Рубрика

Ишемия головного мозга у недоношенных детей: Церебральная ишемия у новорожденных 1, 2, 3 степени: причины, симптомы, последствия, лечение

Содержание

Адаптация недоношенных новорожденных детей при церебральной ишемии (клинико-функциональное и морфологическое исследование)

684612316

о;

Кулибина Ольга Валерьевна

АДАПТАЦИЯ НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ ПРИ ЦЕРЕБРАЛЬНОЙ ИШЕМИИ (клинико-функциональное и морфологическое исследование)

14.01.08 — педиатрия 14.03.02 — патологическая анатомия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 1 НОЯ 2010

Москва 2010

004612316

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «ЯРОСЛАВСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ АКАДЕМИИ Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Дашичев Валериан Валерианович доктор медицинских наук, профессор Шорманов Сергей Венедиктович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бомбардирова Елена Петровна доктор медицинских наук, профессор Туманов Владимир Павлович

Ведущая организация:

Федеральное агентство по высокотехнологичной помощи ФГУ Ивановский НИИ материнства и детства им. ч.У 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зыков В.П.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Выяснение механизмов приспособления преждевременно родившихся детей к внеутробному существованию имеет важнейшее значение для практического здравоохранения, поскольку до настоящего времени заболеваемость и смертность среди них во много раз превышает аналогичные показатели у доношенных детей. Развитие перинатальной неврологии позволило существенно снизить показатели младенческой смертности. Однако последствия перенесенного гипоксически-ишемического поражения центральной нервной системы (ЦНС) продолжают оставаться одной из ведущих причин неонатальной смертности и определяют неблагоприятный отдаленный прогноз (Володин H.H., 2007; Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2009; Volpe J.J., 2001).

Важную роль в процессах неонатальной адаптации ребенка играет автономная нервная система (АНС), регулирующая функционирование внутренних органов. В наибольшей степени это относится к симпатическому ее отделу. В качестве маркера функционального состояния АНС в клинических условиях используется метод количественной оценки вариабельности сердечного ритма (ВСР) (Баевский P.M., Иванов Г.Г., 2001). Публикации с результатами исследований ВСР у новорожденных недоношенных детей при гипоксическом поражении нервной системы единичны, а трактовка полученных данных достаточно противоречива (Задириева C.B., 2007; Нароган MB., 2007; Купрянова О.О., 2004; Безкаравайный Б.А. и др., 2010; Лиговченко Т. А. и др., 2009; Feldman R., 2009). Преодолеть эти противоречия представляется возможным при изучении не только функционального, но и морфологического состояния АНС при данной патологии. Учитывая значимость симпатического отдела АНС в приспособительных процессах недоношенных новорожденных детей, перспективным является исследование на аутопсии его периферической части — шейно-грудных (звездчатых) ганглиев, иннервирующих сердце и непосредственно регулирующих его деятельность (Ноздрачев А.Д., Фатеев М.М., 2002).

Адаптационные возможности недоношенных детей в неонатальном периоде определяют прогноз и исход перинатального гипоксически-ишемического поражения. Для адекватной оценки состояния АНС, оказывающей непосредственное влияние на процессы адаптации, необходимо ее морфо-функциональне исследование, что делает данную проблему и проведение настоящего исследования актуальными.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ На основании функциональных и структурных особенностей симпатической нервной системы при церебральной ишемии в остром периоде у недоношенных новорожденных детей и характеристик вариабельности сердечного ритма разработать дополнительные клинико-функциональные критерии диагностики данного патологического процесса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить показатели вариабельности сердечного ритма у недоношенных новорожденных детей без перинатального поражения головного мозга и церебральной ишемией различной степени тяжести и определить их зависимость от течения анте- и интранатального периодов.

2. Выявить особенности поражения периферической части симпатической нервной системы у недоношенных детей при церебральной ишемии в остром периоде на основе морфологической характеристики нейроцитов шей-но-грудных ганглиев.

3. На основе показателей вариабельности сердечного ритма разработать дополнительные клинико-функциональные критерии оценки тяжести церебрального гипоксически-ишемического поражения у недоношенных новорожденных детей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Определены закономерности вегетативного гомеостаза недоношенных новорожденных в динамике неонатальной адаптации в зависимости от тяжести церебральной ишемии. Впервые установлена роль показателей вариабельности сердечного ритма у недоношенных новорожденных детей как дополнительных

критериев диагностики поражения периферических отделов симпатической нервной системы при церебральной ишемии, а также их зависимость от течения анте- и интранатального периодов. Впервые установлено, что при гипоксиче-ски-ишемическом поражении у недоношенных новорожденных детей имеют место существенные патогенетические изменения в шейно-грудных ганглиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Показано, что результаты кардиоритмографии наряду с неврологической картиной могут быть использованы как маркер степени активизации симпато-адреналовой системы недоношенного новорожденного ребенка. Верифицирован дополнительный критерий диагностики церебральной ишемии I и II степени и дифференцирования этой патологии с незрелостью ЦНС, который заключается в умеренной активизации симпатоадреналовой системы и отсутствии существенной динамики показателей ВСР в течение неонатального периода у недоношенных детей, указывающий на наличие данной патологии и необходимость продолжения лечебных мероприятий. Кроме того, значительная или нарастающая активизация симпатоадреналовой системы по данным исследования ВСР указывает на тяжелое течение церебральной ишемии. Предложено включить метод кардиоритмографии в комплексное обследование недоношенных новорожденных детей, а гистологическое и морфометрическое исследование шейно-грудных ганглиев — в протокол патологоанатомического вскрытия для оценки состояния периферической части симпатической нервной системы при наличии конкурирующих заболеваний.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Показатели ВСР, свидетельствующие о гиперфункции симпатоадреналовой системы у недоношенных детей, могут быть дополнительными критериями диагностики поражения периферических отделов симпатической нервной системы.

2. Морфологические изменения периферического отдела симпатической нервной системы при гипоксически-ишемическом поражении у недоношенных

новорожденных детей заключаются в значительном прогрессирующем повреждении нейроцитов.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений города Ярославля: отделения новорожденных родильного дома (зав. отд. H.H. Кондакова) и отделения недоношенных детей (зав. отд. С.А. Петрова) МКУЗ медико-санитарной части Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода, отделения новорожденных родильного дома МУЗ клинической больницы №2 (зав. отд. H.H. Галаганова), в практику объединенной городской детской прозектуры при муниципальном учреждении здравоохранения клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева (зав. детского патологоанатоми-ческого отд. объединенной городской детской прозектуры Т.М. Виноградова) А также, в практику преподавания неонатологии студентам 5 курса педиатрического факультета и патологической анатомии студентам 3 курса ГОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Росздрава.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Основные результаты исследований, представленных в диссертации, докладывались и обсуждались на научно-практической конференции врачей МКУЗ медико-санитарной части Ново-Ярославского нефтеперерабатывающего завода, Ярославль, 2009 г., научно-практической конференции педиатров г. Ярославля, 2009 г., заседании секции неонатологов Ярославского отделения Союза педиатров России, 2009 г., на совместной конференции профильных кафедр педиатрического факультета ГОУ ВПО Ярославской государственной медицинской академии Росздрава, 2010 г.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, из них 2 — в рецензируемых журналах, утвержденных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Работа изложена на 160 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 22 рисунками. Диссертация построена по обычному плану и

состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием методов и объема исследования, двух глав собственных исследований, в одной из которых излагаются результаты клинико-функционального исследования с четырьмя клиническим и примерами, а в другой — результаты морфологического изучения ней-роцитов шейно-грудных ганглиев умерших недоношенных детей, общего заключения и обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 169 источников, из них 106 отечественных и 63 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования послужили: 63 недоношенных ребенка в состоянии различной степени тяжести, находившихся в отделении недоношенных детей муниципального клинического учреждения медико-санитарной части НовоЯрославского нефтеперерабатывающего завода г. Ярославля, и 25 доношенных и недоношенных умерших новорожденных, находившихся в объединенной городской детской прозеюуре при муниципальном учреждении здравоохранения клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева. Критерии включения детей в клиническое исследование

1. Среднетяжелое или тяжелое состояние новорожденного, обусловленное незрелостью или неврологическими нарушениями по данным клинического, ультразвукового исследования головного мозга, а также сопутствующей патологией.

2. Гестационный возраст (ГВ) 28-36 недель.

3. Масса тела при рождении (Мр) 1100 — 2800 г

4. Постнатальный возраст (ПВ) при первом исследовании 5-7 дней.

Критерии включения детей в морфологическое исследование

1. Дети, причиной смерти которых явилась церебральная ишемия, возникшая на фоне перинатального поражения головного мозга.

2. Гестационный возраст (ГВ) 24-40 недель.

3. Масса тела при рождении (Мр) 620 — 4000 г

4. Постнатальный возраст (ПВ) 1-7 дней.

Исходя из перечисленных выше критериев, все дети были распределены на группы и подгруппы (табл. 1): 1 группу составили 23 недоношенных новорожденных ребенка, находящихся в состоянии средней степени тяжести, без перинатального поражения ЦНС. Во 2 группу включены 25 недоношенных новорожденных в состоянии средней степени тяжести, с церебральной ишемией I, II степени тяжести. В 3 группу были включены 15 недоношенных новорожденных детей с тяжелыми гипоксическими перинатальными поражениями ЦНС. 4 группу составили 7 доношенных новорожденных детей с ГВ 37-40 недель и 18 недоношенных новорожденных детей с ГВ 24-36 недель, причиной гибели которых, послужило, в основном, острое гипоксическое состояние во время беременности и родов.

Таблица 1

Распределение новорожденных детей по группам и подгруппам

Группы Подгруппы Кол-во в подгруппах абс. (%) Кол-во в группах абс. (%) Всего

1 — — 23 (36,5%)

2 — — 25 (39,7%) 63 (100%)

3 — — 15 (23,8%)

4 недоношенные 18 (72%) 25 (100%) 25 (100%)

доношенные 7 (28%)

Программа исследования

Анализ состояния здоровья матерей и недоношенных новорожденных (включая оценку зрелости и физического развития при рождении) до поступления в отделение недоношенных детей проводился на основании изучения выписного эпикриза родильного дома.

Клиническое обследование детей проводилось по общепринятой схеме осмотра новорожденного, которая включает оценку степени зрелости по таблице В.В. Гаврюшова (1985 г.) и оценку показателей физического развития по таблице Г.М. Дементьевой (1981 г.). Осмотр, пальпация, перкуссия, аускульта-

ция, оценка неврологического статуса с применением скрининг-схемы «Профиль угнетения-раздражения», оценка анализов периферической крови и мочи, биохимический анализ крови (общий билирубин, сахар), кардиоритмография проводились в динамике неонатального периода; ЭКГ, ЭХО-КС, НСГ и ДГ -однократно. По показаниям проводились: данные исследования повторно, УЗИ внутренних органов, рентгенография органов грудной и брюшной полости, дополнительные биохимические анализы крови, копрологическое исследование кала, консультации узких специалистов (окулиста, хирурга, оториноларинголога и др.). Оценка неврологических измепений дана совместно с консультантом — врачом-неврологом. Ультразвуковое сканирование головного мозга (нейросо-нография) и измерение церебрального кровотока методом импульсной допле-рографии (ДГ) проводились с помощью прибора «Алока-2000» (Япония), оснащенного доплеровским блоком пульсирующей волны и датчиком секторального сканирования с частотой 5 МГц, работающим в режиме реального времени. Исследование вариабельности сердечного ритма проводилось с помощью диагностической системы «Валента+» (Россия). Регистрация проводилась в первой половине дня в положении ребенка лежа на спине, через час после кормления во время сна, до проведения различного рода манипуляций. Повторные записи КРГ (в динамике) проводились в одни и те же часы, при одинаковых условиях. Регистрировались 650 последовательных кардиоциклов (длительность исследования не менее 5 минут), которые обрабатывались автоматически с помощью диагностической системы «Валента+».

Для морфологического исследования у умерших новорожденных детей брали правый и левый шейно-грудные (звездчатые) ганглии симпатической нервной цепочки (гистологическое и морфометрическое исследование которых проводилось на кафедрах нормальной анатомии и патологической анатомии Ярославской медицинской государственной академии). Ганглии в течение двух недель фиксировали в 10% нейтральном формалине или жидкости Карнуа, проводили через батарею спиртов возрастающей концентрации и заливали в парафин. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином, толуидино-

вым синим по Нисслю, фукселином по Харту, а также импрегнировали серебром по Футу и по Бильшовскому — Гросс. Определение гликогена в цитоплазме нейронов осуществляли посредством ШИК-реакции (контроль с амилазой). При описании структуры нейронов в исследуемом материале пользовались классификацией, разработанной Н. Е. Ярыгиным (1957), Н.Е. Ярыгиным, В.Н. Ярыги-ным (1973) и Ю.М. Жаботинским (1965). Морфометрию нейроцитов симпатических ганглиев проводили с помощью окулярмикрометра типа МОВ-1-15х. Компьютерный видеоанализ этих органов осуществляли посредством программно-технологического комплекса «Bio-scan» (Минск, Конако,1994). При заборе материала для проведения морфологических исследований, изготовлении препаратов, окраске срезов, постановке гистохимических реакций соблюдали стандартные условия для всех объектов.

Цифровой материал обрабатывался стандартными методами вариационной статистики с помощью программы Statistica V.7 компании Stat Soft, 2001. Определялись средние величины исследуемых показателей (М), стандартные ошибки средних (т), уровни достоверности (р) различий значений показателей в разных группах по критерию Стьюдента (t-test) и точным методом Фишера. Были использованы общепринятые уровни значимости: р<0,05; р<0,01 и р<0,001. Проводился корреляционный анализ Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе течения беременности у матерей обследованных новорожденных были учтены такие неблагоприятные факторы, как аборты и выкидыши, хронические гинекологические заболевания, угроза прерывания беременности, гес-тоз, умеренная и тяжелая преэклампсия, многоплодная беременность, кольпит. Из экстрагенитальных заболеваний были отмечены: анемия (легкая и среднетяжелая), ОРВИ, пиелонефрит, сифилис, артериальная гипо- и гипертензия, врожденные пороки сердца, пролапс митрального клапана, варикозная болезнь ног, ожирение, заболевания щитовидной железы, дерматит и патология ЦНС. Наиболее частые факторы, отягощавшие течение беременности и родов, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Частота анте- и интранатальных фактов риска у новорожденных детей, %

Неблагоприятные факторы Б/пат. ЦНС ЦИ1,П ст. ЦИ III ст. Умершие новорожд.

недонош. донош.

ОАГА, % 82,6 64 60 39,2 57,4

Среднетяжелая анемия (90-81 г/л),% — 12 13,3 28 14,3

Умеренная и тяжелая преэклампсия, % 21,7 36 40 16,8 -

Острые инфекционные заболевания, % 39,1 24 20 5,6 14,3

Артериальная гипо- и гипертензия, % 26,1 36 53,3 44,8 -

Тазовое предлежание, % 4,3 4 33,3 5,6 -

Экстренное кесарево сечение, % 21,7 20 60 — 28,6

Симуляция родовой деятельности, % 17,4 28 13,3 33,6 14,3

Преждевременная отслойка плаценты, % 4,3 12 33,3 11,2 42,9

Окрашенные околоплодные воды, % 4,3 20 — 16 -

Эклампсия, % — 4 13,3 5,6 -

Тугое обвитое пуповины, % — 12 — 5,6 -

Ограничение поступления кислорода к головному мозгу, связанное с антенатальной (хронической) гипоксемией или ишемией, в организме плода обусловливает мобилизацию адаптационных процессов (Самсыгина Г. А. и др., 1995, Савельева Г.М., 2000; Новикова C.B. и др., 2008). Важную роль в этих процессах играет симпато-адреналовая система (Новикова C.B. и др., 2008). При недостаточности компенсаторных механизмов гипоксия и ишемия вызывают в организме плода и новорожденного структурные и функциональные изменения. По мнению авторов, занимавшихся этой проблемой, эти изменения касаются, прежде всего, центральной нервной системы (Строганова Т.А., Дегтярева М.Г., Володин H.H., 2005.; Blankenberg F.G et al., 2000; Boylan G.B. et al., 2000; Follett

P.L. et al., 2000; Johnston M.V et al., 2001; Volpe J.J., 2001). В клинической практике у женщины во время беременности нередко имеет место сочетание патологических состояний, которые принято оценивать как факторы риска по перинатальному поражению нервной системы (Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2006). В наших наблюдениях наиболее частыми анте- и интранальными факторами риска гштоксически-ишемического поражения нервной системы у недоношенных детей были такие, как умеренная и тяжелая преэклампсия, снижение уровня гемоглобина в крови во время беременности (90-81 г/л), артериальная гипо-и гипертензия, врожденные пороки сердца, эклампсия, преждевременная отслойка плаценты, стимуляция родовой деятельности, экстренное кесарево сечение, наличие окрашенных околоплодных вод и тугого обвитая пуповиной.

Частота сочетания анте- и интранатальных факторов риска отчетливо нарастала по мере утяжеления неврологической картины (рис. 1).

Без поражения Церебральная Церебральная Умершие ЦНС ишемия I,Пет. ишемия Ш ст. недоношенные

□ Антенатальные факторы риска новорожденные

ИИнтранатальные факторы риска ШСочетание анте- и интранатальных факторов риска

Рисунок 1

Факторы риска анте- и интранатапьной гипоксии у недоношенных новорожденных детей

Таким образом, наиболее значимым для развития гипоксически-ишемического поражения ЦНС у недоношенных детей является сочетание анте- и интранатальных неблагоприятных факторов. Наиболее неблагоприятный

исход с точки зрения последствий перинатальных гипоксически-ишемических поражений сочетание анте- и интранатальных факторов риска можно объяснить тем, что в организме плода механизмы компенсации к моменту родов могут быть исчерпаны на предыдущем этапе развития.

Средние значения ГВ составили: 33,7±0,4 в 1 группе, 32,8±0,3 во 2 группе, в 3 группе — 32,7±0,5 недели (рХ),05), в 4 группе у недоношенных детей — 29,7±0,9, что достоверно ниже, чем у детей других групп (р<0,05), в 4 группе у доношенных новорожденных — 38,4±0,5 недель. В 1 группе среднее количество баллов по шкале Апгар на 1-ой минуте составило — 7,0±0,3, на 5-ой — 8,4±0,1, во 2 группе -6,7±0,3 и 8,0±0,2 балла соответственно (рХ),05). У детей 3 группы среднее количество баллов на 1-ой минуте составило — 4,3±0,6, на 5-ой — 6,4±0,4, что достоверно ниже, чем у детей 1 и 2 групп (р<0,001). Сопутствующая патология у детей первых трех групп имела сходный характер: задержка внутриутробного развития (ЗВУР), конъюгационная гипербилирубинемия, локальные внутриутробные инфекции (дакриоцистит, конъюнктивит, кандидоз кожи), РДСI типа легкий и тяжелый, апноэ недоношенного, ранняя неонатальная гипогликемия, динамическая кишечная непроходимость. По данным электрокардиографии (ЭКГ) у части детей наблюдались метаболические нарушения в миокарде. Биохимическое обследование детей показало, что в крови среднее значение максимального уровня общего билирубина на 5-7 сутки жизни в 1 группе составило 149±10,7, во 2 группе 146,5г’ 2,4 и в 3 группе — 141,9±7,0 мкмоль/л (рХ),05). В дни первичного исследования среднее значение уровня сахара в крови составило 3,7±0,2 в 1 группе, 3,4±0,1 во 2 группе и 3,8±0,2 ммоль/л в 3 группе (рХ),05). На момент первого исследования на грудном вскармливании были 5(20%) детей 1 группы, 4 (17,4%) детей во 2 группе; на искусственном вскармливании — 20 (80%) детей и 18 (78,3%) детей соответственно; на смешанном вскармливании находился 1 (4,3%) ребенок из 2 группы. Частичное парентеральное питание получали 14 (56%) детей в 1 группе, 3 (13%) детей 2 группы и 12 (80%) детей 3 группы. Трофическое питание на фоне частичного парентерального получали 2 (13,3%) детей 3 группы. Дети 3 группы находились в палатах интенсивной терапии отделения недоношен-

ных детей. Тепловой режим всех детей поддерживался с помощью кувезов-инкубаторов. На искусственной вентиляции легких (ИВЛ) находились 8 (53,3%) детей, на режиме системы назальной СРАР-терапии — 4 (26,7%) детей. У новорожденных детей 4 группы забор материала проводился в объединенной городской детской прозектуре при муниципальном учреждении здравоохранения клинической больницы скорой медицинской помощи им. Н.В. Соловьева. Материалом для морфологического исследования служили правые и левые шейно-грудные ганглии, общее количество которых — 50. Средний постнатальный возраст у недоношенных детей 4 группы составил 5,2±0,3, у доношенных — 5,1±0,8 дней.

Клинико-функциональное исследование детей проводилось дважды: первое — в возрасте 5-7 дней, второе — через 10 дней. При повторном исследовании у детей 3 группы в связи со стабильно тяжелым состоянием и отсутствием положительной динамики в клинической картине кардиоритмография не проводилась. Средний возраст на момент 1-го и 2-го исследования у детей трех групп был практически одинаковым и составил 6,9±0,4, 6,4±0,4 и 5,7±0,7 дней при I исследовании и 15,1±0,4, 16,1±0,8 и 15,6±0,7 дней при II исследовании соответственно. Следует отметить, что в аналогичном постнатальном возрасте находились и дети 4 группы. Достоверных различий между средними значениями ПВ детей не наблюдалось (р>0,05).

Результаты анализа неврологического статуса с помощью шкалы «Профиля угнетение-раздражение» показали, что частота баланса угнетения и раздражения у детей без патологии ЦНС была значительно выше (87%), чем у детей других групп. У детей с церебральной ишемией I, П ст. преобладал синдром легкого угнетения (60%), у детей 3 группы — синдром выраженного угнетения ЦНС (53,4%).

По данным нейросонографического исследования признаки незрелости головного мозга наблюдались у 21 (91%) ребенка без перинатальной патологии ЦНС, у 25 (100%) детей с церебральной ишемией I, II ст. и у 13 (86,7%) детей с тяжелой церебральной ишемией. Признаки ишемии головного мозга отмечались у 20 (80%) детей 2 группы и у всех детей 3 группы. Признаки внутрижелу-дочковых кровоизлияний (ВЖК) отмечены в одном (4%) случае у детей 2 груп-

пы и у 3 (20%) детей в 3 группе. По данным допплерографии артериальных мозговых сосудов повышенный ИР>0,8 усл. ед. имели 10 (40%) детей во 2 группе и все дети с тяжелой церебральной ишемией.

Определенные трудности для неонатологов представляет оценка у конкретного недоношенного новорожденного ребенка функционального состояния нервной системы при нетяжелой церебральной ишемии и дифференциации ее с незрелостью головного мозга, поскольку у этой категории детей нередко имеют место соответствующие факторы риска патологии, которые могут не реализоваться. Это обстоятельство, а также важная роль функционирования симпатической нервной системы в процессе адаптации недоношенных новорозвденных детей с церебральной ишемией различной степени тяжести, определили необходимость в исследовании вариабельности сердечного ритма и поиске дополнительных критериев функционального состояния нервной системы. С этой целью был проведен анализ показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР) у недоношенных детей с церебральной ишемией различной степени тяжести и у детей, не имевших перинатальных поражений ЦНС (табл. 3). При этом было отмечено, что в раннем неона-тальном периоде показатели вариабельности сердечного ритма у детей 1 и 2 групп достоверных различий не имели, но их средние значения свидетельствовали о повышении активности симпатоадреналовой системы и центрального канала регуляции. У недоношенных детей с тяжелым течением церебральной ишемии также преобладали симпатоадреналовые влияния, причем это преобладание было столь значительным, что можно сделать заключение о гиперфункции этой системы. О выраженном влиянии гуморального канала сердечной деятельности у детей с тяжелой церебральной ишемией свидетельствовало значительное повышение амплитуды моды. Однако, на фоне длительной гаперактивации симпатоадреналовой системы В организме возникают такие негативные явления, ухудшающие состояние и прогноз для жизни ребенка, как метаболические нарушения в миокарде, замедление или блокирование движения пищи по кишечнику, повышенный глико-генолиз с истощением запасов гликогена и др. (Шевченко О.П., Шевченко А.О., 2008; Nicola P.J. et al., 2006; Pilote L. et al., 2008; Shekelle P.G. et al., 2003).

Таблица 3

Показатели вариабельности сердечного ритма у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде

Показатели 1 группа (без патологии ЦНС) 2 группа (церебральная ишемия I, П ст.) 3 группа (церебральная ишемия III ст.)

Мо, с М±т 0,47±0,02 0,51 ±0,03 0,44±0,004

АМо, % М±т 52,1 ±4,4 53,6±4,6 87,1±4,5 р'» Р2″

АХ, с М±т 0,39±0,04 0,44±0,03 0,17±0,02 Р,»‘Р2**

ИН, усл. ед. М±т 309,0±28,2 237,6±21,6 720,4±65,5 р|*’р-«

ПАПР, усл.ед. М±т 117,0±10,6 115,7±10,7 201,1±11,2 Р'»Р2″

ИВР, усл.ед. М±т 267,3±24,5 209,6±19,2 561,7±51,4 рЛр2*

ВПР, усл.ед. М±т 6,2±0,3 5,8±0,2 12,2±1,1 Р1*’|>г*

HF, мс2 М±т 4358±156 4036±120 403±32,1 р,»р»

HF, % М±т 85,5±2,3 82,2±2,3 92,1±2,7

VLF, мс2 ‘ М±т 2248±103 3049±157 358±23,3 P,»PI»

LF, мс2 М±т 1180±98 1022±80 75±l,6Pl»‘P2**

LF, % М±т 14,5±2,3 17,8±2,3 7,9±0,3

(VLF+LF)/HF усл.ед. М±т 1,37±0,01 1,55±0,05 1,25±0,04 р,»‘р2″

Р1′ — достоверность различий с 1 группой (р<0,05) р’ — достоверность различий с 1 группой (р<0,01) й — достоверность различий со 2 группой (р<0,05) Р2 — достоверность различий со 2 группой (р<0,01)

При повторном исследовании (табл.4) у детей без патологии ЦНС происходило достоверное снижение показателей, свидетельствующих о влиянии симпатического отдела АНС (амплитуды моды (АМо), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР) и индекса вегетативного равновесия (ИВР)), и показателей, характеризующих центральный канал регуляции (индекса напряжения (ИН) и вегетативного показателя ритма (ВПР)). Достоверно повышались показатели, свидетельствующие о мобилизации парасимпатического звена (вариационного размаха (ДХ) и мощности высокочастотных колебаний (НЕ7)). Также происходило достоверное повышение показателей волновых характери-

стик, отражающих усиление влияния высших вегетативных и сосудодвигатель-ного центров (сверхмедленных (Уи) и медленных (ГЛ7) колебаний). Соотношение симпатического и парасимпатического влияния (по данным индекса ва-госимпатического взаимодействия (ИВВ)) приходило к балансу взаимодействия отделов АНС. У детей с церебральной ишемией I, II степени все вышеперечисленные показатели вариабельности сердечного ритма оставались в процессе не-онатального периода без динамики и при повторном исследовании имели достоверные различия с показателями ВСР у детей без патологии ЦНС.

Таблица 4

Динамика показателей вариабельности у детей 1 и 2 групп

Показатели I группа (без патологии ЦНС) 2 группа (церебральная ишемия I, П ст.)

I исследование П исследование I исследование П исследование

Мо, с М±ш 0,47±0,02 0,51±0,03 0,51±0,03 0,52±0,03

АМо, % М±ш 52,1±4,4 36,1±3,1 р» 53,6±4,6 4б,6±4,1 Р2*

ДХ, с М±тп 0,39±0,04 0,55±0,04 0,44±0,03 0,51 ±0,05

ИН, усл.

и, % М±т 14,5±2,3 18,2±1,5 17,8±2,3 15,2±1,9

усл.ед. М±т 1,37±0,01 1,03±0,01 Р1* 1,55±0,05 1,52±0,08 Рг*

р’* — достоверность различий в динамике неонатального периода (р<0,05) р’ — достоверность различий в динамике неонатального периода (р<0,01) — достоверность различий между группами при II исследовании (р<0,05) Рз * — достоверность различий между группами при II исследовании (р<0,01)

Приведенные результаты исследования ВСР показывают, что у недоношенных детей без поражения ЦНС в течение неонатального периода влияние на сердечный ритм симпатоадреналовой системы снижается, что близко к реакции системы у зрелых новорожденных (Короид О.А., 1991).У недоношенных детей при нетяжелой церебральной ишемии подобной динамики нет. Ее отсутствие, стабильные значения показателей ВСР на протяжении неонатального периода свидетельствуют о замедленном течении, «торможении» процессов постна-тальной адаптации у этих детей, поэтому отсутствие динамики показателей ВСР может служить дополнительным критерием дифференциальной диагностики церебральной ишемии I, II степени.

В ряде более ранних исследований был отмечен тот факт, что динамика показателей, в частности индекса напряжения, характеризуется разнонаправленными изменениями в течение раннего неонатального периода, что связывалось со сложным комплексом воздействий на высшие центры вегетативной нервной системы различных неблагоприятных пре- и постнатальных факторов (Короид О.А., 1999; Кравцов Ю.И., Аминов Ф.И., 1990; Нароган М.В., 2007). По данным исследования вариабельности сердечного ритма в первой половине неонатального периода у недоношенных детей без симптомов церебральной ишемии и у детей с нетяжелым течением этой патологии различие средних значений индекса напряжения было несущественным, но в обеих группах в 39,6% случаев было отмечено значительное повышение показателя. При линейном корреляционном анализе показателей вариабельности сердечного ритма в возрасте 5-7 дней и количества факторов риска анте- и интранатальной гипоксии у каждого ребенка были получены следующие результаты. Была установлена достоверная прямая корреляция показателей АМо, ИН, ПАПР и ИВР. А также достоверная обратная корреляция показателей ДХ, НР, и и тенденция к обратной корреляции УЬР. Наличие повреждающих гипоксически-ишемических факторов риска во время беременности и родов указывают на то, что плоды подверглись более интенсивному воздействию стрессовых факторов, что повлекло за собой высокую степень мобилизации симпатоадреналовой системы,

сохраняющейся и после рождения. Это подтверждается высокими значениями АМо, ИН, ПАПР, ИВР, ВПР и сниженными — ДХ и HF.

Интегральный параметр кардиоритмограммы индекс напряжения в покое может служить показателем исходного вегетативного тонуса, а его динамика отражает вегетативную реактивность. Закон гомеостаза об исходном уровне («начального значения» Уайлдера) гласит, что чем выше уровень исходной активности физиологического состояния, тем меньше относительное изменение этого уровня при воздействии импульсов одной и той же интенсивности (Нароган М.В., 2007). Эти положения дают основание полагать, что при гиперфункции симпатической нервной системы вегетативная реактивность, то есть способность АНС адекватно реагировать на меняющиеся условия, снижается, что ограничивает, сужает диапазон адаптационных возможностей организма недоношенного ребенка.

Повреждение нервной ткани в результате гипоксии и ишемии возникает вследствие сложного взаимодействия повреждающих механизмов различного уровня, дополняющих и углубляющих воздействие каждого из них. При описании этих взаимодействий рассматривается как параллельное (Follett P.L. et al., 2000), так и последовательное включение повреждающих механизмов в реализацию процесса гибели нейроцитов (Johnston M.V. et al., 2000; Volpe J.J., 2000). Во всех работах, посвященных морфологическому состоянию нервной системы новорожденных при церебральной ишемии, анализируются изменения лишь ЦНС (Строганова В.А., 2005; Blankenberg F.G. et al., 2000; Boylan G.B. et al., 2000; Follett P.L. et al., 2000; Johnston M.V. et al., 2000; Volpe J.J., 2000), тогда как роль периферического отдела симпатической нервной системы также велика, поскольку он оказывает непосредственное регулирующее влияние на функции органов и систем и адаптационные возможности организма.

Проведение гистологических, гистохимических и морфометрических исследований показало, что шейно-грудные узлы симпатической нервной цепочки недоношенных новорожденных детей существенно отличаются от таковых у доношенных. Это выражается в незавершенности процесса их эволюции и касается всех изученных компонентов данных органов. Недостаточно зрелыми

представляются соединительнотканный каркас изученных ганглиев, стенки сосудов различного калибра, а также нейроны. Среди последних немало нейробла-стов и недостаточно зрелых нейроцитов, причем, чем ниже гестационный возраст новорожденного ребенка и масса его тела, тем количество подобных клеток больше. Как показано нами, они отличаются меньшими размерами, малой площадью перикариона, несовершенной структурой тигроидной субстанции и нейро-фибриллярного аппарата, низкой насыщенностью цитоплазмы гликогеном. Согласно результатам компьютерного ввдеоанализа суммарное количество клеток в ганглиях доношенных детей в 1,8 раза превышает таковое у детей родившихся раньше срока.

Воздействие гипоксически-ишемического поражения у умерших недоношенных детей было комбинированным — анте- и интранатальным, то есть соче-танным хроническим и острым, тогда как у доношенных оно было в подавляющем большинстве интранатальным (острым). Гипоксически-ишемический фактор, согласно результатам нашей работы, оказывал существенное влияние на структуру звездчатых узлов как недоношенных, так и доношенных детей. Он приводил к альтерации прежде всего самых чувствительных к ишемии структур этих органов — нейронов. В них развивались дистрофические, некробиотические и некротические изменения, сопровождаемые нарушением структуры цитоплазмы, тигроида, нейрофибрилл, ядер, ядрышек, а также снижением содержания или полным исчезновением гликогена в клетках. Хотя у доношенных и недоношенных новорожденных детей в качественном отношении морфологические изменения нейронов, обусловленные гипоксически-ишемическим поражением, однотипны, количественная разница весьма значима. Она выражается в том, что у недоношенных относительное число нормальных клеток существенно меньше, чем у доношенных, а дистрофически измененных и погибших клеток больше. По-видимому, это связано с тем, что незрелые нейроциты менее устойчивы к повреждающему влиянию гипоксии и ишемии и были подвергнуты более длительному воздействию повреждающего фактора в анте- и интранатальном периодах.

Кроме патологии нейронов звездчатых узлов симпатической нервной цепочки у двух групп исследуемых детей, мы выявили и их адаптационные изменения, проявляющиеся гипертрофией данных клеток. Она сопровождалась увеличением их в размере, укрупнением глыбок тигроида, усложнением структуры нейрофибриллярного аппарата, увеличением количества ядер и ядрышек. Данные изменения структур нейронов приводят к усилению их функции. Ряд исследователей рассматривают это явление в качестве так называемой неполной регенерации, когда замещение погибших структур происходит не за счет деления сохранившихся, а посредством гипертрофии части из них (Саркисов Д.С., 1977; Швалев В.Н. и др., 1992).

Представленные изменения нервных клеток обнаруживались как у недоношенных, так и у доношенных новорожденных. Однако, доля измененных клеток у недоношенных детей существенно отличается (рис. 2). Относительное количество неизменных нейронов у них в 1,2 раза ниже, а относительное количество клеток, находящихся в состоянии дистрофии, в 1,2 раза выше, чем у доношенных новорожