнения вакцинации, и здесь мы специально скажем об этом, чтобы родители знали, на что обратить внимание. 

Но сначала несколько слов о нормальном течении поствакцинального процесса.

В норме через 6-8 недель после вакцинации (то есть в полтора- два месяца) начинается поствакцинальная реакция: ранее незаметный беловатый узелок приподнимается на коже, вначале напоминая комариный укус, а потом на месте прививки появляется пузырек, заполненный светло-желтой жидкостью, затем (обычно к 3-4 месяцам) пузырек лопается, место прививки покрывается корочкой, которая сходит несколько раз и появляется вновь.  

Все это совершенно нормальный процесс, а не «жуткий гнойник», как описывают некоторые родители. Никакого особого ухода за местом прививки не нужно, нельзя смазывать гнойничок никаким дезинфицирующими средствами, йодом, зеленкой или мазями, это может убить достаточно нестойкий вакцинный штамм, и нарушить ход поствакцинальной реакции. 

Что же должно насторожить родителей? Дело в том, что редко, но бывает, что вакцина попадает подкожно, а не внутрикожно и образуется нагноение, но уже под кожей, при этом внешне гнойничка нет, есть горошина под синюшной кожей. Также может отмечаться увеличение лимфоузлов подмышкой слева. Все это - признаки возможного осложнения вакцинации БЦЖ, и на это следует обязательно обратить внимание участкового педиатра. 

Часто родители, которые опасливо относятся к вакцинации по каким-то причинам, спрашивают об эффективности вакцинации БЦЖ. На эту тему проводится много исследований, с одним из которых Вы можете ознакомиться здесь. Выборка очень большая – 10. 2 миллиона детей, и эта выборка показала, сколько случаев туберкулеза можно предупредить с помощью вакцины.

С первых дней своей жизни малыш уже знакомится с таким понятием, как обязательная вакцинация. В течение многих лет ребенку делают различные прививки для предупреждения опасных заболеваний. Одной из первых вводится вакцина БЦЖ. Что это, и для чего она делается в столь раннем возрасте? Какая существует реакция на прививку? Об этом рассказала главный детский специалист – фтизиатр Валентина Гудырева, интервью предоставил минздрав республики.

Фото Николая Антоновского, минздрава Республики Коми

- Что такое БЦЖ и насколько это эффективная мера профилактики туберкулеза у детей?

- Проведение профилактических мероприятий против туберкулеза начинается еще до рождения ребенка. Окружение будущего малыша (папа, бабушки, дедушки, дяди, тети, братья и сестры старше 15 лет) должно пройти флюорографическое обследование. Мама ребенка должна пройти флюорографическое обследование после рождения малыша.

Важной мерой профилактики туберкулеза является вакцинация против туберкулеза вакциной БЦЖ, которая проводится на 3-7 день жизни ребенка. В настоящее время в Республике Коми всем новорожденным детям, детям первых лет жизни вакцинация проводится ослабленной вакциной, которая называется БЦЖ-М.

Вакцина против туберкулеза предназначена для предотвращения тяжелого, смертельно опасного течения туберкулеза. Вакцина БЦЖ не предохраняет человека от заражения микобактерией туберкулеза. Если дети, вакцинированные против туберкулеза, заболевают, то они болеют малыми формами туберкулеза, которые протекают в легкой форме и, как правило, без клинических проявлений. Особенно это важно у детей раннего возраста. У данной категории детей прививка БЦЖ позволяет исключить вероятность развития менингита и диссеминированных форм туберкулеза, которые практически всегда оканчиваются смертельным исходом.

- Почему вакцина против туберкулеза называется вакциной БЦЖ?

- Вакцина БЦЖ была получена французскими учеными Кальметтом и Гереном в 1919 году, после 30 лет долгих и кропотливых исследований, экспериментов. Они получили бациллу, которая не способна вызывать заболевание туберкулезом в организме ребенка, введение этих бацилл способствует формированию иммунитета против туберкулеза. Вакцина носит имена ученых, которые ее создали – «Бацилла Кальметта-Герена».

Вакцина используется почти 100 лет, поэтому ее действие изучено очень хорошо. На протяжении всех лет вакцина совершенствовалась. И в настоящее время для вакцинации детей используется хорошо очищенная, современная вакцина.

- Что входит в состав вакцины?

- Вакцинный препарат БЦЖ состоит из различных подтипов микобактерий туберкулеза бычьего типа. Для получения культуры микобактерий, предназначенных для производства вакцинных препаратов, применяется методика посева бацилл на питательную среду. Культура клеток растет на среде в течение недели, после чего ее выделяют, фильтруют, концентрируют, затем превращают в однородную массу, которую разбавляют чистой водой. В итоге готовая вакцина содержит и мертвые, и живые бактерии. А вот количество бактериальных клеток в одной разовой дозе неодинаково, оно определяется подтипом микобактерий и особенностями методики производства вакцинного препарата. Данный штамм микобактерий не способен вызывать заболевание туберкулезом у детей.

- Кому рекомендована прививка БЦЖ?

- Всемирная организация здравоохранения рекомендует вводить детям вакцину против туберкулеза как можно раньше. Именно поэтому в России прививка БЦЖ стоит одной из первых в национальном календаре профилактических прививок.

- Когда и как проводится вакцинация детей вакциной БЦЖ?

- Прививка БЦЖ-М делается всем новорожденным на 3 – 7 сутки в родильном доме, если у ребенка нет противопоказаний. Она хорошо переносится всеми новорожденными, поэтому ее не только можно, но и нужно проводить как можно раньше после появления ребенка на свет. Детям вводят только сертифицированные и проверенные вакцины.

Препарат вводят в плечо внутрикожно, на границе между верхней и средней третью. Реакция на вакцину относится к отсроченным, и формируется спустя 4-6 недель после инъекции. Прививочная реакция характеризуется образованием папулы (пятна), пустулы или небольшого нагноения в месте введения вакцины против туберкулеза. Затем это образование подвергается обратной развитию в течение 2 – 3 месяцев, в ходе которой ранка покрывается коростой, и постепенно заживает. После полного заживления ранки короста отпадает, а на ее месте остается небольшой рубчик, свидетельствующий о постановке прививки.

Многие родители очень сильно пугаются, когда у ребенка в 1 – 1,5 месяца в месте инъекции образуется гнойник, который они принимают за осложнение. Однако это совершенно нормальное течение прививочной реакции, не стоит бояться локального гнойничка. Помните, что длительность его полного заживления может доходить до 3 – 4 месяцев. В этот период ребенок должен соблюдать обычный режим жизни. Но не следует мазать гнойничок или коросту йодом или обрабатывать антисептическими растворами - ранка должна заживать самостоятельно. Также нельзя отрывать коросту, пока она сама не отпадет. Особенно аккуратно следует купать ребенка при наличии гнойника на место введения прививки, ни в коем случае не тереть мочалкой.

Отсутствие рубчика является свидетельством неправильного введения вакцины, что означает полную неэффективность сделанной прививки БЦЖ.

После вакцинации против туберкулеза у ребенка наступает период иммунологического покоя - то есть не вводят другие вакцины до исполнения 3 месяцев. К этому моменту иммунитет к туберкулезу уже сформирован, а все прививочные реакции прошли.

- Прививка вакциной БЦЖ делается на 3-5 день после рождения ребенка, ревакцинация в 7 лет. Почему нужно так рано делать прививку?

- Прививки от туберкулеза делают более чем в 130 странах мира. Сроки вакцинации определяются эпидемиологической ситуацией (где то при рождении, где-то позже). У нас, к сожалению, туберкулез в стране распространен, риск инфицироваться высокий. Если заболевает ребенок до года, у него высокий риск развития туберкулезного менингита (лечится плохо, смертность высокая) и генерализованных (распространенных) форм. Туберкулезная палочка долго живет в окружающей среде, поэтому, даже, если дома все благополучно, то, когда с ребенком в коляске гуляют, то он дышит тем, что есть в окружающем воздухе, соответственно может заразиться. Сегодня лечение туберкулеза дело добровольное, люди, выделяющие палочку, могут не обращаться к врачам. Основное проявление легочной формы туберкулеза - кашель, а в мокроте – палочка туберкулеза. (А плеваться у нас на улице – принято!). Ревакцинацию в 7 лет делают тем, у кого пропал иммунитет к этому времени. Его проверяют по реакции Манту.

- Когда родители принимают решение о том, прививать или нет своих детей, они оценивают риски и ориентируются на текущую эпидемиологическую ситуацию. Какие аргументы за необходимость сделать прививку вы бы привели?

- Пока есть возбудитель, существует и угроза для людей. Пока мы не можем определить, какой ген отвечает за то, что люди болеют легко, а какой за то, что они от этой болезни умирают. Поэтому прививки каждого отдельно человека защищают от тяжелого заболевания и смерти, а вакцинация большинства снижает риск передачи возбудителя от одного другому. Благополучные эпидемиологические условия – это результат того, что уменьшена циркуляция возбудителей инфекций, а это, в свою очередь, связано с тем, что мало восприимчивых к нему людей (за счет того, что большинство привито, а кто-то и переболел). Но возбудители не исчезли, и количество инфекционных заболеваний может снова увеличиваться.

Мнение о том, что новорожденному негде "встретиться" с микобактериями туберкулеза, чтобы заболеть - ошибочно. В России примерно 2/3 взрослого населения страны являются носителями микобактерии туберкулеза. Заболеваемость туберкулезом и смертность от туберкулеза среди населения остается высокой.

В наше время отказываться от проведения вакцинации детям против туберкулеза – это безответственно.

БЦЖ: важная прививка в роддоме — «Камчатский Край

- Для чего нужна прививка БЦЖ, насколько она безвредна? И почему, несмотря на то, что всех прививают, многие люди болеют туберкулезом?

Лилия ПЛАТОНОВА, Петропавловск-Камчатский

 

Это вопрос, который беспокоит каждую маму, ребенку которой предстоит вторая прививка в роддоме, после прививки от вирусного гепатита В. На этот вопрос компетентно отвечает главный врач Камчатского краевого противотуберкулезного диспансера Андрей ГРОМОВ.

- Андрей Валентинович, так для чего нужна прививка БЦЖ?

- Прививка БЦЖ нужна для профилактики туберкулеза у детей. Она не защищает от заражения возбудителем туберкулеза, но она действительно защищает от перехода скрытой инфекции в явную болезнь (примерно у 70 процентов привитых) и практически на 100 процентов защищает детей от тяжелых форм туберкулеза - от туберкулезного менингита, туберкулеза костей и суставов и тяжелых форм туберкулеза легких. Именно применение вакцины БЦЖ позволило добиться значительного снижения заболеваемости детей туберкулезом вообще, и в частности уже много лет, несмотря на тяжелую социальную ситуацию, туберкулезный менингит у детей встречается крайне редко.

Прививка БЦЖ, как правило, делается в родильном доме на 4-й день жизни ребенка, в левое плечико, на границе его верхней и средней 1/3.

 

- Почему так рано?

- Дело в том, что, к сожалению, ситуация с туберкулезом в обществе неблагополучна, и далеко не все больные туберкулезом, выделяющие возбудитель, знают о своей болезни, соответственно, они не получают лечение и заразны. Поэтому встретиться с микобактерией туберкулеза ребенок может очень и очень рано. Давно известно, что чем раньше ребенок инфицирован, тем больше вероятность перехода инфекции в болезнь, тем более неблагополучным будет течение заболевания. Поэтому-то и прививку делают максимально рано, чтобы у ребенка успел выработаться иммунитет, чтобы не заболеть.

 

- Что представляет собой эта вакцина?

- Вакцина БЦЖ - это ослабленный вакцинный штамм, который не может вызывать заболевания настоящим туберкулезом, но позволяет вырабатываться иммунитету против этого заболевания. Поскольку иммунитет, направленный против туберкулеза, вырабатывается только тогда, когда в организме присутствует возбудитель или его вакцинная замена, сделать «убитую» вакцину невозможно, поэтому во всех странах применяется одна и та же вакцина БЦЖ различных производителей (многие родители часто задают вопрос об импортных вакцинах, так как считают что они лучше).

Обычно вакцина БЦЖ, в отличие, скажем, от вакцины АКДС, переносится неплохо, однако возможны осложнения вакцинации, и здесь мы специально скажем об этом, чтобы родители знали на что обратить внимание. Но сначала несколько слов о нормальном течении поствакцинального процесса, так как на эту тему бывает удивительно много вопросов.

В норме через 6-8 недель после вакцинации (то есть в 1,5-2 месяца) начинается поствакцинальная реакция - ранее незаметный беловатый узелок приподнимается на коже, вначале напоминая комариный укус, а потом на месте прививки появляется пузырек, заполненный светло-желтой жидкостью, затем (обычно к 3-4 месяцам) пузырек лопается, место прививки покрывается корочкой, которая сходит несколько раз и появляется вновь.

Все это - совершенно нормальный процесс, а не «жуткий гнойник», как описывают некоторые родители. Никакого особого ухода за местом прививки не нужно, нельзя смазывать гнойничок никаким дезинфицирующими средствами, йодом, зеленкой или мазями, это может убить достаточно нестойкий вакцинный штамм и нарушить ход поствакцинальной реакции.

 

- Что конкретно должно насторожить родителей?

- Дело в том, что редко, но бывает, что вакцина попадает подкожно, а не внутрикожно, и образуется нагноение, но уже под кожей, при этом внешне гнойничка нет, есть горошина под синюшной кожей. Также может отмечаться увеличение лимфоузлов подмышкой слева. Все это - признаки возможного осложнения вакцинации БЦЖ, и на это следует обязательно обратить внимание участкового доктора.

Иммунитет после вакцинации БЦЖ держится 6-7 лет, поэтому всем детям с отрицательной реакцией Манту в 7 лет предлагают повторную вакцинацию БЦЖ.

 

- На волне модного антипрививочного поветрия некоторые родители считают, что прививки - это вред, так как в них содержится фенол, ртуть и все такое прочее…

- Дело в том, что в вакцине БЦЖ действительно есть консерванты, но без этого «живую» вакцину не сделать. Однако если родители решают, что их ребенку вакцинация не нужна, они имеют полное право от нее отказаться, этот пункт четко прописан в нашем законодательстве. Таким родителям искренне хочется сказать только одно: это ваш ребенок, и именно вы берете на себя ответственность за отказ от прививок, в частности - от БЦЖ. В этом случае родители должны собственноручно написать в карте ребенка отказ от проведения профилактических прививок и указать, что они имели возможность задать все интересующие их вопросы, и не будут иметь никаких претензий к лечебному учреждению.  

 

Сергей СЕМЁНОВ

Прививка БЦЖ новорожденному – противопоказания и последствия

Уже в первые дни жизни крохе предстоит пройти обязательную вакцинацию. А поскольку сегодня родителям предоставлено право соглашаться или отказываться  от вакцинации, молодые мамочки хотят узнать, что такое прививка БЦЖ новорожденным, чтобы грамотно взвесить все «за и против». 

среда, января 24th, 2018

Присоединяйтесь к Клубу Заботливых Мам NestleBaby®!

Зарегистрируйся сегодня

Получайте полезные советы и принимайте участие в тестировании продукции

БЦЖ прививка – что это и для чего?

БЦЖ прививка – вакцина, предупреждающая туберкулез. Состав вакцины основан на культуре живых и мертвых штаммов бактерий. Простыми словами, это палочка туберкулеза, но в слабой форме, которая не нанесет вреда маленькому организму. Для чего ее нужно делать? Для того, чтобы организм малютки смог выработать иммунитет на туберкулезную палочку и впоследствии не допустить заболевания. Целью такой вакцины является:

  • минимизация риска заразиться туберкулезом;
  • защита от преобразования скрытой формы заболевания в открытую;
  • профилактика от заражения;
  • предотвращение развития заболевания и перетекания в тяжелую форму;
  • предотвращение летального исхода в случае заражения.

Календарь вакцинации

Прививка от туберкулеза новорожденному проводится впервые 3-4 дня после рождения, еще в роддоме. Далее согласно календарю прививок осуществляется две ревакцинация, в 7 и 14 лет. Если по каким-то причинам, к примеру, ввиду противопоказаний, врач отложил первую вакцинацию, спустя пару месяцев малышу сделают пробу Манту, результаты которой дадут понять, готов ли он на проведение БЦЖ, так же происходит в 7 и 14 лет. Таким способом врачи снижают восприимчивость ребенка к палочке туберкулеза, а также влиянию микробактерий. И если родители вправе отказать в проведении вакцинации при обычных обстоятельствах, то в случае контакта ребенка с зараженными туберкулезом – вакцинирование осуществляется в обязательном порядке.

Прививка БЦЖ новорожденным: особенности вакцинации

Реакция новорожденного на прививку БЦЖ носит отложенный характер и длится на протяжении 2, а то и 4 месяцев. В это время ребенку нельзя давать какие либо препараты или вакцинировать, поскольку организм занят формированием иммунитета и борьбой с инфекцией. Методика вакцинирования заключается во введении препарата внутрикожно, одним или двумя проколами во внешнюю сторону левого плеча.

Реакция малютки проявляется через месяц с момента укола, на месте прививки обязуется гнойничок, который припухает и покрывается корочкой. Такие явления не должны пугать молодых родителей, так как являются нормальной реакцией организма. В течение месяца или двух ранка заживет, а на ее месте останется маленький рубец. Также одной из реакций, которая не должна вызывать опасений, является повышенная температура. Но врачи все же рекомендуют контролировать ее изменения и держать в курсе своего ведущего терапевта.

Возможные последствия прививки БЦЖ

Последствия прививки БЦЖ – первое, что беспокоит любящих родителей. Но ни один врач не даст стопроцентную гарантию на ту или иную реакцию маленького организма. Ведь все организмы и степень восприимчивости индивидуальны, поэтому реакция может быть разнообразной. Поэтому, осознавая значимость БЦЖ, большинство родителей все же идут на риск, а весомым аргументом становится статистика, демонстрирующая минимальный процент деток с неблагоприятными последствиями.

Одним из наиболее частых последствий является то, что иммунитет так и не сформировался. Причиной тому может быть слабая иммунная система либо отсутствие подверженности к микробактериям, что большой плюс, потому что ребенок не восприимчив к туберкулезу.  Иногда родители сталкиваются с плохим и медленным заживлением ранки, после чего может образоваться келоидный рубец. Осложнения от прививки БЦЖ могут быть вызваны неправильной методикой вакцинирования или невнимательным отношением врача, который не определил противопоказаний. Поэтому если родитель не доверяет конкретному специалисту, провести прививку можно у частного врача, не вызывающего сомнения.

Противопоказания к прививке

Бывают случаи, когда прививка противопоказана малышам. Виной тому может быть слабый иммунитет или заболевания. Тогда проведение вакцинирования откладывают до семилетнего возраста. Также основанием для противопоказания является:

  • низкий вес ребенка – меньше 2,5 кг;
  • мама с ВИЧ;
  • сложные заболевания;
  • контакт с бактериями за несколько дней до вакцинации;
  • неблагоприятные последствия после вакцины у кого-то из членов семьи.

В таких случаях можно либо не делать прививку, либо отложить ее до момента полного восстановления малыша. Прививка БЦЖ новорожденным – решение родителей. Помните, что эта вакцина предотвращает туберкулезное поражение, лечение которого бывает крайне сложным, а иногда вообще не дает результатов. Маленький неокрепший организм с несформированным иммунитетом может легко стать носителем палочки в случае отказа от прививки.

Подробнее

Поликлиника №5

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА

1.      ПРИВИВКИ ДЕТЯМ

 

Прививки детям начинают делать с самого рождения. Маленький малыш, попадая в наш мир, сталкивается с целой армией болезнетворных микробов, которые могут погубить его или причинить вред здоровью. Известно, что иммунитет человека имеет две автономные формы — специфическую и неспецифическую.

Прививки для детей формируют именно устойчивость организма к вирусным инфекциям, тем самым, формируя дополнительную защиту от болезней. Плановые прививки имеют законодательное основание и не являются коммерческим беспределом фармацевтов, как утверждают некоторые противники вакцинаций.

Значение вакцинации

Какие прививки для детей делают в нашей стране? За исключением серьезных противопоказаний к вакцинации малышам ставят прививки от самых опасных заболеваний, которые чреваты осложнениями. Помимо основных прививок педиатр может предложить родителям дополнительную вакцинацию, учитывая особенности развития крохи.

Дополнительная вакцинация оплачивается самими родителями, лишь частично финансируясь страховыми компаниями. Дополнительная вакцинация не считается обязательной и производится по согласованию с родителями крохи. К обязательным относятся прививки:

  • АКДС;
  • полиомиелит;
  • гепатит В;
  • манту;
  • гемофильная инфекция В.

Вакцинация формирует искусственный иммунитет к определенным видам инфекций, создавая дополнительную защиту организма и способность сопротивляться внедренным вирусам.

Для создания постоянной активной защиты от вирусов вводят вакцины, для формирования пассивной защиты — сыворотки и иммуноглобулины. К иммуноглобулинам относятся концентрированные сыворотки на основе крови человека.

Существуют разовые прививки (туберкулез, паротит, корь) и многоразовые (АКДС, полиомиелит). Для поддержания выработанного искусственного иммунитета проводят ревакцинацию (повторную прививку) через строго выверенное время.

 

Важно! Вакцинация детей — часть государственной программы по заботе о здоровье населения. Родители имеют право отказаться от вакцин, но в будущем появятся препятствия с оформлением ребенка в дошкольные учреждения и школу.

 

Календарь вакцинации

Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 21 марта 2014 года № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (с изменениями на 13 апреля 2017 года)

Читать далее:

  

Важно! Календарь прививок может изменяться в соответствии с самочувствием ребенка. Вакцинация должна быть согласована с участковым педиатром.

Схема вакцинации малышей до года выглядит так:

  • Гепатит В: первые сутки после рождения, 1 и 6 месяцев;
  • БЦЖ (туберкулез): первая неделя после рождения;
  • АКДС: 3-5 месяцев;
  • Полиомиелит: 3-5 месяцев;
  • Гемофильная инфекция: 3-5 месяцев;
  • ККП (краснуха, корь, паротит): 12 месяцев.

Детские прививки после года (название):

  • БЦЖ: 7 и 14 лет;
  • АКДС: 1,5 года;
  • АДС (столбняк, дифтерия): 6, 14 и 18 лет;
  • Полиомиелит: 1,5 годика, 6 лет и 14;
  • Гемофильная инфекция: 1,5 года;
  • ККП (краснуха, корь, паротит): 1,5 года.

Индивидуальный календарь вакцинации

Недоношенным деткам составляют индивидуальный календарь, который в своей основе совпадает с общенациональным прививочным календарем. Например, вакцинация от гепатита В полностью совпадает по срокам с общепринятыми нормами. Для прививки используется отечественная вакцина, которая хорошо переносится грудничками.

Детские прививки БЦЖ противопоказаны недоношенным детям из-за несовершенства природного иммунитета: в организм вводят живые штаммы микробов. БЦЖ разрешается вводить при массе тела от двух килограмм. Прививка АКДС делается недоношенным детям частично: убирают коклюшную составляющую. При поражении центральной нервной системы АКДС откладывается на неопределенный срок.

Прививки при недоношенности детей (название):

  • краснуха;
  • паротит;
  • корь;
  • гепатит А;
  • ветряная оспа.

Также недоношенным деткам вводят вакцину от гриппа после шести месяцев. Помимо младенца, вакцинируют всех членов семьи. Остальные положенные по плану прививки либо производят в срок, либо откладывают на некоторое время.

Важно понимать, что вакцинация детей, которые родились раньше срока — единственное спасение. В условиях, когда собственная иммунная система еще не сформирована, искусственный иммунитет после вакцинаций сможет спасти жизнь крохе.

 

Подготовка к вакцинации

Если доношенные детки получили от матери все необходимые иммунные тела и продолжают получать с грудным молочком, то родившиеся раньше срока дети недополучили иммунные тела для защиты от микробов.

Перед вакцинацией мама недоношенного ребенка должна выполнить все требования доктора по подготовке к приему инъекций. Индивидуальный календарь формируется на основании:

  • самочувствия грудничка;
  • наличия/отсутствия заболевания;
  • массы тела;
  • доступности вакцины;
  • влияния предыдущих инъекций на организм.

Если есть препятствия в проведении вакцинации, прививки переносят на другой срок.

Вакцинация может производиться как однокомпонетными (от одной инфекции), так и многокомпонентными вакцинами (от нескольких инфекций).

 

В нашей поликлинике можно вакцинироваться бесплатно детей против коклюша, столбняка, дифтерии, полиомиелита, кори, краснухи, паротита, гемофильной инфекции, гепатита В, туберкулеза, пневмококковой инфекции; взрослых против дифтерии, столбняка, кори, краснухи, гепатита В.

 

 

По интересующим вас вопросам вакцинопрофилактики детей вы можете обратиться:

 

  1. к врачу привитологу Сенниковой Нине Петровне

     - по адресу: г. Тюмень, ул. Московский тракт, 35а, каб. 201

     - по телефону: 560 – 231 или 560 – 005 (многоканальный)

  1. к участковому врачу педиатру.

 

По интересующим вас вопросам вакцинопрофилактики взрослого населения вы можете обратиться:

 

1. по адресу:  г. Тюмень, ул. Московский тракт, 35а,

     -к врачу инфекционисту Замятиной Любви Леонидовне каб. № 148,

     - в прививочные кабинеты № 340 и № 344,

     - по телефону:  560 – 005 (многоканальный),

     - к врачам терапевтам участковым.

                2.  по адресу: г. Тюмень, ул. Червишевский тракт, 68/1

                        - к врачу инфекционисту Михолап Марии Николаевне, каб. № 26,

                        - в прививочный кабинет № 29,

                        - по телефону: 560 – 250,

                        - к врачам терапевтам участковым.

 

20 вопросов о вакцинации, которые родители задают чаще всего

В России существует национальный календарь прививок — это принятая схема вакцинации для защиты от наиболее распространенных инфекций, которые могут крайне тяжело протекать у маленьких детей. Нельзя сказать, что это жесткий документ — согласно законодательству, у родителей есть выбор: они могут прививать ребенка, а могут отказаться от прививок, взяв на себя ответственность за это.

Прививки, которые входят в национальный календарь: БЦЖ (вакцина против туберкулеза), вакцина против гепатита В, пневмококка, полиомиелита, кори, паротита и краснухи, АКДС (вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша), а также ежегодная прививка против гриппа. Прививка от гемофильной инфекции включена в нацкалендарь для групп риска, но это не значит, что она не нужна любому здоровому ребенку, просто государство готово оплатить ее только детям с проблемами со здоровьем.

Дополнительные прививки, которые можно сделать по желанию (и за отдельную плату) — это, например, вакцины против ветряной оспы, ротавирусной инфекции, клещевого энцефалита, гепатита А, менингококковой инфекции.

Любая прививка не приводит к абсолютной защите от инфекции. Привитый ребенок может перенести инфекцию в более легкой форме, без осложнений. Никто не гарантирует, что он никогда не заболеет, все зависит от эффективности работы иммунной системы: у одних антитела сохраняются очень долго, а у других быстро теряются. Тем не менее большинство вакцин способствуют формированию иммунных клеток памяти, которые приводят к адекватному ответу организма. При повторной встрече с микробом они начинают быстро работать и хорошо отвечать на контакт.

К сожалению, никто не застрахован от тяжелого течения болезни с осложнением. Пожалуйста, взвесьте: вам нужно серьезное течение с осложнением или теоретическая возможность легкого течения? Получается, что это личностный выбор каждого родителя: «Только я могу решить, что хочу делать ребенку, а что нет». Это неправильно, и в некоторых государствах сейчас принята другая тактика: ребенку рекомендовано в определенный срок явиться на вакцинацию — медсестра измеряет ему температуру и делает прививку (врач даже не касается этого вопроса).

У нас несколько другой подход: чтобы допустить к вакцинации, иногда необходимо просмотреть определенное количество анализов (так как некоторые родители проводят лабораторное обследование без рекомендаций врача), осмотреть ребенка, померить температуру и только потом допускать к вакцинации.

Я делюсь своими знаниями о прививках, мировым опытом, научными данными, плюсами вакцинации, а право принимать решение оставляю за ними. Заставлять их и говорить: «Вы делаете неправильно», — это не дает никакого эффекта. В принципе, большинство родителей все же приходят на вакцинацию, даже те, дети которых имеют серьезные проблемы со здоровьем.

До приема родителям следует изучить информацию о заболевании, от которого они планируют прививать ребенка, и выяснить, каковы могут быть последствия этой болезни: полистать картинки в интернете, послушать, к примеру, как кашляет не привитый от коклюша пациент. Взвесить все: нужны ли такие последствия или все-таки планово проводить профилактику этих инфекций.

Нет. Не существует документов, регламентирующих сдачу анализов перед каждой прививкой. Сдавать анализы необходимо только определенным группам пациентов, у которых есть проблемы со стороны крови. Главное перед вакцинацией — соматическое здоровье в течение двух недель как минимум, отсутствие заболевших в окружении и желание привиться. Если пациент болел какой-то тяжелой инфекцией: бронхитом, пневмонией, долго лечился антибиотиками, то интервал должен составлять месяц. А после банальной ОРВИ не затяжного характера (даже с температурой 39) достаточно двух недель.

Перед прививкой нет необходимости в назначении антигистаминных препаратов. В некотором случае они назначаются для аллергиков, но и этот опыт сохраняется пока только у нас. Врачи в большинстве европейских стран даже при вакцинации аллергиков не назначают плановый прием антигистаминных препаратов.

К нормальным вакцинальным реакциям, которые могут возникнуть примерно у 10 % детей, относятся: высокая температура, местные проявления (краснота, припухлость, отечность). Например, после прививки от кори, краснухи, паротита с четвертого по 15-й день может появиться коре- и краснушеподобная сыпь, увеличение слюнных желез, легкие катаральные проявления — кашель, першение в горле, небольшой насморк. Все это кратковременно, чаще всего не сопровождается интоксикацией, ребенок достаточно хорошо себя чувствует, температура снижается после жаропонижающих.

Отек больше восьми сантиметров на месте вакцинации считается патологической аллергической местной реакцией на вакцину: у шестимесячного ребенка он занимает почти все бедро. Бывают общие аллергические реакции в виде сыпи, но это возникает крайне редко и тоже требует определенных действий со стороны врачей: не всегда родители вспоминают, что ребенок в день прививки ходил на день рождения и там впервые попробовал, например, соломку в шоколаде, покрытую кунжутом.

Любые состояния, которые возникают после прививки, требуют расследования: доктор должен определить, связано это с введенной вакциной или нет. И в большинстве случаев это не связано. Наш опыт показывает, что дети, которые едут к нам с диагнозом патологической реакции на прививку, в 90 % случаев имеют какие-то заболевания: ОРВИ, острые кишечные инфекции, впервые выявленные проблемы со стороны почек.

Если реакции после введения вакцины нет, это не значит, что антитела не вырабатываются: все зависит от особенностей иммунной системы человека. Кто-то даже на мягкие вакцины реагирует повышением температуры, а кто-то бессимптомно переносит любую вакцинацию.

Самая тяжелая реакция на прививку во всем мире — анафилактический шок, это острая аллергическая реакция на компоненты вакцины. Такая острая аллергическая реакция происходит в первые 30 минут после введения вакцины, максимально — в течение двух часов. Поэтому как минимум первые 30 минут любой привитый должен находиться в учреждении и сидеть рядом с кабинетом, где проводилась вакцинация. В каждом прививочном кабинете есть укладка для оказания первой помощи, в том числе при анафилактическом шоке.

Анафилактический шок на вакцины — крайне редкая ситуация, один случай на 100 тысяч используемых доз. Он бывает не только от вакцин, провокатором может стать все что угодно: конфета, лекарства, клубника, сосиски, яйца — можно съесть выпечку, в которых содержится яйцо и «выдать» анафилактический шок. Мы от этого не застрахованы.

Аутизм, ДЦП, органические поражения центральной нервной системы не связаны с вакцинацией. У нас есть огромное количество пациентов с органическим поражением ЦНС и ДЦП, и они не привиты.

Доказано, что микродобавки, которые содержатся в вакцинах, не оказывают никакого воздействия на организм привитого. То, что ребенок получает при массовой вакцинации из дополнительных веществ, — малая толика того, что мы получаем в жизни. Если говорить о гидроксиде алюминия, то он содержится в воздухе в больших городах с фабриками и заводами: родители не думают, что каждый день, ведя на прогулку своего маленького ребенка, они вдыхают этот воздух. Или, например, в морской рыбе, которую мы с удовольствием едим, огромное количество ртути — в частности, в тунце, который очень распространен в европейских странах.

Сколько угодно. Они делаются на расстоянии два-три сантиметра друг от друга, в бедро или в плечо. Антигенная нагрузка несколько увеличивается, но она не так высока. В вакцине АКДС отечественного производства три тысячи антигенов. В современных многокомпонентных вакцинах (например, «Пентаксиме») — около 25–27. Это в разы меньше, чем в АКДС, которую ребенок в три месяца воспринимает совершенно адекватно.

Да, живую и «убитую» вакцины можно ставить в один день, только наблюдение в поствакцинальном периоде в таком случае будет длиннее: на инактивированные вакцины реакция может быть в первые три дня, на живые — с четвертого по 15-й день. Поэтому за температурой надо будет следить несколько дольше.

Единственное, нельзя ни с чем совмещать прививку БЦЖ, ее всегда делают отдельно.

У ВОЗ есть программа о переходе на полное использование инактивированных вакцин против полиомиелита. Живую вакцину хотят отменить, чтобы прекратить циркуляцию полиовируса вакцинного штамма, так как в живой вакцине содержится ослабленный полиовирус. Привитые этой вакциной в течение двух месяцев с фекалиями выделяют полиовирус и могут быть источником инфекции.

Реализация этой программы, по крайней мере, в России, пока довольно сложна: нам не хватает доз, чтобы прививать все население. Сейчас у нас действует схема сочетанного использования: две инактивированные вакцины, третья и последующие — живые. Первые два введения полностью защищают от паралитических форм полиомиелита и по нацкалендарю предоставляются бесплатно. Если родители хотят, то могут дальше прививать ребенка инактивированной вакциной, а не живой. Эффективность такой схемы высока.

Отечественная вакцина содержит цельноклеточный коклюшный компонент и считается вакциной, после которой с большей частотой возникает температура. «Пентаксим» же содержит бесклеточный коклюшный компонент, он более мягкий, помимо этого, защищает сразу от пяти инфекций. От шести инфекций защищает «Инфанрикс Гекса». В силу того, что у иностранных вакцин другой состав по коклюшному компоненту, у них несколько ниже эффективность. Если у АКДС это пять-семь лет эффективной защиты от коклюша, то, например, у «Инфанрикс Гекса» — четыре-шесть лет.

Нет, нельзя! Дело в том, что от разных инфекций нужно разное количество вакцинаций. Если мы говорим о профилактике коклюша, то для длительной защиты нужно четыре прививки. После первой через пару недель выработаются антитела, но они могут сохраняться недолго, поэтому требуется дополнительное введение. Что касается дифтерии и столбняка, то достаточно двух прививок с ревакцинацией через год — это дает хорошую защиту. Для длительной защиты от полиомиелита необходимо четыре прививки. Так что нельзя сказать, что после одного введения защита не будет выработана, но она будет кратковременной.

Никаких ограничений по последовательности введения вакцин нет (если у пациента нет противопоказаний): можно начинать с вакцины, которая наиболее актуальна на сегодняшний день.

Да, до сих пор 90 % детей, болеющих ветряной оспой, переносят ее довольно гладко. Но ветрянка опасна бактериальными осложнениями, которые могут возникнуть: сильный зуд приводит к расчесыванию, инфицированию, и такая ситуация может требовать назначения антибактериальной терапии.

Одним из серьезных осложнений ветряной оспы является ветряночный энцефалит. Наиболее часто он встречается у детей девяти-десяти лет, тех, кто не переболел в раннем детстве. Когда дети заканчивают детский сад, идут в школу, родители прекрасно понимают, что с возрастом возможность более тяжелого течения ветряной оспы возрастает, и решают вакцинировать детей.

К сожалению, пока вакцина от ветряной оспы не введена в нацкалендарь и не будет проводиться массовой вакцинации детей, мы будем видеть сезонные вспышки этой болезни.

В России привитость населения составляет более 95–98 %, но как только этот процент будет снижаться, мы можем увидеть вспышки любых заболеваний. Недавний пример — эпидемия кори в Европе и на Украине. Сейчас у нас ограниченные случаи заболевания, они не дают большого распространения, но тем не менее корью болеют взрослые и дети. Большая часть пациентов не имели прививок, а некоторые из них утеряли защиту.

В 90-х годах произошла последняя вспышка дифтерии: была перестройка, многие отказывались от вакцинации. В нашем институте были перепрофилированы многие отделения для борьбы с дифтерией. К сожалению, дети погибали. Те доктора, которые работали тогда, рассказывали: вечером пациент поступил, вводят сыворотку, а к утру приходишь — а его нет. После этого таких больших вспышек, слава богу, не было.


Обложка: Sherry Young — stock. adobe.com

БРАЗИЛЬСКИЙ ОПЫТ ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА СОВМЕСТНЫМ МЕТОДОМ ВАКЦИНАЦИИ БЦЖ

Реферат

Штамм БЦЖ-Моро, который экспериментально изучался и использовался в вакцинации против туберкулеза в Бразилии в течение 30 лет, настолько хорошо переносится людьми, что его можно вводить перорально в высоких многократных дозах людям с любым аллергическим состоянием, включая туберкулеза, без каких-либо неудобств и без увеличения лимфатических узлов, вызванных пероральным введением других штаммов БЦЖ.

Когда вакцина БЦЖ-Моро приготовлена ​​из 10-дневных культур и ее жизнеспособность должным образом сохранена, однократная доза 100 мг новорожденным и 200 мг другим лицам с отрицательными туберкулиновыми пробами вызывает кожную аллергию на туберкулин более чем в 97% случаев. дела; Итак, пероральная доза эквивалентна парентеральным методам вакцинации БЦЖ в отношении поствакцинальной аллергизации.

Защита от активного туберкулеза снижает смертность и заболеваемость туберкулезом до уровней в шесть и восемь раз ниже.

Двухнедельное или ежемесячное повторение таких доз до достижения суммарной дозы 600 мг (новорожденные) или 1200 мг (другие лица), т. Е. Одновременная вакцинация БЦЖ, не вызывает лимфаденита и обычно приводит к исчезновению поствакцинальной аллергии на туберкулин; но специфическая защита, обеспечиваемая однократной дозой против форм вирулентного туберкулеза, доводится до максимума.

Ингибирующий эффект одновременной вакцинации БЦЖ может также наблюдаться у пациентов, которые продолжают подвергаться заражению; у них также очень низкая заболеваемость и смертность от туберкулеза.

Новорожденные, получившие одновременную вакцинацию БЦЖ, даже те, кто живет с туберкулезными людьми, продемонстрировали низкие показатели заболеваемости и смертности от туберкулеза с 11-летнего возраста, когда они были вакцинированы; они не получали никакой дополнительной дозы вакцины.

У лиц, вакцинированных одновременно с вакциной БЦЖ, вирулентные суперинфекции часто вызывают обострение туберкулиновой аллергии, но редко вызывают рентгенографические легочные признаки, совпадающие с гиперергией, и в исключительных случаях определяют прогрессирующий туберкулез у морских свинок, зараженных содержимым желудка.

Отмечено несколько случаев смерти детей, вакцинированных одновременно с вакциной БЦЖ; все они произошли в очень заразных местах («фавелах»).

При положительных туберкулиновых тестах дети, подростки и взрослые переносят без каких-либо неудобств повторные дозы БЦЖ-Моро от 200 до 400 мг с интервалом в неделю, две недели или месяц, даже в общей сложности несколько доз вакцины против микробов по 10 г; Эти прививки определяют переменную частоту деаллергизации, совпадающую с явным повышением специфической резистентности к туберкулезу.

Дети, заразившиеся первичными инфекциями туберкулеза, прекрасно переносят пероральную вакцинацию БЦЖ-Моро, даже при повторении высоких доз; вакцина дает им различную деаллергизацию, и их удельная сопротивляемость заболеванию всегда повышается; Неважно, лечатся они антибиотиками или нет. Те же факты наблюдаются и в отношении повторного заражения туберкулезом взрослых.

Эти данные показывают, что первоначальная идея предотвращения "e sensu strictiori" с помощью БЦЖ уступила место концепции истинной иммунизации живыми бациллами. В ходе этой иммунизации происходит как усиление специфической резистентности (которая позволяет достичь полного иммунитета), так и ослабление, а иногда и исчезновение аллергии, которая возникает вначале.

Mycobacterium Bovis BCG - обзор

6 Терапия BCG

BCG - это ослабленный штамм Mycobacterium bovis , разработанный в 1921 году и используемый в качестве противотуберкулезной вакцины. В 1976 году Моралес продемонстрировал эффективность БЦЖ против немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря.Коллективные серии демонстрируют 60–80% -ный ответ против CIS, 45–60% шанс искоренить остаточную папиллярную болезнь и 40% улучшение по сравнению с одной только TUR для профилактики заболевания.

Точный механизм действия БЦЖ изучен не полностью. Необходим прямой контакт с клетками, и, по-видимому, преобладает иммунный путь Th2. Также наблюдается некоторая активация путей Th3, как и активность синтетазы оксида азота (NOS). Рекрутирование полиморфонуклеоцитов в область воспаления может обеспечить дополнительные цитотоксические агенты для уничтожения опухолевых клеток.

В настоящее время нет данных, демонстрирующих оптимальный график терапии БЦЖ. Наиболее общепринятая программа была обозначена как программа «6 + 3», состоящая из 6-недельной индукционной терапии с последующими тремя бустерными курсами с 6-месячными интервалами от 2 до 3 лет. Раздражающие побочные эффекты могут быть значительными и ограничивать долгосрочное применение этой стратегии.

БЦЖ, по-видимому, единственный внутрипузырный агент, который может уменьшить прогрессирование опухоли. Это было продемонстрировано в метаанализе и подтверждено теми клиническими сериями, в которых применялась поддерживающая БЦЖ в той или иной форме.Устойчивость этого эффекта в долгосрочной перспективе (10–15 лет) сомнительна. Влияние БЦЖ на общую выживаемость пациентов пока не демонстрирует никаких преимуществ.

БЦЖ вызывает симптомы раздражения мочевого пузыря у 90% пациентов. Другие симптомы включают гематурию, субфебрильную температуру, недомогание и тошноту. Может потребоваться лечение изониазидом и фторхинолонами. Пациентам с высокой температурой (> 103 ° F / 39,4 ° C) требуется госпитализация и лечение изониазидом 300 мг и рифампицином 600 мг. Также можно использовать фторхинолон.БЦЖ-сепсис встречается редко и встречается в ранних сериях у 0,4% пациентов. Пациенты с сепсисом получают лечение изониазидом, рифампицином и этамбутолом в дозе 1200 мг в день плюс фторхинолон. Может быть добавлена ​​стероидная терапия. Кроме того, следует учитывать и прикрывать грамотрицательный сепсис. Тяжелые побочные эффекты можно уменьшить, избегая ситуаций, когда можно избежать прямого внутрисосудистого всасывания, таких как травматическая катетеризация, введение БЦЖ при активной инфекции мочевыводящих путей (ИМП) или введение в ранние сроки после ТУР.

Анатомически защищенные участки включают простатическую уретру и дистальные отделы мочеточников. Ограниченные серии исследований показывают, что ТУР ямки предстательной железы может обеспечить лучший доступ для БЦЖ, позволяя получить ответ у 50–80% пациентов с поверхностным поражением или поражением протоков.

RACGP - вакцинация БЦЖ

В то время как бацилла Кальметта – Герена (БЦЖ) является одной из старейших и наиболее широко используемых вакцин в мире, в Австралии она обычно не используется из-за низкой распространенности туберкулеза (ТБ).В результате многие практикующие врачи имеют ограниченный опыт использования и введения этой вакцины. В последние годы растет интерес к вакцинации БЦЖ как по установленным, так и по новым показаниям, включая защиту от COVID-19. Целью данной статьи является обзор вакцинации БЦЖ в контексте Австралии, включая рассмотрение потенциальных терапевтических возможностей помимо профилактики микобактериальных инфекций. Некоторые ключевые определения приведены в таблице 1.

Таблица 1.Используемые сокращения и термины
Сокращение / термин Значение
ТСТ Туберкулиновая кожная проба, также известная как проба Манту
Туберкулин (белок, полученный из Mycobacterium tuberculosis ) вводится внутрикожно, и участок контролируется, чтобы установить, есть ли иммунное распознавание туберкулина, предполагающее предшествующее воздействие
ИГРА Анализ высвобождения гамма-интерферона
Антиген вводится в кровь пациента in vitro для измерения высвобождения гамма-интерферона; ответ на антиген предполагает иммунное распознавание
ТБ ИГРА IGRA, использующий антиген ТБ для проверки иммунного распознавания ТБ, предполагающий предшествующее заражение
LTBI Скрытая туберкулезная инфекция
МЛУ-ТБ ТБ с множественной лекарственной устойчивостью
Милиарный туберкулез Характерный вид на снимках грудной клетки, указывающий на диссеминированный туберкулез
Туберкулез, туберкулез
Что такое вакцина БЦЖ?

Вакцина БЦЖ была разработана в начале 1900-х годов для защиты от Mycobacterium tuberculosis . 1,2 Это живой ослабленный штамм M. bovis , 3 , и существует множество штаммов, производимых в разных странах. 4 При использовании в качестве вакцины для защиты от туберкулеза вводится внутрикожно. 1

В мировом масштабе БЦЖ является одной из наиболее широко применяемых вакцин. Это основная часть программ борьбы с туберкулезом в регионах с высокой заболеваемостью туберкулезом. 5 Он играет важную роль в профилактике туберкулеза, особенно диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита у детей раннего возраста. 6

Предварительная вакцинация БЦЖ иногда может привести к положительной туберкулиновой кожной пробе (ТКП; также известная как проба Манту). Эта перекрестная реактивность не возникает при анализе высвобождения гамма-интерферона (IGRA). При тестировании на латентную туберкулезную инфекцию (ЛТБИ) по всей Австралии обычно используются либо TST, либо IGRA, в зависимости от характеристик пациента, предпочтений врача и наличия на местах. TB IGRA широко доступны в Австралии; однако График льгот Medicare предоставляет скидки только при определенных обстоятельствах (например, при иммуносупрессии, инфицировании вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], заражении подтвержденным случаем активного туберкулеза, почечным диализом или силикозом).

Показания

Вакцина БЦЖ была частью австралийского календаря вакцинации до 1985 г. и вводилась подросткам в рамках школьных программ. 7,8 Поскольку заболеваемость туберкулезом снизилась ниже пяти на 100 000 населения и снизился риск туберкулеза, вакцина была исключена из календаря в соответствии с руководящими принципами Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких. 5

Текущие показания к вакцинации БЦЖ в Австралии перечислены в таблице 2.Текущие рекомендации сосредоточены на предоставлении вакцины БЦЖ новорожденным и детям младшего возраста из группы повышенного риска. Это дети из некоторых общин аборигенов и жителей островов Торресова пролива, дети, путешествующие в страны с высокой заболеваемостью, 9 и домашние контакты людей, больных болезнью Хансена (проказой). 1 Вакцинация БЦЖ рекомендуется только тем, кто имеет профессиональный контакт, если они имеют высокий риск контакта с лекарственно-устойчивым ТБ, например, лабораторные работники, непосредственно участвующие в культивировании ТБ с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).Подавляющему большинству медицинского персонала, работающего в медицинских учреждениях Австралии, вакцинация БЦЖ не требуется.

Таблица 2. Текущие показания к вакцинации против бациллы Кальметта – Герена в Австралии 1
Население Рекомендации
Аборигены и жители островов Торресова пролива Рекомендуется для новорожденных в некоторых областях NT, Qld и северной SA
Профессиональные группы Рассматривать только для работников с высоким риском заражения лекарственно-устойчивым туберкулезом
Путешественники Рекомендуется для детей, путешествующих с повышенным риском заражения туберкулезом, таких как:
  • <5 лет
  • едет в страну с высокой заболеваемостью (> 40 случаев туберкулеза на 100 000 населения в год)
  • с совокупной продолжительностью поездок в районы с высокой заболеваемостью> 1 месяца в раннем детстве
Люди, подверженные болезни Хансена Рекомендовано для детей раннего возраста и домашних контактов людей с болезнью Хансена
Туберкулез, туберкулез

БЦЖ обычно не рекомендуется в качестве вакцины перед поездкой для взрослых.Однако для конкретных лиц, путешествующих из группы высокого риска (например, медицинского или медперсонала, работающего с международными программами по МЛУ-ТБ), следует обращаться за советом к специалисту в специализированную противотуберкулезную службу.

Вакцинация

БЦЖ не рекомендуется членам семей людей, проходящих лечение от активного или латентного туберкулеза. Обследование на ЛТИ (с использованием TB IGRA) и, в случае положительного результата, рассмотрение возможности лечения ЛТИ - предпочтительный способ ведения контактов с больными ТБ. Такие расследования должны проводиться программами по борьбе с туберкулезом штата или территории. 10

В последние годы наблюдается нехватка вакцины БЦЖ. Штамм, зарегистрированный для использования в Австралии, был недоступен или его поставка прекращалась с 2012 года. 11 Имеются ограниченные запасы других доступных штаммов вакцины БЦЖ, для которых требуется особый порядок прописывания. В результате такой нехватки важно уделять приоритетное внимание доступу к вакцинам для тех, кто получит наибольшую пользу от вакцинации.

Если показана вакцинация БЦЖ, в некоторых юрисдикциях может потребоваться направление в специализированный центр туберкулеза или туристической медицины с доступом к вакцине БЦЖ.В таблице 3 представлена ​​контактная информация противотуберкулезных служб штата и территории.

Эффективность

Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза сильно различается. Частично это связано с разными исходами (заболевание туберкулезом по сравнению с инфицированием туберкулезом при измерении с помощью IGRA или TST), а частично - из-за разницы в эффективности между подгруппами. Некоторая вариабельность также может быть связана с различными штаммами вакцины БЦЖ 4 и воздействием других микобактерий окружающей среды. 12 Наибольшее преимущество вакцинации БЦЖ заключается в предотвращении тяжелых диссеминированных заболеваний у детей раннего возраста.

Оценки эффективности вакцинации БЦЖ в профилактике легочных заболеваний у взрослых сильно различаются в разных условиях (0–80%), 5 со средней степенью защиты 50%. 3 Метаанализ испытаний БЦЖ показал относительный риск заболевания ТБ 0,49 (95% доверительный интервал: 0,34, 0,64) у тех, кто получил вакцину БЦЖ. 13

Доступность IGRA по туберкулезу дала возможность рассмотреть, обеспечивает ли вакцина БЦЖ защиту от заражения туберкулезом, а не просто снижает риск перехода в активную форму болезни.Метаанализ исследований положительности IGRA на туберкулез у детей, недавно перенесших туберкулез, показал, что защитная эффективность у детей, вакцинированных БЦЖ, составляет 19%. 14 В том же исследовании изучалось развитие активного заболевания у подвергшихся облучению детей и было обнаружено 71% -ное защитное действие против активного заболевания; из инфицированных 58% имели защитный эффект от прогрессирования болезни в активной форме. 14

Защитный эффект вакцины БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза неизменно оценивается между 70% и 90%. 14,6 Это может быть связано с более молодым возрастом людей, обычно страдающих туберкулезным менингитом или милиарным туберкулезом, и ослаблением защитного эффекта вакцины, или с другим патогенезом легочного заболевания. Доказано, что вакцинация БЦЖ очень рентабельна для детей в условиях высокой заболеваемости туберкулезом. 6

Другое применение и эффекты вне цели
Вакцинация

БЦЖ также обеспечивает защиту от нетуберкулезных микобактерий. Вакцинация БЦЖ защищает от болезни Хансена, вызываемой M.leprae с общим защитным эффектом примерно 25%. 15 Есть также данные наблюдений из европейских исследований, предполагающие, что вакцинация БЦЖ обеспечивает некоторую защиту от нетуберкулезного микобактериального лимфаденита у детей. 16 Представляет интерес для жителей юго-востока Австралии, вакцина БЦЖ, как полагают, не обеспечивает значительной защиты от инфекции M. ulcerans , хотя она может защитить от M. ulcerans остеомиелита. 15,17,18

Вакцинация

БЦЖ также имеет «нецелевые» эффекты, помимо профилактики туберкулеза. 19 В австралийских условиях вакцина БЦЖ получила наибольшее признание за ее использование при лечении рака мочевого пузыря. В этой ситуации он вводится путем многократных внутрипузырных инстилляций и действует как иммуномодулирующее средство. 20 Приготовление вакцины БЦЖ для этой цели содержит примерно в 1000 раз концентрацию организмов в вакцине БЦЖ, используемой для профилактики туберкулеза, и при неправильном применении могут возникнуть серьезные побочные эффекты.

В ходе рандомизированных контролируемых испытаний, проведенных в условиях высокой детской смертности, также сообщалось, что вакцинация БЦЖ обеспечивает выживаемость младенцев независимо от ее защитного эффекта от ТБ. Доказано, что вакцинация БЦЖ снижает неонатальную смертность от всех причин, предотвращая смерть от сепсиса и заболеваемость респираторными инфекциями, отличными от туберкулеза легких. 21 Этот нецелевой (или «неспецифический») эффект вакцинации БЦЖ объясняется способностью этой вакцины вызывать выработанный иммунитет в системе врожденного иммунитета. 22

В настоящее время в Австралии изучается ряд исследовательских применений вакцины БЦЖ. Испытания вакцины БЦЖ для лечения мультифокальной моторной нейропатии и мультифокальной приобретенной демиелинизирующей сенсорной и моторной нейропатии продолжаются (ACTRN12618001936213). Актуально также проявляется интерес к роли вакцинации БЦЖ в защите уязвимых групп населения от тяжелого заболевания COVID-19. Было высказано предположение, что влияние вакцинации БЦЖ на врожденный иммунитет может снизить виремию SARS-CoV-2 после заражения с последующим снижением риска тяжелого заболевания COVID-19. 23 Эта гипотеза изучается в ряде исследований на международном уровне, в том числе в австралийском исследовании «Вакцинация БЦЖ для снижения воздействия COVID-19 на медицинских работников Австралии после воздействия коронавируса» (BRACE) (NCT04327206).

Хотя клинические испытания по новым показаниям имеют решающее значение, эффективность вакцинации БЦЖ при этих состояниях остается неопределенной. Из-за возможных побочных эффектов и ограниченного доступа к вакцине вакцинация БЦЖ не должна использоваться по этим показаниям вне клинических испытаний. 23

Побочные эффекты и противопоказания

Вакцина БЦЖ в целом безопасна и хорошо переносится. Большинство людей, получивших вакцину БЦЖ, испытывают легкие местные реакции в месте инъекции, 1 с редкими серьезными побочными эффектами. Частота нежелательных явлений после иммунизации в исследовании, проведенном в Виктории, составляла примерно 15 на 10 000 введенных доз. 24 Наиболее частыми побочными реакциями являются абсцессы в месте инъекции (которые в некоторых случаях могут быть продолжительными и требуют местного ухода за раной), лимфаденит и тяжелые местные реакции. 25 Остеомиелит может возникать, вероятно, гематогенным путем, и его трудно лечить. 26 Диссеминированная болезнь БЦЖ может возникать почти исключительно у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. 25–27

Вакцинацию

БЦЖ должны проводить практикующие врачи, прошедшие соответствующую подготовку по применению и мониторингу побочных эффектов.

Существует множество противопоказаний к введению вакцины БЦЖ (Таблица 4). Это живая вакцина, поэтому ее не следует вводить людям с ослабленным иммунитетом.Сюда входят люди, живущие с ВИЧ-инфекцией 28 , и младенцы, рожденные от матерей, леченных противоревматическими препаратами, изменяющими биологическое заболевание, в третьем триместре беременности. 1 Вакцинацию БЦЖ также нельзя делать тем, кто болел туберкулезом ранее, или тем, у кого сильная реакция на ТКП. 1

Есть также группы, которым следует соблюдать осторожность при введении вакцины БЦЖ. К ним относятся нездоровые младенцы, люди с серьезным лихорадочным заболеванием и люди с кожным заболеванием в месте инъекции.Люди, получающие лечение от ЛТИ, не должны получать вакцину БЦЖ, так как лечение может деактивировать вакцину. До вакцинации БЦЖ у младенцев, рожденных от матерей, живущих с ВИЧ, должно быть показано, что они ВИЧ-отрицательны.

Таблица 4. Противопоказания к вакцинации бациллой Кальметта – Герена
Абсолютные противопоказания Относительные противопоказания
  • Лица с ослабленным иммунитетом, в том числе с
    • ВИЧ
    • биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (и младенцы, рожденные от матерей, получавших их в третьем триместре беременности)
    • другой значительный иммунодефицит
  • Перенесенная туберкулезная инфекция
  • Большая реакция на ТСТ
  • Младенцы нездоровые
  • Текущее лихорадочное заболевание
  • Кожное заболевание в предполагаемом очаге инфекции
  • Текущее лечение ЛТИ
  • Младенцы, рожденные от матерей, живущих с ВИЧ, если не доказано, что они являются ВИЧ-отрицательными
ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; ЛТИ, латентная туберкулезная инфекция; Туберкулез, туберкулез; ТСТ, туберкулиновая кожная проба
Заключение

Даже в эпоху SARS-CoV-2 туберкулез является ведущей инфекционной причиной смерти во всем мире.Вакцина БЦЖ - это безопасный, эффективный и экономичный метод предотвращения многих смертей, связанных с туберкулезом, особенно среди детей раннего возраста. Хотя важно изучить и понять роль вакцины БЦЖ в других областях, это не должно происходить за счет ее доказанного использования для защиты от туберкулеза. Для оценки роли вакцинации БЦЖ по показаниям, отличным от профилактики туберкулеза, необходимы дополнительные доказательства безопасности и эффективности.

Конкурирующие интересы: NC является главным исследователем исследования «вакцинация БЦЖ для снижения воздействия COVID-19 на медицинских работников Австралии после воздействия коронавируса» (BRACE) (NCT04327206).

Происхождение и экспертная оценка: заказано, внешняя экспертная оценка.

Финансирование: Нет.

Успех и неудача вакцины БЦЖ - последствия для новой противотуберкулезной вакцины

Туберкулез является одной из основных причин смертности от инфекционных заболеваний во всем мире, и по текущим оценкам более 2 миллионов человек умирают от этого заболевания ежегодно 1 . Mycobacterium bovis бацилла Кальметта – Герена (БЦЖ) - единственная вакцина против туберкулеза, доступная в настоящее время.БЦЖ представляет собой аттенуированный штамм M. bovis , который был получен из вирулентного штамма в начале прошлого века после более чем 13 лет непрерывного пассажа in vitro . Первые клинические исследования, проведенные с 1921 по 1927 год во Франции и Бельгии, показали, что БЦЖ очень эффективна в защите от туберкулеза у детей 2 . Во Франции вскоре после этого была введена вакцина для перорального приема с молоком, но дальнейшее распространение вакцины было остановлено в 1930 году из-за катастрофы в Любеке, когда 67 из 249 младенцев, которым была введена вакцина, умерли из-за непреднамеренного заражения вируса. вакцина с вирулентным Mycobacterium tuberculosis 3 .На протяжении 1930-х годов скандинавские страны первыми начали использовать БЦЖ внутрикожно и предоставили необходимые доказательства ее безопасности для массовой вакцинации 4 . После Второй мировой войны вакцина была предложена детям по всей Европе. В начале 1950-х годов ВОЗ рекомендовала расширить кампании вакцинации, чтобы охватить эндемичные по туберкулезу районы за пределами Европы.

Первоначально вакцина была ограничена туберкулин-отрицательными детьми, поскольку не предполагалось, что она будет иметь положительный эффект (и первоначально опасались, что она окажет отрицательный эффект) у лиц, уже инфицированных M.туберкулез . Поэтому перед вакцинацией была проверена иммунная реактивность к микобактериям путем инъекции стерильного экстракта белков M. tuberculosis (туберкулин) прямо под кожу. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), определяемая как отек и покраснение в месте инъекции через 24–48 часов, указывает на микобактериальную сенсибилизацию - часто предполагается, что она связана с инфекцией M. tuberculosis , хотя тест не очень эффективен. конкретный. Более поздние исследования, координированные ВОЗ, показали, что БЦЖ безопасно давать тем, кто уже прошел кожную пробу.Это открыло двери для массовой вакцинации даже в эндемичных по туберкулезу районах, и во многих последующих кампаниях вакцинации предварительных кожных тестов не проводилось. 5 , что существенно снизило рабочую нагрузку. Впоследствии охват вакцинацией поддерживался за счет иммунизации новорожденных и / или школьников в рамках обычных систем здравоохранения.

Чтобы удовлетворить растущий мировой спрос на вакцину, первоначальный штамм был распространен среди большого числа местных производителей как из исходного источника в Институте Пастера, так и из справочных центров БЦЖ в Европе, таких как Statens Serum Institute в Копенгагене.Поскольку это распространение и местное производство имело место до введения стандартизированных партий семян, были созданы многие местные штаммы БЦЖ с незначительными - или в некоторых случаях резкими - различиями в генетическом и антигенном составе 6,7 .

ВОЗ рекомендует вакцинировать младенцев как можно скорее после рождения однократной внутрикожной дозой БЦЖ во всех странах с высоким риском заражения туберкулезом. Однако существование различных штаммов БЦЖ и различных политик иммунизации, которые были введены в действие за десятилетия до появления глобальных рекомендаций, усложнили задачу оценки эффективности вакцины.Сегодня более 3 миллиардов человек получили вакцину БЦЖ, что делает ее наиболее широко используемой вакциной во всем мире. Однако, несмотря на то, что вакцина хорошо зарекомендовала себя, обсуждение ее преимуществ и недостатков никогда не прекращалось и включает аспекты безопасности, потерю чувствительности к туберкулину как диагностическому реагенту и, в частности, тот факт, что, несмотря на то, что ей приписывают помощь в борьбе с туберкулезом эпидемии в Европе, эффективность этой вакцины в целом была недостаточной по результатам испытаний, проведенных в развивающихся странах 8 .

Несмотря на то, что консенсус в отношении того, что вакцина БЦЖ защищает детей от ранних проявлений ТБ, развивается 9,10,11,12,13 , оценки защиты от легочного ТБ у взрослых колеблются от 0 до 80% на основе больших, хорошо контролируемых полевые испытания. Глобальное влияние этой вариации усиливается тем фактом, что в целом самые низкие уровни защиты были обнаружены в странах с самой высокой заболеваемостью туберкулезом 14 . Это указывает на то, что в глобальном масштабе БЦЖ предотвращает только ~ 5% всех смертей от туберкулеза, потенциально предотвратимых с помощью вакцинации, 1 .В настоящее время туберкулез поражает не только развивающиеся страны, где коинфекция ВИЧ резко увеличила свою заболеваемость 15 , но заболеваемость также растет в некоторых частях Европы. В некоторых странах (например, в России и других странах бывшего Советского Союза) угроза общественному здоровью и связанные с этим социальные проблемы, связанные с туберкулезом, требуют безотлагательных действий. Таким образом, новая эффективная стратегия вакцинации против легочного туберкулеза у взрослых стала приоритетом международных исследований.

Новые противотуберкулезные вакцины

Ведущие кандидаты противотуберкулезных вакцин делятся на две широкие категории: живые микобактериальные вакцины и субъединичные вакцины (таблица 1). Живые микобактериальные вакцины разрабатываются либо путем ослабления M. tuberculosis , либо путем генетической модификации БЦЖ. Основным аргументом в пользу разработки генетически усиленной БЦЖ является гипотеза о том, что БЦЖ была ослаблена продолжающимся ослаблением и потерей гена 16 .Добавление удаленных генов обратно к БЦЖ или увеличение экспрессии иммунодоминантных генов может улучшить эффекты вакцинации БЦЖ, как предполагают исследования на животных моделях 17,18 . Рекомбинантный штамм БЦЖ, который сверхэкспрессирует Ag85B из M. tuberculosis , является одним из примеров этой стратегии, которая в настоящее время проходит клинические испытания.

Таблица 1 Противотуберкулезные вакцины в клинике или на пути к ней

Другой подход заключался в оптимизации экспорта антигена из БЦЖ в надежде на усиление иммунного ответа.Вакцинный штамм rBCG :: Δ ureC-llo + представляет собой мутант с дефицитом уреазы, который неспособен останавливать созревание фагосом и экспрессирует ген лизериолизина O из Listeria monocytogenes , который, как полагают, повреждает мембрану фагосомы, потенциально увеличивая количество антигена бактериального происхождения, доступного для презентации CD8 Т-клеткам через цитозольные пути захвата 19,20 . Предполагается, что вакцина rBCG :: Δ ureC-llo + будет проходить клинические испытания в 2005/2006 г. (S.ОН. Кауфманн, личное сообщение).

При разработке субъединичных вакцин огромную пользу принесло секвенирование M. tuberculosis генома 21 , а ускоренная идентификация новых антигенов привела к идентификации определенных антигенов, которые обладают защитным действием на животных моделях. Помимо выбранных антигенов, любая субъединичная вакцина зависит от дополнительных факторов, стимулирующих клеточно-опосредованный иммунный (CMI) ответ. Многие живые векторы, такие как рекомбинантные векторы вируса осповакцины или аденовируса, сами генерируют сильные ответы CMI и поэтому не нуждаются в адъюванте.Вакцины на основе обоих этих вирусов индуцировали краткосрочную защиту на животных моделях, сравнимую с таковой, полученной с БЦЖ 22,23 , а вакцина на основе осповакцины уже прошла испытания на людях 24 (Таблица 1). Два ведущих рекомбинантных вакцинных антигена схожи по своей философии конструирования и представляют собой гибридные молекулы, состоящие из выбранных иммунодоминантных антигенов с доказанной вакцинной эффективностью. Вакцина Mtb72f представляет собой гибридную молекулу, состоящую из двух белков, причем член семейства PPE Rv1196 вставлен в середину предполагаемой сериновой протеазы Rv0125 (Ref.25). Вторая вакцина также представляет собой гибридную молекулу, состоящую из двух иммунодоминантных секретируемых белков из M. tuberculosis (ESAT-6 и Ag85B). Оба препарата доказали свою безопасность и эффективность на различных моделях животных, включая приматов, не относящихся к человеку 26,27,28 .

Успех этих субъединичных вакцин основан на достижениях в разработке адъювантов. До недавнего времени единственные адъюванты, подходящие для использования в вакцине против туберкулеза, были либо неэффективны для стимуляции реакций CMI, либо слишком токсичны для использования человеком.Эта ситуация сейчас исправляется появлением новых адъювантов, таких как адъювант IC31 от Intercell и адъювант AS2, разработанный GlaxoSmithKline, оба с доказанной эффективностью и безопасностью на животных моделях 25,29 (Таблица 1). Другие адъюванты, сочетающие липосомы и иммуностимуляторы, находятся в стадии разработки 30,31 .

BCG: заменить или отремонтировать?

Основное бремя ТБ с точки зрения заболеваемости и смертности связано с легочными заболеваниями у взрослых, которые также являются основным источником новых инфекций.Как упоминалось выше, вакцинация новорожденных БЦЖ, по-видимому, неизменно обеспечивает защиту от самых тяжелых детских проявлений болезни, таких как туберкулезный менингит, независимо от условий. Однако, как и в случае с большинством других вакцин, защита, обеспечиваемая вакцинацией БЦЖ, не сохраняется на всю жизнь. Хотя все еще является предметом споров 32 , в большинстве исследований сообщается, что БЦЖ защищает только 10–20 лет 9,33,34 . Временные рамки ослабления защиты, вызванной вакциной БЦЖ, в детстве и молодом возрасте совпадают с постепенным увеличением заболеваемости ТБ, которая в некоторых высокоэндемичных по ТБ регионах, таких как Африка к югу от Сахары, достигает пика, составляющего> 500 случаев на человека. 100 000 человек в возрастной группе 25–35 лет 1 .В гиперэндемичных регионах, таких как многолюдные трущобы и городские трущобы, заболеваемость в этой возрастной группе может как минимум вдвое превышать средний показатель по стране. Таким образом, может показаться, что основная причина неэффективности вакцины БЦЖ против туберкулеза легких у взрослых заключается в том, что вакцинация в детстве обеспечивает защиту только на ограниченный период времени. Таким образом, наиболее эффективная глобальная борьба с туберкулезом не может быть достигнута за счет разработки более совершенной вакцины, заменяющей БЦЖ для вакцинации новорожденных (рис.1a), но путем разработки бустерной вакцины для «восстановления» недостаточного иммунитета, вызванного БЦЖ, и предотвращения его падения ниже точки, при которой он эффективен (рис. 1b), или комбинации этих двух стратегий.

Рис. 1: BCG: заменить или отремонтировать?

Гипотетическая кривая, показывающая ослабление иммунных ответов, вызванных бактериями Mycobacterium bovis Кальметта-Герена (БЦЖ) (сплошная зеленая линия), и предполагаемое действие улучшенного прайминга ( a ) и бустинга ( b ) вакцин (красная пунктирная линия) линия).Когда иммунитет падает ниже произвольного порога иммунологической защиты от туберкулеза (ТБ) (черная линия), иммунный надзор не сможет защитить от повторного появления ТБ. Улучшенные первичные вакцины направлены на то, чтобы дольше удерживать иммунный ответ выше этого порога, тогда как предполагается, что вмешательство в виде бустерной вакцины восстановит иммунитет до уровней, превышающих пороговое значение.

Поскольку БЦЖ обеспечивает надежную защиту от диссеминированного заболевания в детстве, тестирование и внедрение вакцины, не включающей БЦЖ, может считаться неэтичным.Стратегия повторной вакцинации БЦЖ в последнее время вызвала большой интерес исследователей 35,36,37,38 , а первая бустерная вакцина на основе MVA-Ag85A (таблица 1) недавно доказала высокую иммуногенность (усиление иммунных ответов по сравнению с реакциями, полученными с БЦЖ. только) и относительно хорошо переносился в клинических испытаниях фазы 1 24 . Важно отметить, что если целью является повышение иммунитета у взрослых или подростков, вакцинированных БЦЖ, мы должны понимать, почему большинство кампаний вакцинации БЦЖ в тропических регионах потерпели неудачу в этой возрастной группе.

Экологические микобактерии

В отличие от своей различной эффективности в испытаниях на людях, БЦЖ постоянно обеспечивает эффективную защиту в моделях туберкулеза на животных 39 . Фактически, многие из экспериментальных противотуберкулезных вакцин, разработанных и испытанных в последние годы, не смогли превзойти эффективность БЦЖ на животных моделях 26,40,41,42 . Причина неудач БЦЖ в некоторых клинических испытаниях на людях является предметом дискуссий с 1950-х годов, и, хотя было предложено много разных объяснений 13,43,44 , сегодня две преобладающие гипотезы основаны на тесном родстве видов. в пределах рода Mycobacterium .Микобактерии, к которым относятся M. bovis и M. tuberculosis , включают множество близкородственных видов, большинство из которых являются непатогенными почвенными сапрофитами. Хотя микобактерии окружающей среды представляют собой заметно отличающийся микробный образ жизни от внутриклеточных патогенов M. tuberculosis и M. bovis , у них есть несколько общих черт, таких как богатая липидами внешняя клеточная стенка, геномы с высоким содержанием GC и многие подобные генные семейства 21,45,46 .На уровне антигенов многие виды микобактерий также обладают перекрестной реакцией 47,48,49,50 , при этом некоторые из основных иммунодоминантных антигенов (например, комплекс Ag85) являются высококонсервативными. Это причина того, что БЦЖ, хотя и полученная из M. bovis , а не M. tuberculosis , обеспечивает эффективную защиту от последнего на животных моделях, а также в некоторых испытаниях на людях. Такое же «семейное сходство» также лежит в основе эффективной защиты, обеспечиваемой Mycobacterium microti (так называемая палочка полевок) как в клинических испытаниях на людях, так и на моделях животных 51 .Однако для вакцинации БЦЖ тесная связь между многими видами микобактерий оказалась палкой о двух концах.

В почве и воде обнаружен широкий спектр видов микобактерий (часто называемых микобактериями окружающей среды) 52,53 . Большинство из них являются непатогенными, хотя и малоинвазивными штаммами, такими как Mycobacterium avium и Mycobacterium kansasii , которые могут вызывать заболевание у лиц с ослабленным иммунитетом.Известно, что повторное воздействие этих микобактерий окружающей среды может сенсибилизировать людей и стимулировать ответы CMI, которые можно измерить как in vitro 54,55 , так и в кожном тесте 56,57,58 . Высокие уровни чувствительности к антигенам, происходящим от этих видов, которые наблюдаются у многих людей из тропических регионов, указывают на то, что они имели высокий уровень предшествующего воздействия этих микобактерий 54,56,57 , хотя неясно, является ли это следствием более высокое воздействие (например, через неочищенную воду) или отражает ли это различие в микробной фауне этих регионов.Какой бы ни была причина, чувствительность к антигенам непатогенных микобактерий, как правило, ниже у популяций из развитых регионов в более высоких широтах.

О том, что предшествующая сенсибилизация к микобактериям окружающей среды влияет на эффективность вакцинации человека БЦЖ в некоторых областях, свидетельствуют несколько классических эпидемиологических наблюдений. Во-первых, БЦЖ эффективна в исследованиях, из которых были исключены доноры с положительным туберкулиновым кожным тестом (и, следовательно, сенсибилизированные) 33 .В качестве предостережения: пороговое значение, используемое в исследовании в Великобритании (5 мм) для выявления отрицательных реципиентов, полностью отличается от критериев, обычно используемых в тропиках, где из-за более высокого уровня общей сенсибилизации населения сокращение -отклон 10–15 мм используется для исключения доноров с активным заболеванием до вакцинации 8 . Это различие затрудняет прямое сравнение испытаний, проведенных в этих двух регионах. Во-вторых, вакцинация новорожденных БЦЖ до того, как произошла значительная сенсибилизация от микобактерий окружающей среды, показывает устойчивый успех против детских форм ТБ 33,59,60 .Важность этого наблюдения невозможно переоценить. Если сравнить эффективность вакцины в испытаниях БЦЖ, нацеленных на различные группы населения, БЦЖ стабильно показывает хорошие результаты у новорожденных, тогда как «неудачи» вакцины обнаруживаются в исследованиях, нацеленных на взрослых из тропических регионов с многолетним потенциальным воздействием микобактерий из окружающей среды 61 . Еще один фактор, важный для микобактериальной сенсибилизации взрослого населения в районах с высокой заболеваемостью, заключается в том, что из-за хронического характера туберкулеза заболеваемость активным туберкулезом является лишь верхушкой айсберга и покрывает большой резервуар латентного субклинического туберкулеза в Население.Этот пул латентного туберкулеза также является значительным источником микобактериальной сенсибилизации и может в некоторых наиболее пострадавших районах быть даже более крупным источником сенсибилизации, чем микобактерии окружающей среды.

Отказ BCG - гипотезы

Гипотеза о том, что предшествующая сенсибилизация к микобактериям может иметь пагубный эффект на эффективность вакцинации БЦЖ, привела к двум различным интерпретациям возможной роли ранее существовавшего ответа CMI на микобактериальные антигены и его взаимодействия с БЦЖ.

Гипотеза маскировки. Гипотеза маскировки предполагает, что воздействие микобактерий окружающей среды обеспечивает определенный уровень защитного иммунитета против ТБ и что любой дополнительный защитный эффект последующей вакцины БЦЖ, накладываемый на этот исходный антимикобактериальный иммунный ответ, ограничен. Эта гипотеза была предложена Палмером и его коллегами на основе крупномасштабных экспериментов на морских свинках, в которых иммунизация микобактериями окружающей среды индуцировала заметный уровень защитного иммунитета к M.tuberculosis и эффекты последующей вакцины БЦЖ были заметно снижены 62 . В одном из таких исследований иммунизация штаммами M. avium , выделенными из почвы или людей из района Чинглепут в Индии, дала от 24% до 91% максимальной защиты, обеспечиваемой BCG 53 , тем самым оставляя ограниченный - и высокая вариабельность - окно для улучшения иммунного ответа при добавлении БЦЖ (рис. 2). Учитывая тесную связь между многими микобактериями, эти результаты кажутся логичными.Если вакцинация БЦЖ (в оптимальных условиях) может защитить от инфекций, вызванных родственным микобактериальным патогеном M. tuberculosis и даже отдаленно родственным патогеном Mycobacterium leprae 63,64 , то необходимо учитывать возможность того, что другие микобактерии могут генерировать некоторый уровень перекрестной защиты. Между прочим, эти данные объясняют, почему БЦЖ неизменно эффективна в моделях на животных, поскольку используемые животные обычно защищены от воздействия других микобактерий и иммунологически наивны, как новорожденные люди.Одна из сбивающих с толку интерпретаций этой гипотезы заключается в том, что она интуитивно предполагает, что в областях с высоким уровнем микобактериальной сенсибилизации должна быть меньшая заболеваемость туберкулезом. Очевидно, что это не так (о чем свидетельствует высокая заболеваемость во многих тропических регионах). Однако, хотя и невозможно исследовать, разрушительные последствия занесения туберкулеза в население северных инуитов столетие назад 65 могут указывать на то, что население тропиков было бы еще хуже без естественной иммунизации из окружающей среды.

Рис. 2: Схематическое изображение гипотез о блокировке и маскировке и их значение для разработки вакцины.

Пунктирная линия показывает уровень иммунитета к туберкулезу (ТБ), создаваемый бациллой Mycobacterium bovis Кальметта – Герена (БЦЖ). Согласно гипотезе блокирования, уровень защиты, обеспечиваемый микобактериями окружающей среды, не обязательно должен быть высоким - препятствуя репликации БЦЖ, он снижает эффективность БЦЖ у сенсибилизированных людей. Следовательно, чтобы продемонстрировать эффективность, новая вакцина должна быть не хуже БЦЖ, чтобы иметь измеримый эффект - при условии, что она также не блокируется пресенсибилизацией (например, вакцина на основе немикобактериального вектора, такого как вирус , рекомбинантный белок или голая ДНК).Напротив, гипотеза маскировки утверждает, что защитный эффект сенсибилизирующих микобактерий почти такой же хороший, как и у БЦЖ, поэтому улучшение за счет добавления БЦЖ минимально. В этом случае новая вакцина должна быть значительно лучше, чем БЦЖ, чтобы иметь какой-либо измеримый эффект.

Гипотеза блокировки. Гипотеза блокирования предполагает, что ранее существовавшие иммунные ответы на антигены, общие для микобактерий, блокируют репликацию БЦЖ и, следовательно, «захват» вакцины.Эту гипотезу высказал П.А. и его коллеги, основанные на исследованиях репликации вакцины БЦЖ и защиты от туберкулеза на модели сенсибилизации окружающей среды 66 . На мышиной модели аэрозольной инфекции M. tuberculosis было показано, что предшествующее воздействие атипичных видов микобактерий (особенно M. avium ) приводит к иммунному ответу, который быстро вызывается после вакцинации БЦЖ и контролирует репликацию вакцинного штамма, тем самым отменяя вакцинацию и индуцируя иммунитет к последующим M.tuberculosis инфекция. В качестве живой вакцины репликация БЦЖ у реципиентов вакцины является предварительным условием для индукции и поддержания защитного иммунитета 67,68 . Согласно гипотезе блокирования, предшествующая сенсибилизация к нетуберкулезным микобактериям блокирует распространение БЦЖ, вызывая иммунный ответ на антигены, которые перекрестно реагируют с антигенами БЦЖ 69 . Другие недавние исследования также показали пагубное влияние предшествующей сенсибилизации на активность БЦЖ 70,71,72 .В соответствии с результатами, полученными на мышиной модели, крупный рогатый скот с предшествующей реактивностью PPD (очищенное производное белка) к сенситинам атипичных микобактерий не показал защиты, индуцированной БЦЖ, и в этом исследовании сенсибилизация к M. avium была приобретена в результате воздействия окружающей среды , таким образом, отражая предложенную ситуацию у людей 70 .

Важным аспектом гипотезы блокирования является понимание того, что частичный иммунитет, индуцированный микобактериями окружающей среды, имеет лишь минимальное влияние на более вирулентные M.tuberculosis 66 (рис.2). Эти результаты отличаются от гипотезы маскировки, согласно которой можно ожидать, что сенсибилизация обеспечит значительный уровень защиты от вирулентного заражения. В этом отношении актуальным является наблюдение, что экспериментальный вакцинный штамм на основе M. bovis , ослабленный мутагенезом, но все еще более вирулентный, чем БЦЖ, обеспечивает некоторую защиту у сенсибилизированных животных 70 . Аналогичным образом, Демангел и его коллеги недавно показали на животных моделях, что рекомбинантная вакцина БЦЖ, экспрессирующая антигены RD1 (более вирулентные, чем БЦЖ), преобладает над иммунитетом, приобретенным в результате предыдущего контакта с микобактериями окружающей среды 72 .Это говорит о том, что гетерологичный иммунитет, индуцированный атипичными микобактериями, достаточен для подавления роста ослабленных БЦЖ, но не более вирулентных штаммов. Это может объяснить, почему сенсибилизация может снизить эффективность вакцинации БЦЖ, но не инфицирование более вирулентным M. tuberculosis , и почему вакцинация БЦЖ может защитить от менее вирулентного патогена M. leprae даже в тех областях, где она влияет на M. tuberculosis не имеет значения 63 .

Доказательства клинических испытаний на людях

Стабильная эффективность БЦЖ у новорожденных и несенсибилизированных лиц четко указывает на взаимодействие между сенсибилизацией и эффективностью БЦЖ, но не делает различий между двумя гипотезами, представленными выше, поскольку и маскирование, и блокирование дадут одинаковый конечный результат, а именно отсутствие обнаруживаемой эффективности БЦЖ у сенсибилизированных лиц. Эти две гипотезы не исключают друг друга, и в действительности оба механизма, вероятно, должны сыграть свою роль.Тем не менее, есть несколько доказательств из клинических испытаний на людях, которые, по-видимому, подтверждают, что блокирование является основным механизмом, ответственным за неэффективность БЦЖ.

Первым из них является наблюдение более низкого уровня конверсии кожной пробы и меньшей средней реакции ГЗТ после вакцинации БЦЖ (в данном контексте интерпретируемой как сокращение приема вакцины БЦЖ) в районах с высоким уровнем сенсибилизации к атипичным микобактериям или микобактериям окружающей среды по сравнению с с территориями, где есть минимальные свидетельства воздействия окружающей среды 73,74,75,76 .Однако важно отметить, что это отражает разницу не столько в максимальном размере DTH в тропических и умеренных регионах, сколько в ускоренном ослаблении ответов DTH после вакцинации БЦЖ в тропических регионах. В недавно опубликованном крупном исследовании из Малави пик БЦЖ-индуцированной ГЗТ достигал 2–3 месяцев после вакцинации, в этот момент времени у большинства вакцинированных лиц наблюдалась значительная реакция на ГЗЗ, которая существенно не отличалась от конверсии кожных проб в таких регионах, как Великобритания. или Дания 57 .Однако ответная реакция на ГЗТ у малавийцев быстро угасла и через 2,5 года приблизилась к уровням до вакцинации, тогда как у большинства людей в регионах с умеренным климатом гиперчувствительность к туберкулину сохраняется в течение нескольких лет, не снижаясь. Это ускоренное снижение было также обнаружено в ходе крупного испытания вакцины БЦЖ на юге Индии 74 . Простая интерпретация различной кинетики появления и убывания реакции кожного теста в регионах с умеренным и тропическим климатом состоит в том, что индуцированные БЦЖ ответы в тропиках являются временными вторичными реакциями; то есть ответы, вызванные предыдущей вакцинацией БЦЖ, сенсибилизацией к микобактериям окружающей среды или латентным M.tuberculosis инфекция. Это соответствует временным Т-клеточным ответам, индуцированным БЦЖ у животных, сенсибилизированных микобактериями окружающей среды 66 . Следовательно, аналогично наблюдениям на моделях животных, у этих вакцинированных БЦЖ лиц наблюдается ограниченное чистое повышение иммунного ответа и отсутствие улучшенного иммунитета к ТБ. В соответствии с этой гипотезой, другая недавняя публикация группы Karonga Prevention Study убедительно продемонстрировала нарушение ответа на интерферон-γ через год после БЦЖ у сенсибилизированных малавийцев по сравнению с несенсибилизированными детьми из Великобритании 55 .

Значение новой противотуберкулезной вакцины

Поскольку новая противотуберкулезная вакцина предназначена для введения новорожденным в качестве замены БЦЖ, теоретически она должна избегать любых негативных эффектов из-за ранее существовавшего иммунитета к микобактериям окружающей среды. В частности, живые микобактериальные вакцины, такие как генетически модифицированные вакцины БЦЖ, описанные выше, могут заряжать иммунную систему более эффективно, чем БЦЖ, тем самым создавая улучшенный и более устойчивый иммунитет против ТБ (рис.1а). Напротив, вакцина для усиления индуцированного БЦЖ иммунитета у взрослых в тропических регионах будет вводиться людям, которые неоднократно сталкивались с микобактериальными антигенами в течение предыдущих 10–20 лет, и поэтому уместно обсудить последствия этих двух гипотез для разработка и перспективы новой стратегии бустерной вакцинации БЦЖ.

Гипотеза маскировки оставляет ограниченное пространство для оптимизма, поскольку она предусматривает, что, поскольку сенсибилизация окружающей среды почти так же эффективна, как БЦЖ в профилактике туберкулеза, для любой бустерной вакцины, чтобы иметь эффект у сенсибилизированных людей, она должна иметь более высокую абсолютную эффективность, чем у БЦЖ. .Только такая гипотетическая «гиперэффективная» вакцина позволит выявить улучшение по сравнению с защитой, обеспечиваемой обычной БЦЖ, у сенсибилизированных лиц (рис. 2). Возможно, что высокая скорость передачи во многих высокоэндемичных по ТБ регионах может быть достаточной для подавления уровней иммунитета, которых было бы достаточно в регионах с более низкой скоростью передачи 78 . Конечно, такой эффект можно смоделировать на животных 79 . Это означало бы, что нам нужна радикально иная стратегия вакцинации в этих регионах, поскольку даже самые эффективные из новых протестированных вакцин 26,80 не имеют такого заметного превосходства по сравнению с БЦЖ.В этой связи следует отметить, что даже полностью излеченная предшествующая туберкулезная инфекция, по-видимому, не дает полной защиты от повторного инфицирования 81 , и поэтому было бы нереалистично ожидать, что какая-либо вакцина сделает это.

Гипотеза блокирования, с другой стороны, гласит, что наиболее важной характеристикой бустерной вакцины является ее способность действовать у человека с ранее существовавшим иммунным ответом против микобактериальных антигенов, и что у этих людей есть возможности для повышения иммунитета. (Рисунок.2). Важным следствием является то, что живые штаммы микобактерий, будь то рекомбинантная БЦЖ или аттенуированный M. tuberculosis , вероятно, страдают тем же дефектом, что и БЦЖ, - они будут подавлены у сенсибилизированных взрослых. С другой стороны, субъединичные вакцины на основе вирусной или адъювантной систем доставки могут иметь потенциал в качестве бустерных вакцин, даже если их эффективность у несенсибилизированных лиц может быть не лучше, чем у БЦЖ. По иронии судьбы, системы доставки вирусов, которые оказались столь полезными для стратегий первичной вакцинации, могут в этом контексте страдать от ограничения, заключающегося в том, что у значительной части мирового населения могут быть уже существующие антитела (например, от кампании вакцинации против оспы), которые могут заблокировать их активность.

Выводы и перспективы на будущее

Повышение иммунитета к БЦЖ у взрослых - одно из наиболее важных концептуальных достижений в области противотуберкулезных вакцин. Однако любой подход к ревакцинации должен быть тщательно продуман в свете проблем, связанных с глобальной эпидемией туберкулеза. Способность M. tuberculosis инфицировать человека и оставаться в латентном состоянии в течение многих лет, возможно, пока этот человек живет, является ключевым признаком болезни 82,83 .Текущие оценки показывают, что до трети населения мира может быть латентно инфицировано M. tuberculosis с вероятностью 5% развития болезни в более позднем возрасте 1 . Эта цифра является приблизительной и включает как относительно низкую частоту латентно инфицированных лиц в развитых странах, так и, как ускользнуло от вышеизложенного, большой резервуар скрытой инфекции в эндемичных по ТБ регионах. Помимо того факта, что этот пул латентного ТБ представляет собой значительный источник сенсибилизации микобактерий, он создает две теоретические проблемы для любой стратегии ревакцинации.Во-первых, разработать бустерную вакцину, которая не только эффективна против первичной инфекции (для профилактического использования), но также эффективна для латентно инфицированных лиц, которые, как ожидается, будут присутствовать среди взрослого населения в эндемичных по ТБ регионах. Можно ожидать, что только такая вакцина будет широко эффективна для населения в целом и, в частности, затронет латентно инфицированных лиц, которые, по-видимому, подвергаются высокому риску более позднего заболевания. Во-вторых, любая вакцина, которую вводят латентно инфицированным людям, должна быть разработана таким образом, чтобы свести к минимуму иммунопатологию.Недавний прогресс в системах доставки вакцин, таких как разработка новых адъювантов 29,31,84,85 и вирусных векторов 86 , позволяет эффективно воздействовать на иммунный ответ и должен позволять адаптировать будущие вакцины для достижения баланса между индукция сильных защитных Th2-ответов и усиление заболевания - как, к сожалению, так ясно было показано с первой попыткой терапевтической вакцины в начале двадцатого века (так называемый феномен Коха) 87 .

Новые вакцины, эффективные против первичной инфекции, уже вступили в раннюю фазу клинической оценки 24,84,88,89,90 , и некоторые из них также будут оцениваться как бустеры для взрослых. Поэтому актуальными вопросами для текущих исследований противотуберкулезных вакцин стали следующие: могут ли эти вакцины повысить индуцированный БЦЖ иммунитет до более высоких уровней в районах с высокой сенсибилизацией из-за воздействия окружающей среды; и являются ли такие вакцины безопасными и эффективными для латентно инфицированных людей? Ответы на эти вопросы определят ход разработки противотуберкулезной вакцины в будущем.

Обзор иммунотерапии БЦЖ, Механизм действия БЦЖ, Противопоказания к БЦЖ

Автор

Кара Н. Бабаян, доктор медицины, FACS Доцент, директор урологической онкологии, отделение урологии, Медицинский факультет Университета Южного Иллинойса

Кара Н. Бабаян, доктор медицины, FACS является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж хирургов , Американское общество клинической онкологии, Американская урологическая ассоциация, Европейская ассоциация урологов, Северо-центральная секция Американской урологической ассоциации (AUA), Общество урологической онкологии, Общество женщин в урологии

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Соавтор (ы)

Паркер Дж. Адамс, BS , доктор медицинских наук, кандидат медицинских наук, Колледж остеопатической медицины Канзас-Сити университета медицины и биологических наук

Паркер Дж. Адамс, бакалавр наук, является членом следующих медицинских обществ: Американская урологическая ассоциация

Раскрытие: нечего раскрывать.

Кортни МакКлюр, бакалавр наук , доктор медицинских наук, Медицинский университет Канзас-Сити и колледж остеопатической медицины

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Брэндон Томпкинс, BS , кандидат наук, Канзас-Ситиский университет медицины и биологических наук, Колледж остеопатической медицины

Раскрытие: Ничего не разглашать.

Меган МакМюррей, DO Врач-резидент, отделение урологии, Медицинская школа Университета Южного Иллинойса

Меган МакМюррей, DO является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации клинических урологов, Американской ассоциации урологов, Ассоциации женщин-хирургов Общество женщин-урологов

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Специальная редакционная коллегия

Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу. для: Medscape.

Главный редактор

Брэдли Филдс Шварц, DO, FACS Профессор урологии, директор Центра лапароскопии и эндоурологии, Департамент хирургии, Медицинский факультет Университета Южного Иллинойса

Брэдли Филдс Шварц, DO, FACS является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж хирургов, Американская урологическая ассоциация, Ассоциация военных остеопатических врачей и хирургов, Эндоурологическое общество, Общество лапароэндоскопических хирургов, Общество университетских урологов

Раскрытие информации: Служить (d) в качестве директора, офицера, партнера, сотрудника, советника, консультанта или попечитель: Совет директоров Общества эндоурологов; Избранный президент Северо-Центральная секция Американской ассоциации урологов
Служить (d) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для: Cook Medical.

Дополнительные участники

Гэри Дэвид Стейнберг, доктор медицины, FACS Профессор и директор программы по лечению рака мочевого пузыря Голдштейна, NYU Langone Health

Гэри Дэвид Стейнберг, доктор медицины, FACS является членом следующих медицинских обществ: Американской ассоциации исследований рака, Американского колледжа хирургов , Американское общество клинической онкологии, Американская урологическая ассоциация, Международное общество урологов, Общество лапароэндоскопических хирургов, Общество урологической онкологии

Раскрытие информации: Natera, FKD, Ferring, EnGene Bio, SesenBio, BioCanCell, Nucleix, Ipsen, Combat Medical, Astellas , Fergene, Dendreon, Abbvie, Seattle Genetics.для: Heat Biologics; CG Онкология; PhotoCure; Мерк; Roche / Genentech; Цикломед; Taris Biomedical; MDxHealth; Fidia Farmaceuticals; Уроген; Ферринг; Адуро; Boston Scientific; Бристол Майерс Сквибб, Астра Зенека; Pfizer; Янссен; Epivax Therapeutics; Натера, ФКД ,.

Куш Сачдева, доктор медицины Southern Oncology and Hematology Associates, Inspira Health Network

Раскрытие информации: раскрывать нечего.

Брендан Курти, доктор медицины Директор, исследования в области мочеполовой онкологии, Центр исследования рака им. Роберта В. Франца, Исследовательский институт Эрла Чайлса, Онкологический центр Провиденса Общество клинической онкологии, Медицинская ассоциация Орегона, Общество иммунотерапии рака

Раскрытие информации: выступать (d) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для: Prometheus Pharmaceuticals, BMS
Получил исследовательский грант от: Prometheus Pharmaceuticals, Viralytics, MedImmune, BMS, Galectin Therapeutics.

Баги Р.П. Яна, доктор медицины, магистр делового администрирования, MHA, FACP Профессор онкологической медицины, Онкологический центр Андерсона; Профессор медицины, Медицинское отделение Техасского университета в Галвестоне

Баги Р.П. Яна, доктор медицины, магистр делового администрирования, MHA, FACP является членом следующих медицинских обществ: Американского онкологического общества, Американской медицинской ассоциации, Американского общества клинической онкологии, SWOG

Раскрытие информации: нечего раскрывать.

Санджай Дж. Патель, доктор медицины Сотрудник по урологической онкологии, отделение хирургии, отделение урологии, Медицинский центр Чикагского университета

Санджай Дж. Патель, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Общество урологической онкологии

Раскрытие информации: Нечего раскрывать.

Благодарности

Марк Х. Кац, доктор медицины , научный сотрудник по урологической онкологии и малоинвазивной хирургии, Медицинский центр Чикагского университета

Марк Х. Кац, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американской урологической ассоциации, эндоурологического общества и Общества урологической онкологии

Раскрытие: Ничего не нужно раскрывать.

Дэн Теодореску, доктор медицины, доктор медицины Пол А. Банн, профессор исследований рака, профессор хирургии и фармакологии, директор Центра комплексного лечения рака Университета Колорадо

Дэн Теодореску, доктор медицинских наук, является членом следующих медицинских обществ: Американского онкологического общества, Американского колледжа хирургов, Американской ассоциации урологов, Медицинского общества Вирджинии, Общества фундаментальных урологических исследований и Общества урологической онкологии

.

Раскрытие информации: Доля участия в ключевой Genomics Соучредитель - 50% владения акциями; Членство в Правлении опционов на акции KromaTiD, Inc

Сравнение с усилением новой противотуберкулезной вакциной, MVA85A

Аннотация

Цели

Для исследования безопасности и иммуногенности бустерной вакцинации БЦЖ, вводимой внутрикожно, у здоровых субъектов, вакцинированных БЦЖ, и для сравнения с предыдущим клиническим испытанием, в котором субъекты, вакцинированные БЦЖ, были усилены новой противотуберкулезной вакциной MVA85A.

Типовой проект

Фаза I открытое наблюдательное исследование, Великобритания. Здоровые, ВИЧ-отрицательные взрослые, вакцинированные БЦЖ, были набраны и вакцинированы БЦЖ. Первичным результатом была безопасность; вторичным результатом были клеточные иммунные ответы на антиген 85, перекрывающиеся пептиды антигена 85A и производное очищенного туберкулина белка (PPD), обнаруженные с помощью анализа ex vivo, интерферон-гамма (IFN-γ) ELISpot и проточной цитометрии.

Результаты и выводы

Ревакцинация БЦЖ (БЦЖ-БЦЖ) хорошо переносилась, и наблюдалось усиление ранее существовавших PPD-специфических Т-клеточных ответов.Однако, когда эти результаты сравнивались с данными предыдущего клинического испытания, в котором БЦЖ была усилена MVA85A (BCG-MVA85A), MVA85A индуцировал значительно более высокие уровни (> 2-кратные) антиген-85-специфических CD4 + Т-клеток (как антиген, так и антиген). реакции пептидного пула), чем при повторной вакцинации БЦЖ, до 52 недель после вакцинации (p = 0,009). Чтобы идентифицировать антиген 85A-специфические CD8 + Т-клетки, которые не были обнаружены с помощью ex vivo ELISpot и проточной цитометрии, дендритные клетки (DC) были использованы для амплификации CD8 + Т-клеток из образцов PBMC.Мы наблюдали низкие, но поддающиеся обнаружению уровни антиген-85A-специфических CD8 + Т-клеток, продуцирующих IFNγ (1,5% от общей популяции CD8) у субъектов, примированных БЦЖ, после повторной вакцинации БЦЖ у 1 (20%) из 5 субъектов. Напротив, у субъектов, вакцинированных BCG-MVA85A, высокие уровни антиген 85A-специфических CD8 + Т-клеток (до 14% общей популяции CD8) наблюдались после бустинга MVA85A у 4 (50%) из 8 оцениваемых субъектов.

В заключение, ревакцинация БЦЖ привела к умеренному усилению ранее существовавших иммунных ответов на PPD и антиген 85, но вакцинация BCG-MVA85A вызвала значительно более высокий ответ на антиген 85 и сгенерировала более высокую частоту специфических к антигену 85A CD8 + Т-клеток. .

Образец цитирования: Уилан К.Т., Патан А.А., Сандер С.Р., Флетчер Х.А., Поултон И., Олдер Н.С. и др. (2009) Безопасность и иммуногенность усиленной вакцинации БЦЖ субъектов с помощью БЦЖ: сравнение с усилением новой противотуберкулезной вакциной, MVA85A. PLoS ONE 4 (6): e5934. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005934

Редактор: Эспер Жорж Каллас, Университет Сан-Паулу, Бразилия

Поступила: 23 декабря 2008 г .; Принята к печати: 4 апреля 2009 г .; Опубликован: 16 июня 2009 г.

Авторские права: © 2009 Whelan et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Финансирование: Спонсоры не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи. HMcS - старший научный сотрудник Welcome Trust, а AVSH - главный научный сотрудник Wellcome Trust.Оксфордский университет был спонсором всех клинических испытаний, о которых здесь сообщается. HM и AVSH - следователи Института Дженнера.

Конкурирующие интересы: AAP, AVSH и HMcS являются соавторами патента на состав вещества для MVA85A и акционерами совместного предприятия, созданного для разработки этой вакцины.

Введение

По оценкам, треть населения мира инфицирована Mycobacterium tuberculosis ( M.tb. ) [1]. У большинства инфицированных людей реакция хозяина содержит эту инфекцию или может привести к исчезновению патогена. Однако глобальное бремя болезней остается серьезной проблемой. По оценкам, в 2007 г. было зарегистрировано 9,2 миллиона новых случаев туберкулеза (ТБ), а в 2006 г. - 0,5 миллиона случаев туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью [1]. Единственная доступная вакцина против туберкулеза, Mycobacterium bovis, Bacille Calmette-Guerin (BCG), имеет переменную эффективность. Когда БЦЖ вводится при рождении, это обеспечивает последовательную и надежную защиту от диссеминированных заболеваний в детстве в развивающихся странах [2], [3].Однако БЦЖ не защищает от болезней легких в этих регионах [4]. Любой улучшенный режим вакцинации против ТБ должен включать БЦЖ, вводимую в младенчестве, чтобы сохранить защитные эффекты против тяжелых детских заболеваний [5], [6], [7].

Ревакцинация БЦЖ в подростковом возрасте стала рутинной практикой во многих странах по всему миру, и есть данные, свидетельствующие о том, что она обеспечивает улучшенную защиту от таких заболеваний, как туберкулезный менингит [2] и проказа [8]. В крупном клиническом испытании ревакцинации БЦЖ с участием более 200 000 детей в Бразилии не наблюдалось усиленного защитного эффекта ревакцинации БЦЖ против легочных заболеваний [9].В свете этого и других исследований ВОЗ не рекомендует ревакцинацию [10].

Иммунологические маркеры защиты от туберкулеза еще не определены. Однако невосприимчивость к M.tb . зависит от выработки клеточного иммунного ответа Th2-типа. Секреция IFNγ является центральной для активации M.tb -инфицированных макрофагов, и измерение высвобождения IFNγ из антигенспецифических Т-клеток обеспечивает наилучший доступный иммунологический коррелят защиты от туберкулеза [11], [12], [13] .ТБ - самое распространенное заболевание, связанное с ВИЧ, и самая частая причина смертности [1]. Ежегодный риск развития туберкулеза в результате реактивации латентной инфекции M.tb у лиц, коинфицированных ВИЧ, составляет 5–15% в год по сравнению с 5–10% риском в течение жизни у лиц с иммунодефицитом [14], [15] . В дополнение к важности CD4 + Т-клеток для защитного иммунитета, CD8 + Т-клетки также важны для контроля инфекции M.tb . CD8 + Т-клетки могут иметь большее значение на латентных стадиях M.tb , путем поддержания контроля над медленно размножающимися бактериями, а не при острой инфекции [16], [17]. Улучшенная индукция, активация или функциональность Т-специфичных CD8 + Т-клеток может повысить защитный иммунитет против ТБ [18].

Мы разработали новую вакцину, модифицированную вакцину против оспы Ankara, экспрессирующую антиген 85A (MVA85A), с использованием рекомбинантной вирусной векторной системы, которая предназначена для индукции и усиления клеточного иммунного ответа. Эта вакцина была разработана как бустерная вакцина против БЦЖ.Антиген 85A - это фермент (миколил-трансфераза), участвующий в биосинтезе клеточной стенки, он высоко консервативен у всех видов микобактерий и присутствует во всех штаммах БЦЖ [19], [20]. Антиген 85A является иммунодоминантным в исследованиях на животных и людях [21], [22], [23], а иммунизация антигеном 85A обеспечивает значительную защиту от заражения M.tb [21], [22], [23]. Усиление BCG с помощью MVA85A индуцирует высокие уровни антигенспецифического IFNγ, секретирующего клетки CD4 + и CD8 +, и усиление защиты от M.tb при интраназальном введении мышам. У более крупных животных повышенная защита наблюдалась, когда MVA85A вводили внутрикожно для усиления БЦЖ у нечеловеческих приматов (Verreck F et al, представлено), а также у крупного рогатого скота, у которого была усилена защита от заражения M. bovis (Vordermeier M et al, представленный). . В серии клинических испытаний мы показали, что MVA85A эффективен для индукции высоких уровней антиген-специфических CD4 + Т-клеток при введении отдельно или в качестве усиления иммунных ответов, индуцированных БЦЖ [24].Однако обнаружение TB-специфических CD8 + T-клеток в образцах мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) из этих клинических испытаний оказалось трудным. Используя анализ ex vivo ELISpot и проточную цитометрию на основе PBMC, ни до, ни после вакцинации MVA85A ни в одном из исследований на сегодняшний день не было обнаружено никаких антиген-специфических CD8 + Т-клеточных ответов. В другой работе дендритные клетки (ДК) использовались в качестве профессиональных антигенпрезентирующих клеток для повышения чувствительности обнаружения CD8 + Т-клеток.Это связано с высокими уровнями MHC I и MHC II, костимулирующих молекул и релевантного цитокинового профиля, экспрессируемого зрелыми ДК, что способствует увеличению популяции антиген-специфических Т-клеток, которые в противном случае не могут быть обнаружены [25], [26], [27], [28].

Целью представленного здесь клинического испытания было исследование безопасности и иммуногенности повторной вакцинации БЦЖ субъектов с БЦЖ и сравнение этих результатов с данными предыдущих исследований, в которых субъекты, вакцинированные БЦЖ, были усилены с помощью MVA85A [24].Кроме того, особое внимание в иммунологии было уделено разработке методологии обнаружения антиген-специфических CD8 + Т-клеточных ответов у этих субъектов.

Методы

Блок-схемы Consort для каждого из двух обсуждаемых здесь испытаний представлены на рисунке 1. Протокол этого испытания и вспомогательный контрольный список CONSORT доступны в качестве вспомогательной информации; см. Контрольный список S1 и Протокол S1.

Участников

Субъектов были набраны для обоих клинических испытаний в соответствии с протоколами, утвержденными Комитетом по этике исследований Оксфордшира, и зачислены только после получения письменного информированного согласия.Последующее наблюдение длилось 24 недели; однако протоколы были изменены во время испытания, так что субъектов, все еще живущих в этом районе, приглашали на оценку в течение недели 52. Описанные здесь испытания были открытыми наблюдательными испытаниями.

Субъекты, включенные в клинические испытания, были здоровыми и ранее были вакцинированы БЦЖ. Визуально это подтверждалось наличием рубца от БЦЖ. Все они были серонегативны на ВИЧ, ВГВ и ВГС при скрининге, и перед вакцинацией были выполнены рутинные лабораторные гематологические и биохимические исследования.Все значения были в пределах нормы. Все испытуемые прошли тест Heaf, и те, у кого результат теста Heaf был выше 2-го класса, были исключены. Все субъекты были отрицательными в отношении M.tb -специфических антигенов ESAT6 и CFP10, как определено анализом ex vivo ELISpot.

Было 14 субъектов, подходящих для включения в исследование BCG-BCG со средним временным интервалом 12 лет с момента их первой вакцинации БЦЖ. Средний возраст испытуемых составлял 28 лет (от 19 до 51 года).Субъекты в испытании BCG-MVA85A были из ранее описанного исследования (n = 17) [24], с дополнительными 4 субъектами, впоследствии набранными в группу BCG-MVA85A. Все 21 субъект были использованы в анализе для этой статьи. Аналогичные критерии включения / исключения применялись к субъектам, набранным для участия в исследованиях BCG-BCG и BCG-MVA85A [24]. Средний интервал между вакцинацией БЦЖ и повторной вакцинацией MVA85A составлял 18 лет в этой группе, а средний возраст субъектов составлял 31 год (от 22 до 54 лет).Демографические данные по всем предметам обобщены в Таблице 1.

Все субъекты заполнили карточку дневника, в которой регистрировались местные и системные побочные эффекты и температура тела в течение 7 дней после вакцинации. Кроме того, при каждом посещении клиники собирались запрашиваемые побочные эффекты.

Вмешательства

В исследовании BCG-BCG добровольцев вакцинировали BCG (однократная иммунизация BCG (BCG, Дания, Statens Serum Institute, Копенгаген, Дания), 100 мкл вводили внутрикожно в дельтовидную область (n = 14)).В исследовании BCG-MVA85A субъектов вакцинировали внутрикожно с помощью однократной иммунизации 5 × 10 7 БОЕ MVA85A [24].

Анализ иммуногенности

Анализ ELISpot.

Стандартизированный анализ ex vivo IFNγ ELISpot проводили на PBMC, взятых в следующие моменты времени: при скрининге (перед тестом Heaf), а затем через 1, 4, 8, 12 и 24 недели после вакцинации на свежем воздухе. PBMC от субъектов в обеих испытательных группах. Кровь также брали через 52 недели после вакцинации у тех субъектов, которые все еще проживали в этом районе [24].Вкратце, 300000 свежих PBMC на лунку высевали непосредственно на планшет ELISpot (MAIP, Millipore) в присутствии либо очищенного производного белка туберкулина (PPD) в концентрации 20 мкг / мл, либо очищенного комплекса антигена 85 (10 мкг / мл), либо антигена. Объединенные пептиды 85A (7 пулов из 9-10 15-членных пептидов, охватывающих длину антигена 85A, перекрывающихся на 10 аминокислот). Конечная концентрация каждого пептида в лунке составляла 10 мкг / мл. PBMC инкубировали с антигеном (пулы пептидов PPD, антиген 85 или антиген 85A) в течение 18 часов при 37 ° C.Стрептокиназа / стрептодорназа и PHA использовались во всех анализах в качестве положительного контроля, а только клетки и среда - в качестве отрицательного контроля. Анализы проводили в двух экземплярах, а результаты усредняли.

Данные ELISpot анализировали путем вычитания фоновых количеств (среднего количества пятен в среде и контрольных лунок только клеток) из среднего числа пятен в лунках с антигеном и клетками с использованием считывающего устройства AID ELISpot 04 (AID Diagnostika GmbH, Strassberg , Германия). Количество менее 5 точек на лунку считалось отрицательным.Лунка считалась положительной, если количество было как минимум вдвое больше, чем в лунках отрицательного контроля, и как минимум на 5 точек больше, чем в лунках отрицательного контроля. Для лунок с пулами пептидов результаты суммировали по всем пулам пептидов (SPP) для каждого добровольца в каждый момент времени. Это будет дважды подсчитывать Т-клетку, которая реагирует на любую из 10-мерных перекрывающихся областей, которые встречаются в двух пулах с соседними пептидами, поскольку каждый пул содержит неперекрывающиеся пептиды.

Анализ площади под кривой (AUC) для ответов IFNγ ELISpot проводили для сравнения схем вакцинации БЦЖ - БЦЖ и БЦЖ - MVA85A с течением времени (до 52 недель).

Опосредованная дендритными клетками амплификация CD8 + Т-клеток

Анализы проточной цитометрии проводили на криоконсервированных РВМС, полученных от субъектов в группах как BCG-BCG, так и BCG-MVA85A при скрининге (перед туберкулиновым кожным тестом), а затем через 1, 4, 8, 12 и 24 недели после вакцинации. обеспечение сопоставимости между группами. В этом анализе РВМС совместно культивировали с дендритными клетками (DC), происходящими из моноцитов, для усиления обнаружения ex vivo и ответов Т-клеток CD8 +.

DC получали стандартным методом культивирования с IL-4 и GMCSF [29]. На 5 день они были активированы 10 нг / мл ЛПС. Через 16 часов после активации DC промывали, подвергали импульсному воздействию пептидов в течение 45 минут и снова промывали. Предварительные эксперименты, проведенные с импульсным постоянным током с БЦЖ, не показали детектируемого ответа CD8 + Т-клеток в режиме БЦЖ-БЦЖ, поэтому дальнейшие исследования этого не проводились. РВМС совместно культивировали в 24-луночных планшетах в соотношении 15 ± 1 (РВМС-ДК) в присутствии ИЛ-7 при 25 нг / мл в день 1, затем добавляли ИЛ-2 при 0.5 нг / мл на 3-й день, а затем на 7-й и 10-й день. Культуру промывали на 13-й день и повторную стимуляцию пептидом (10 мкг / мл) проводили на 14-й день вместе с ФГА и нестимулированными клетками. Брефельдин А был добавлен через 4 часа, а еще через 12 часов было проведено внутриклеточное окрашивание цитокинов для обнаружения IFNγ с использованием набора для окрашивания внутриклеточных цитокинов Becton Dickinson с GolgiPlug ™ в соответствии с протоколом производителя.

Был выбран HLA-A2-специфический CD8 + иммунодоминантный антиген 85А пептидный пентамер, KLIANNTRV [30], поскольку ранее было показано, что он распознается у субъектов, вакцинированных БЦЖ.Был выбран предварительно определенный HLA-A2-ограниченный CD8 + Т-клеточный эпитоп, поскольку HLA-A2 является наиболее распространенным антигеном HLA класса I, и, следовательно, это позволило нам проанализировать максимальное количество субъектов с использованием одного эпитопа, KLIANNTRV. Для оценки и количественного определения ответа CD8 + Т-клеток были проанализированы 5 субъектов в исследовании BCG-BCG и 8 субъектов в исследовании BCG-MVA85A, все из которых были HLA-A2-положительными.

Тетрамеры для EBV (EBNA 3A, YPLHEQHGM, ограниченного HLA-B35) и эпитопов ВИЧ (gag; HLA-A24-ограниченный p17 KYRLKHLVW и p46 HLA-A6802-ограниченный ETAYFILKL) использовали в качестве положительного и отрицательного контроля (для краткосрочного культивирования). условия) соответственно [27], [28], [31].Все антигены использовали в концентрации 10 мкг / мл.

Клетки инкубировали с пентамером KLIANNTRV, меченным APC, в течение 60 минут при 37 ° C. Затем клетки охлаждали до 5 ° C и инкубировали с PE-конъюгированным mAb CD8 (Becton Dickinson) в течение 30 минут, промывали и инкубировали с FITC-конъюгированным IFNγ и PerCP-конъюгированным CD3 mAb (Becton Dickinson) в течение 30 минут при 5 ° C.

Клетки

получали с использованием проточной цитометрии на аппарате FACS Calibur (Becton Dickinson) и анализировали с помощью программного обеспечения FlowJo путем стробирования популяции лимфоцитов в прямом и боковом рассеянии (FSC) и бокового рассеяния (SSC), а также гейтирования популяций живых клеток.Затем для популяции CD8 HI + выполняли стробирование, чтобы определить, являются ли они антиген-специфичными и продуцируют ли они IFNγ. Эти стробированные статистические данные использовались, и конкретные ответы (т.е. процент положительно стимулированных клеток минус процент положительных нестимулированных клеток) отображались в гистограмме. Представленные данные являются репрезентативными для трех повторных экспериментов.

Статистические методы

Тест Манна-Уитни использовался для всех сравнений между группами, площадей под кривой и сравнений между ранними и поздними временными точками (неделя 1 и неделя 52) между группами, а биномиальный метод использовался для оценки доверительных интервалов с использованием STATA 9 [32]

Результаты

Набор и демография

субъектов были набраны с февраля 2004 г. по ноябрь 2005 г. для группы BCG-BCG и с марта 2003 г. по июнь 2006 г. для группы BCG-MVA85A.За всеми субъектами наблюдали на предмет безопасности и иммуногенности в течение 24 недель после вакцинации, с дополнительным посещением через 52 недели 12 субъектов из режима BCG-BCG и 13 субъектов из режима BCG-MVA85A. 1 (7%) из 14 субъектов в группе BCG-BCG родились за пределами Великобритании, тогда как 7 (33%) из 21 субъекта в группе BCG-MVA85A родились за пределами Великобритании. Трое (21%) участников BCG-BCG имели значительную историю путешествий по сравнению с 2 (10%) субъектами BCG-MVA85A.

Безопасность вакцинации БЦЖ-БЦЖ по сравнению с вакцинацией БЦЖ-MVA85A

Схемы BCG-BCG и BCG-MVA85A хорошо переносились без серьезных или тяжелых системных побочных эффектов, связанных с вакцинами.Не было заметных различий в местных и системных нежелательных явлениях между схемами вакцинации БЦЖ-БЦЖ (n = 14) и BCG-MVA85A (n = 21).

Все субъекты схем BCG-BCG и BCG-MVA85A испытали некоторые легкие местные побочные эффекты, связанные с вакцинацией. Это включало покраснение, боль и уплотнение, которые испытывали все субъекты в обоих режимах, при этом некоторые субъекты также испытывали зуд (Таблица 2A).

Все системные нежелательные явления были легкой степени тяжести.Наиболее частыми системными побочными эффектами были головная боль (5 (36%) из 14 субъектов, получавших БЦЖ-БЦЖ, и 8 (38%) из 21 субъекта, получавших БЦЖ-MVA85A), и миалгия (5 (36%) из 14 субъектов, получавших БЦЖ- BCG и 5 (24%) из 21 субъекта, получавшего BCG-MVA85A). Профили нежелательных явлений были сопоставимы между двумя схемами вакцинации (таблица 2A и B).

BCG-MVA85A вызывал значительно более сильные клеточные иммунные ответы на белок антиген 85 и антиген 85A SPP, чем вакцинация BCG-BCG

Иммунные ответы на PPD, антиген 85 и антиген 85A SPP сравнивали между субъектами в испытаниях BCG-BCG и BCG-MVA85A в PBMC в различные моменты времени в течение 52-недельного периода после вакцинации.У субъектов BCG-BCG сильный клеточный иммунный ответ на PPD был вызван через 1 неделю после вакцинации, что привело к увеличению IFNγ-ответа ELISpot (в среднем 824 пятнообразующих клеток (SFC) / 10 6 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC)) выше уровней, наблюдаемых при скрининге (медиана 205 SFC / 10 6 PBMC; рис. 2A). Клеточный иммунный ответ был ниже через 12 недель после вакцинации (медиана 467 SFC / 10 6 PBMC) и достиг плато на этих уровнях, которое сохранялось в течение как минимум 52 недель после вакцинации (медиана 402 SFC / 10 6 PBMC). ).Точно так же у субъектов BCG-MVA85A пик ответа на PPD наблюдался через 1 неделю после вакцинации (медиана 783 SFC / 10 6 PBMC). Эти уровни снизились через 12 недель после вакцинации (медиана 223 SFC / 10 6 PBMC), незначительно увеличившись через 52 недели (медиана 347 SFC / 10 6 PBMC).

Рисунок 2. Медиана IFNγ-ответа ELISpot на PPD, белок антигена 85A и SPP до 52 недель после вакцинации.

Медианные ответы IFNγ ELISpot оценивали для PBMC от субъектов в схемах вакцинации BCG-BCG и BCG-MVA85A против: (A) туберкулина PPD; (B) очищенный белок антигена 85; (c) суммированный объединенный пептид (SPP) пептидов антигена 85A.(d) Точечный график значений AUC 0–52 недель , рассчитанных для PPD, белка антигена 85A и SPP, и статистический анализ, проведенный с использованием теста Манна-Уитни для сравнения результатов субъектов BCG-BCG и BCG-MVA85A. Результаты демонстрируют значительно более высокие ответы на белок антиген 85A (p = 0,009) и SPP (p = 0,0001) у субъектов BCG-MVA по сравнению с субъектами BCG-BCG.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005934.g002

Ответ на белок антиген 85 у субъектов BCG-BCG был ниже, чем ответ PPD; достигая пика через 1 неделю после вакцинации (медиана 340 SFC / 10 6 PBMC) по результатам скрининга (медиана 105 SFC / 10 6 PBMC).Низкий уровень ответа на этот антиген продолжал наблюдаться в течение 52-недельного периода после вакцинации (рис. 2В). Напротив, наблюдалось заметное увеличение ответа на белок антиген 85 у субъектов BCG-MVA85A через 1 неделю после вакцинации (медиана 790 SFC / 10 6 PBMC) по сравнению с значениями, наблюдаемыми при скрининге (медиана 27 SFC / 10 6 PBMC; рисунок 2B). Ответ на антиген 85A снизился до 12 недель после вакцинации (медиана 113 SFC / 10 6 PBMC), а уровни ответа были незначительно выше через 52 недели (медиана 237 SFC / 10 6 PBMC).

У субъектов BCG-BCG ответ на SPP увеличивался через 1 неделю после вакцинации (медиана 236 SFC / 10 6 PBMC) по сравнению со скринингом (медиана 102 SFC / 10 6 PBMC). Ответ был снижен до исходного уровня (медиана 95 SFC / 10 6 PBMC) через 8 недель после вакцинации, где это плато продолжалось до 52 недель (медиана 34 SFC / 10 6 PBMC). У субъектов BCG-MVA85A ответ на SPP заметно увеличивался через 1 неделю после вакцинации (медиана 2147 SFC / 10 6 PBMC) по сравнению со значениями при скрининге (медиана 13 SFC / 10 6 PBMC).Ответ на SPP снизился на 12 недель (медиана 390 SFC / 10 6 PBMC), а затем незначительно увеличился через 52 недели после вакцинации (медиана 506 SFC / 10 6 PBMC).

Для анализа эффекта схем вакцинации в течение 52-недельного периода после вакцинации, анализ площади под кривой (AUC) ответов IFNγ ELISpot проводился для субъектов, присутствующих во всех временных точках (1, 2, 4, 8 , 12, 24 и 52 недели). Результаты показали, что усиливающий эффект MVA85A (n = 13) был значительно выше, чем усиливающий эффект BCG (n = 12) в усилении клеточного ответа на антиген 85A (p = 0.009) и SPP (p = 0,0001) за 52-недельный период (рисунок 2D и таблица 3). Ответ на PPD существенно не отличался между группами BCG – BCG и BCG – MVA85A (Таблица 3).

1 неделя после вакцинации

Для проверки значимости максимального эффекта схем вакцинации через 1 неделю после вакцинации был проведен статистический анализ клеточных иммунных ответов на PPD, белок антиген 85A и SPP (BCG∶BCG n = 21 BCG∶MVA85A n = 14). Сильный клеточный иммунный ответ наблюдался для PPD-специфических PBMC у субъектов как BCG-BCG, так и BCG-MVA85A через 1 неделю после вакцинации (медиана 707 SFC / 10 6 PBMC и 824 SFC / 10 6 PBMC, соответственно), без значительных различий в ответе на PPD между двумя группами (p = 0.95; Рисунок 3А). Напротив, через 1 неделю после вакцинации значительно более высокий ответ на PBMC от субъектов BCG-MVA85A наблюдался против белка антигена 85A (медиана 790 SFC / 10 6 PBMC) и SPP (медиана 2147 SFC / 10 6 PBMC) чем в PBMC от субъектов BCG-BCG (медиана 340 SFC / 10 6 PBMC против белка антигена 85A, p = 0,002, и медиана 236 SFC / 10 6 PBMC против SPP, p <0,0001; Таблица 4 и Рисунок 3A ).

Рисунок 3. Сравнение IFNγ-ответов ELISpot у субъектов BCG-BCG и BCG-MVA85A.

IFNγ ELISpot ответы на схемы вакцинации BCG-BCG и BCG-MVA85A через (A) через 1 неделю и (B) через 52 недели после вакцинации. Статистически значимые различия между двумя схемами вакцинации оценивали с помощью теста Манна-Уитни. Субъекты BCG-MVA85A имели значительно более высокие ответы на белок антиген 85A и SPP по сравнению с субъектами BCG-BCG.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005934.g003

52 недели после вакцинации

Для определения уровня клеточного иммунного ответа в конце периода последующего наблюдения были исследованы образцы через 52 недели после вакцинации (BCG∶BCG n = 12, BCG∶MVA85A n = 13).Статистический анализ субъектов через 52 недели после вакцинации продемонстрировал умеренный ответ на PPD в PBMC у субъектов BCG-BCG (медиана 402 SFC / 10 6 PBMC) и субъектов BCG-MVA85A (медиана 347 SFC / 10 6 PBMC ), без существенной разницы. Значительно больший антиген 85A специфический клеточный иммунный ответ был обнаружен в PBMC от субъектов BCG-MVA85A (медиана 237 SFC / 10 6 PBMC для рекомбинантного белка и медиана 506 SFC / 10 6 PBMC для SPP), чем в PBMC из BCG. - субъекты БЦЖ (медиана 83 SFC / 10 6 PBMC против антигена 85A, p = 0.0003 и 34 SFC / 10 6 PBMC против SPP, p = 0,0001; Таблица 4 и Рисунок 3B).

Опосредованная дендритными клетками амплификация секретирующего IFNγ, специфичного к пептиду антигена 85A, CD8 + Т-клеток из PBMC

Из пяти субъектов HLA-A2 + BCG-BCG, изученных в этом анализе, только один субъект имел очень низкие уровни секреции IFNγ, CD8 + Т-клетки, распознающие KLIANNTRV (1,5% от общей популяции CD8) в один момент времени (4 недели) после -вакцинация (рисунок 4). Напротив, у восьми субъектов HLA-A2 + BCG-MVA85A, секретирующие IFNγ, CD8 + Т-клетки, распознающие KLIANNTRV, были обнаружены через 2 и 4 недели после вакцинации у 4 (50%) из 8 субъектов на уровнях примерно до 10. в несколько раз выше, чем у пациентов с БЦЖ-БЦЖ (до 14% от общей популяции CD8).

Рисунок 4. Амплификация дендритными клетками Т-специфичных IFNγ-продуцирующих CD8 Т-клеток.

ТБ-специфических CD8 + Т-клеток, продуцирующих IFNγ в ответ на иммунодоминантный пептид KLIANNTRV, были идентифицированы у HLA-A2-положительных субъектов в схемах вакцинации BCG-BCG и BCG-MVA85A через 2 и 4 недели. TB-специфические CD8 + T-клетки не были обнаружены выше 0,5% TB-специфических CD8 + T-клеток в проанализированные временные точки 0, 1, 8 и 24 недели (данные не показаны). Значения представлены как среднее (+ SD) и представляют собой три образца.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005934.g004

Обсуждение

В данном исследовании ревакцинация БЦЖ хорошо переносилась без каких-либо неожиданных или серьезных побочных эффектов в течение 52 недель после вакцинации. Это было похоже на профиль нежелательных явлений, наблюдаемый у субъектов в ранее описанном испытании с использованием схемы вакцинации BCG-MVA85A [24].

Вакцинация БЦЖ имеет разную эффективность, не защищает от легочных заболеваний у взрослых, но обеспечивает защиту в детстве [4].Наиболее широко распространенное объяснение переменной эффективности БЦЖ во многих глобальных испытаниях заключается в том, что предшествующее воздействие микобактерий окружающей среды либо подавляет репликацию и развитие индуцированного БЦЖ защитного иммунного ответа, либо маскирует эффект вакцинации БЦЖ, обеспечивая аналогичную степень антимикобактериального действия. иммунитет [11], [33]. В этом текущем исследовании различия в клеточных иммунных ответах между этими двумя схемами вакцинации нельзя объяснить возможными различиями в уровнях воздействия микобактериального антигена на исходном уровне.Чтобы подтвердить отсутствие разницы между воздействием микобактериального антигена между испытаниями, критерии включения в испытание, включая исходные ответы туберкулиновой кожной пробы, были одинаковыми для обоих испытаний.

Результаты этого исследования свидетельствуют о повышенных клеточных иммунных ответах на антигены M.tb после схем вакцинации БЦЖ-БЦЖ и БЦЖ-MVA85A. Ответ IFNγ ELISpot на PPD у субъектов BCG-BCG был высоким и подобен субъектам BCG-MVA85A как в ранние (неделя 1), так и в поздние (неделя 52) моменты времени, а также в течение периода 52 недель (согласно значениям AUC). , без существенных различий между двумя режимами вакцинации.Усиление BCG с помощью BCG может привести к усилению многих различных секретируемых антигенов в PPD, тогда как усиление с помощью MVA85A приведет только к усилению компонента антигена 85A в BCG.

В отличие от ответов PPD, в этом исследовании мы показали, что субъекты, вакцинированные MVA85A, имеют значительно более высокие клеточные иммунные ответы на белок антигена 85A и SPP антигена 85A в моменты времени пика (неделя 1) и плато (неделя 52), и в течение 52-недельного периода (согласно значениям AUC), чем у субъектов BCG-BCG.Исследования показали, что реактивность против антигена 85A [19] и белка антигена 85B [34] вызывает защитный иммунитет к туберкулезу. Иммунизация вакциной конструкцией, кодирующей антиген 85A, обеспечивает защиту от заражения живым туберкулезом у мелких животных [21], [22], [23].

Хотя значительные различия наблюдались при использовании анализов ex vivo IFNγ ELISpot, этот анализ обнаруживал только ответы CD4 + Т-клеток. До настоящего исследования не было выявлено никаких CD8 + Т-клеточных ответов.Таким образом, мы использовали DC для амплификации небольшого количества CD8 + Т-клеток, которые иначе не могли быть обнаружены, и сравнили между режимами бустинга. Ограниченный по HLA-A2 иммунодоминантный пептид (KLIANNTRV) из антигена 85A был выбран для идентификации CD8 + T-клеток, ограниченных по классу I MHC. Было показано, что KLIANNTRV распознается PBMC, стимулированными БЦЖ, у 50% субъектов, вакцинированных БЦЖ [30]. После амплификации CD8 + Т-клеток с использованием ДК мы наблюдали, что ревакцинация с помощью БЦЖ индуцировала обнаруживаемую, но низкую частоту пентамера (KLIANNTRV) +, IFNγ +, CD8 + Т-клеток в единичный момент времени только у одного из 5 субъектов с HLA-A2 +.Величина (до 10 раз выше) распознавания CD8 + Т-клетками иммунодоминантного пептида KLIANNTRV была выше у субъектов BCG-MVA85A, выявлялась у 4 из 8 субъектов и определялась в 2 различных временных точках (у 50% субъектов). . Понятно, что с помощью этого высокочувствительного анализа можно выявить более высокую частоту CD8 + Т-клеток в режиме BCG-MVA85A, чем в режиме BCG-BCG. Клиническое значение этого усиленного ответа CD8 + Т-клеток можно определить только в крупномасштабных испытаниях эффективности.Возможно, что уровни антиген-специфических ответов CD8 + Т-клеток останутся ниже предела обнаружения у субъектов БЦЖ-БЦЖ, но, учитывая повышенную чувствительность метода DC-опосредованной амплификации, используемого в этом исследовании, это будет означать, что они находятся на очень высоком уровне. действительно низкая частота. Результаты этого исследования демонстрируют, что DC являются полезным и мощным инструментом в обеспечении стимуляции, необходимой для усиления низкочастотных CD8 + T-клеток в образцах PBMC до обнаруживаемых уровней.

Было показано, что

CD8 + Т-клеточные ответы на микобактерии вызываются вакцинацией БЦЖ у пожилых людей или после латентной инфекции или активного заболевания [30], [35], [36], [37].Однако широко распространено мнение, что вакцинация БЦЖ приводит к субоптимальному CD8 + Т-клеточному ответу. Хотя CD4 + Т-клетки являются преобладающими клетками, контролирующими ТБ-инфекцию, исследования на животных свидетельствуют о том, что CD8 + Т-клетки участвуют в защите от ТБ [23], [38], [39]. Защита от M. tb , внутриклеточного патогена, вероятно, требует тонко сбалансированного взаимодействия между клетками врожденной и адаптивной иммунной системы. CD8 + Т-клеточные ответы могут играть роль в начальном контроле туберкулезной инфекции, и это может быть вызвано презентацией нейтрофилов во время начального врожденного иммунного ответа [40], [41] или посредством взаимодействия с нейтрофилами и DC [42].Было показано, что нейтрофилы перекрестно представляют происходящие от патогенов и растворимые антигены в CD8 + Т-клетки in vivo [42]. Это может некоторым образом объяснить различия, наблюдаемые в анализах цельной крови, где присутствуют нейтрофилы и могут инициировать пролиферацию CD8 + Т-клеток, по сравнению с препаратами PBMC, в которых нейтрофилы отсутствуют. Действительно, было показано, что CD8 + Т-клетки могут быть обнаружены с помощью проточной цитометрии в образцах цельной крови взрослых [36], [37] и младенцев [43], [44], вакцинированных БЦЖ.Хотя пентамер (KLIANNTRV) +, IFNγ +, CD8 + Т-клетки могут быть обнаружены у субъектов BCG-BCG и BCG-MVA85A в нашем исследовании, возможно, что существуют другие, функциональные, CD8 + T-клетки, как мы показали у субъектов, которые получали BCG-MVA85A [45]. Поскольку эти клетки встречаются на низкой частоте, возможно, что использование образцов цельной крови в сочетании с амплификацией постоянного тока может быть использовано в качестве мощного инструмента для усиления низкочастотных CD8 + Т-клеток для оценки их функциональности.

Таким образом, результаты этого исследования продемонстрировали, что в схеме вакцинации BCG-MVA85A можно вызвать значительно более сильные клеточные иммунные ответы на антиген 85A по сравнению с ревакцинацией BCG-BCG.IFNγ, несомненно, является важным цитокином, участвующим в защите от туберкулеза, и его использовали в качестве меры «принятия» вакцины [12] в фазе I клинических испытаний BCG-MVA85A [24], [45], [46], [47]. По мере проведения дальнейших исследований весьма вероятно, что появятся другие корреляты защиты. Доказательства концепции эффективности испытаний должны начаться в начале 2009 года и позволят нам оценить, приводят ли усиленные иммунные ответы после BCG-MVA85A к улучшению защиты.

Благодарности

Мы благодарим всех испытуемых, принявших участие в исследованиях, представленных здесь.Мы благодарим Kris Huygen за предоставление очищенного антигена 85 для использования в этих исследованиях. Оксфордский университет был спонсором всех клинических испытаний, о которых здесь сообщается.

Вклад авторов

Задумал и спроектировал эксперименты: KTW AVH HM. Проведены эксперименты: KTW AAP. Проанализированы данные: KTW AAP HF NCA HM. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: CRS HF IP. Написал статью: KTW HM.

Ссылки

  1. 1. ВОЗ (2008 г.) Глобальная борьба с туберкулезом, 2008 г.http://www.who.int/research/en/ ed: ВОЗ. С. Ключевые моменты.
  2. 2. Родригес Л.К., Диван В.К., Уиллер Дж.Г. (1993) Защитный эффект БЦЖ против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза: метаанализ. Int J Epidemiol 22: 1154–1158.
  3. 3. Trunz BB, Fine P, Dye C (2006) Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Ланцет 367: 1173–1180.
  4. 4.Colditz GA, Brewer TF, Berkey CS, Wilson ME, Burdick E, et al. (1994) Эффективность вакцины БЦЖ в профилактике туберкулеза. Мета-анализ опубликованной литературы. Джама 271: 698–702.
  5. 5. Aronson NE, Santosham M, Comstock GW, Howard RS, Moulton LH и др. (2004) Долгосрочная эффективность вакцины БЦЖ у американских индейцев и коренных жителей Аляски: 60-летнее последующее исследование. JAMA 291: 2086–2091.
  6. 6. Баррето М.Л., Перейра С.М., Феррейра А.А. (2006) Вакцина БЦЖ: эффективность и показания для вакцинации и ревакцинации.J Pediatr (Rio J) 82: S45–54.
  7. 7. Sterne JA, Rodrigues LC, Guedes IN (1998) Снижается ли эффективность БЦЖ со временем после вакцинации? Int J Tuberc Lung Dis 2: 200–207.
  8. 8. (1996) Рандомизированное контролируемое испытание однократной вакцины БЦЖ, повторной БЦЖ или комбинированной вакцины БЦЖ и убитой Mycobacterium leprae для профилактики проказы и туберкулеза в Малави. Группа по профилактике заболеваний Каронги. Ланцет 348: 17–24.
  9. 9. Rodrigues LC, Pereira SM, Cunha SS, Genser B, Ichihara MY, et al.(2005) Влияние ревакцинации БЦЖ на заболеваемость туберкулезом у детей школьного возраста в Бразилии: кластерное рандомизированное исследование BCG-REVAC. Ланцет 366: 1290–1295.
  10. 10. (1995) Глобальная программа по туберкулезу и Глобальная программа по вакцинам: Заявление о ревакцинации БЦЖ для профилактики туберкулеза. С. 229–236. КТО.
  11. 11. Black GF, Weir RE, Floyd S, Bliss L, Warndorff DK и др. (2002) БЦЖ-индуцированное усиление интерферон-гамма-ответа на микобактериальные антигены и эффективность вакцинации БЦЖ в Малави и Великобритании: два рандомизированных контролируемых исследования.Ланцет 359: 1393–1401.
  12. 12. Ellner JJ, Hirsch CS, Whalen CC (2000) Корреляты защитного иммунитета к Mycobacterium tuberculosis у людей. Clin Infect Dis 30: Suppl 3S279–282.
  13. 13. Kaufmann SH (2001) Как иммунология может способствовать борьбе с туберкулезом? Нат Рев Иммунол 1: 20–30.
  14. 14. Антонуччи Г., Жирарди Э., Равильоне М.С., Ипполито Г. (1995) Факторы риска туберкулеза у ВИЧ-инфицированных. Проспективное когортное исследование.Итальянская группа студий туберкулеза и СПИДа (GISTA). ИАМА 274: 143–148.
  15. 15. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, Schoenbaum EE, Vermund SH и др. (1989) Проспективное исследование риска туберкулеза среди потребителей инъекционных наркотиков с инфекцией вируса иммунодефицита человека. N Engl J Med 320: 545–550.
  16. 16. Талли Г., Кортик С., Хон Х., Зебе И., Хитцлер В.Е. и др. (2005) Высокоточные Т-клеточные ответы при латентной инфекции легких Mycobacterium tuberculosis человека.J Immunol 174: 2174–2184.
  17. 17. van Pinxteren LA, Cassidy JP, Smedegaard BH, Agger EM, Andersen P (2000) Контроль латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis зависит от CD8 T-клеток. Eur J Immunol 30: 3689–3698.
  18. 18. Флинн Дж. Л. (2004) Иммунология туберкулеза и значение для разработки вакцины. Туберкулез (Edinb) 84: 93–101.
  19. 19. Белисл Дж. Т., Висса В. Д., Сиверт Т., Такаяма К., Бреннан П. Дж. И др. (1997) Роль основного антигена Mycobacterium tuberculosis в биогенезе клеточной стенки.Наука 276: 1420–1422.
  20. 20. D'Souza S, Rosseels V, Romano M, Tanghe A, Denis O и др. (2003) Картирование мышиных Th2-хелперных Т-клеточных эпитопов миколилтрансфераз Ag85A, Ag85B и Ag85C из Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun 71: 483–493.
  21. 21. Хюйген К., Контент Дж., Денис О., Монтгомери Д.Л., Яман А.М. и др. (1996) Иммуногенность и защитная эффективность ДНК-вакцины против туберкулеза. Nat Med 2: 893–898.
  22. 22. Лаунуа П., ДеЛейз Р., Нианг М.Н., Дроуарт А., Андриен М. и др.(1994) Картирование Т-клеточного эпитопа основного секретируемого микобактериального антигена Ag85A при туберкулезе и лепре. Инфекция иммунной 62: 3679–3687.
  23. 23. McShane H, Behboudi S, Goonetilleke N, Brookes R, Hill AV (2002) Защитный иммунитет против Mycobacterium tuberculosis, индуцированный дендритными клетками, пульсирующими как CD8 (+) -, так и CD4 (+) - Т-клеточными эпитопами антигена 85A. Заражение иммунной 70: 1623–1626.
  24. 24. МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., Китинг С.М., Гилберт С.К. и др.(2004) Рекомбинантный модифицированный вирус осповакцины Анкара, экспрессирующий антиген 85A, усиливает у людей иммунитет против возбудителя вакцины БЦЖ и приобретенный естественным путем. Нат Мед 10: 1240–1244.
  25. 25. Джин Х, Робертс К.Г., Никсон Д.Ф., Сафрит Дж.Т., Чжан Л.К. и др. (2000) Идентификация субдоминантных эпитопов цитотоксических Т-лимфоцитов, кодируемых аутологичными последовательностями ВИЧ типа 1, с использованием стимуляции дендритных клеток и компьютерного алгоритма. Ретровирусы AIDS Res Hum 16: 67–76.
  26. 26. Ларссон М., Мессмер Д., Сомерсан С., Фонтено Дж. Ф., Донахью С. М. и др.(2000) Необходимость зрелых дендритных клеток для эффективной активации CD8 + Т-клеток, специфичных для гриппа A. J Immunol 165: 1182–1190.
  27. 27. Ларссон М., Вилкенс Д. Т., Фонтено Дж. Ф., Бидл Т. Дж., Мерритт М. Дж. И др. (2002) Усиление низкочастотных ответов Т-лимфоцитов CD8 с использованием аутологичных дендритных клеток. СПИД 16: 171–180.
  28. 28. Shacklett BL, Means RE, Larsson M, Wilkens DT, Beadle TJ и др. (2002) Амплификация дендритными клетками ответов CD8 + Т-клеток, специфичных к ВИЧ 1-го типа, у подвергшихся воздействию серонегативных гетеросексуальных женщин.Ретровирусы AIDS Res Hum 18: 805–815.
  29. 29. Banchereau J, Steinman RM (1998) Дендритные клетки и контроль иммунитета. Природа 392: 245–252.
  30. 30. Смит С.М., Брукс Р., Кляйн М.Р., Малин А.С., Люки П.Т. и др. (2000) CD8 + CTL человека, специфичные к главному секретируемому антигену микобактерий 85A. J Immunol 165: 7088–7095.
  31. 31. Субклеве М., Чахруди А., Шмальджон А., Курилла М.Г., Бхардвадж Н. и др. (1999) Индукция специфических для вируса Эпштейна-Барра цитотоксических ответов Т-лимфоцитов с использованием дендритных клеток, обработанных пептидами EBNA-3A или УФ-инактивированным рекомбинантным вирусом осповакцины EBNA-3A.Кровь 94: 1372–1381.
  32. 32. Коновер WJ (1980) Практическая непараметрическая статистика Джон Вили и сыновья, Нью-Йорк.
  33. 33. Брандт Л., Фейно Кунья Дж., Вайнрайх Олсен А., Чилима Б., Хирш П. и др. (2002) Неудача вакцины БЦЖ против Mycobacterium bovis: некоторые виды микобактерий окружающей среды блокируют размножение БЦЖ и индукцию защитного иммунитета против туберкулеза. Infect Immun 70: 672–678.
  34. 34. Derrick SC, Yang AL, Morris SL (2005) Вакцинация ДНК-вакциной на основе вируса Синдбис, экспрессирующей антиген 85B, индуцирует защитный иммунитет против Mycobacterium tuberculosis.Заражение иммунной 73: 7727–7735.
  35. 35. Лалвани А., Брукс Р., Уилкинсон Р.Дж., Малин А.С., Патан А.А. и др. (1998) Цитолитические и интерферон-гамма-секретирующие CD8 + Т-лимфоциты человека, специфичные для Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci U S A 95: 270–275.
  36. 36. Смит С.М., Малин А.С., Полин Т., Люки, Аткинсон С.Е. и др. (1999) Характеристика бацилл Mycobacterium bovis человека, реактивных CD8 + Т-клеток Кальметта-Герена. Инфекция иммунной 67: 5223–5230.
  37. 37.Turner J, Dockrell HM (1996) Стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови человека живыми Mycobacterium bovis BCG активирует цитолитические CD8 + Т-клетки in vitro. Иммунология 87: 339–342.
  38. 38. Feng CG, Blanchard TJ, Smith GL, Hill AV, Britton WJ (2001) Индукция ответов CD8 + Т-лимфоцитов на секретируемый антиген Mycobacterium tuberculosis ослабленным вирусом осповакцины. Immunol Cell Biol 79: 569–575.
  39. 39. Serbina NV, Liu CC, Scanga CA, Flynn JL (2000) CD8 + CTL из легких мышей, инфицированных Mycobacterium tuberculosis, экспрессируют перфорин in vivo и лизируют инфицированные макрофаги.J Immunol 165: 353–363.
  40. 40. Фултон С.А., Мартин Т.Д., Редлайн Р.В., Генри Бум В. (2000) Легочные иммунные ответы во время первичной инфекции микобактериями bovis-Calmette-Guerin bacillus у мышей C57Bl / 6. Am J Respir Cell Mol Biol 22: 333–343.
  41. 41. Rhoades ER, Geisel RE, Butcher BA, McDonough S, Russell DG (2005) Липиды клеточной стенки из Mycobacterium bovis BCG являются воспалительными при инокулировании в гелевой матрице: характеристика новой модели гранулематозного ответа на микобактериальные компоненты.Туберкулез (Edinb) 85: 159–176.
  42. 42. Морел С., Баделл Э., Абади В., Робледо М., Сеттерблад Н. и др. (2008) Mycobacterium bovis, инфицированные BCG нейтрофилы и дендритные клетки, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur J Immunol 38: 437–447.
  43. 43. Davids V, Hanekom WA, Mansoor N, Gamieldien H, Gelderbloem SJ, et al. (2006) Влияние вакцинного штамма бациллы Кальметта-Герена и способ введения на индуцированные иммунные ответы у вакцинированных младенцев.Журнал Infect Dis 193: 531–536.
  44. 44. Мюррей Р.А., Мансур Н., Харбачески Р., Солер Дж., Дэвидс В. и др. (2006) Вакцинация новорожденных людей Bacillus Calmette Guerin вызывает специфический функциональный CD8 + Т-клеточный ответ. J Immunol 177: 5647–5651.
  45. 45. Беверидж NE, Price DA, Casazza JP, Pathan AA, Sander CR и др. (2007) Иммунизация БЦЖ и рекомбинантным MVA85A индуцирует длительные полифункциональные популяции CD4 + Т-лимфоцитов памяти, специфичные для Mycobacterium tuberculosis.Eur J Immunol 37: 3089–3100.
  46. 46. Патан А.А., Сандер С.Р., Флетчер Н.А., Поултон И., Олдер Н.С. и др. (2007) Повышение уровня БЦЖ с помощью рекомбинантной модифицированной вакцины Ankara, экспрессирующей антиген 85A: различные интервалы повышения эффективности и значение для испытаний эффективности. PLoS ONE 2: e1052.
  47. 47. МакШейн Х., Патан А.А., Сандер С.Р., Гунетиллек Н.П., Флетчер Х.А. и др. (2005) Усиление БЦЖ с помощью MVA85A: первая субъединичная вакцина-кандидат от туберкулеза в клинических испытаниях.Туберкулез (Edinb) 85: 47–52.

Новое исследование показывает, что поддерживающая бактерия Кальметта-Герена не является рентабельной для всех пациентов с немышечным раком мочевого пузыря среднего и высокого риска

15 сентября 2020 г.

Bacillus Calmette-Guerin (BCG) часто бывает дефицитным в Соединенных Штатах и ​​во всем мире. Американская урологическая ассоциация вместе с несколькими другими организациями представила рекомендации по альтернативным методам лечения во времена дефицита BCG .Эти рекомендации включают определение приоритетности доступных доз для индукционной терапии.

Для пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря среднего и высокого риска (NMIBC) индукция BCG считается основой начального лечения, а поддерживающая терапия BCG рекомендуется для пациентов, у которых был полный ответ на индукцию BCG .

Было обнаружено, что этот подход снижает рецидив опухоли, но исследования дали противоречивые данные о связи поддерживающей терапии БЦЖ с прогрессированием заболевания.Группа исследователей клиники Мэйо под руководством онколога-уролога Стивена А. Бурджиана, доктора медицины из клиники Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, провела исследование для анализа экономической эффективности поддерживающей терапии БЦЖ по сравнению с наблюдением после введения БЦЖ для пациентов. при немышечно-инвазивном раке мочевого пузыря средней и высокой степени риска.

Методология

Модель Маркова использовалась для оценки экономической эффективности обслуживания BCG .Все расходы были основаны на возмещении в рамках программы Medicare в США за 2018 год и были дисконтированы по годовой ставке 3%. В исследовании рассматривались пятилетние онкологические исходы, уровни токсичности и полезные значения из литературы. Были выполнены одно- и многопараметрические анализы чувствительности. Пороговое значение в 100 000 долларов на год жизни с поправкой на качество (QALY) на дополнительные QALY использовалось для определения экономической эффективности.

Результаты

Через пять лет средние затраты на одного пациента составили 14 858 долларов США и 13 973 доллара США на обслуживание BCG и наблюдение, соответственно.Обе стратегии принесли пользу в 4,046 лет жизни с поправкой на качество. Поскольку наблюдение было столь же эффективным, но менее дорогостоящим, чем поддерживающее BCG , исследование показало, что наблюдение является доминирующей стратегией в большинстве клинических сценариев из-за более низких затрат при эквивалентной эффективности. В многомерном анализе чувствительности поддерживающая полная доза и одна третья доза БЦЖ была рентабельной в 17% и 39% микросимуляций, соответственно.

Однако поддерживающая терапия BCG стала рентабельной, если снизила частоту рецидивов рака мочевого пузыря в течение пяти лет на 34.8% относительно одного наблюдения. Поскольку эта оценка больше, чем в подавляющем большинстве исследований поддерживающей терапии BCG , одно лишь преимущество при рецидиве вряд ли может оправдать использование поддерживающей терапии BCG . Вместо этого техническое обслуживание BCG становится рентабельным, когда 20% -ное преимущество при повторном лечении сочетается с преимуществом для прогрессирования.

Поддерживающая полная доза БЦЖ стала рентабельной:

  • Если абсолютное сокращение пятилетней прогрессии было больше 2.1%. Это преимущество прогрессирования маловероятно для пациентов промежуточного риска с NMIBC , потому что риск прогрессирования уже очень низок (менее 6% через пять лет).
  • При техническом обслуживании BCG токсичность равнялась токсичности наблюдения.

Видит Шарма, доктор медицины, ученый из клиники Майо в области урологической онкологии в клинике Майо в Рочестере, штат Миннесота, отмечает: «Хотя общая токсичность BCG в целом приемлема, наше исследование подчеркивает, что пациенты, которые не переносят индукцию BCG может действительно выиграть, отказавшись от дальнейшего обслуживания BCG .Кроме того, наиболее рентабельное использование технического обслуживания BCG находится в тех условиях, где оно реально может принести пользу прогрессу. Это преимущество с большей вероятностью будет реализовано у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с высоким риском, но необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить преимущества поддерживающей терапии БЦЖ в отношении прогрессирования в этой группе высокого риска ».

Результаты исследования по сравнению экономической эффективности поддерживающей терапии БЦЖ с наблюдением после индукции БЦЖ для пациентов с немышечным раком мочевого пузыря среднего и высокого риска были опубликованы в сентябрьском выпуске журнала урологии.

Выводы

Поддерживающая терапия BCG вряд ли будет рентабельной для общей популяции пациентов с немышечным раком мочевого пузыря среднего и высокого риска. Вместо этого, особенно во время нехватки BCG , следует уделять первоочередное внимание индукции BCG , как указано в заявлении Американской урологической ассоциации.

Исследование предполагает, что поддерживающая терапия БЦЖ может быть лучше зарезервирована для пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря с высоким риском, особенно для тех, у кого не было серьезных побочных эффектов от начального курса индукции БЦЖ , поскольку они, скорее всего, испытают преимущество прогресса.

Доктор Бурджян отмечает: «Эти данные особенно актуальны в эпоху хронического дефицита БЦЖ , когда разумное использование БЦЖ имеет первостепенное значение для обеспечения максимального доступа для пациентов, которые, скорее всего, выиграют».

Для получения дополнительной информации

Sharma V, et al. Экономическая эффективность поддерживающей палочки Кальметта-Герена при немышечном раке мочевого пузыря среднего и высокого риска.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *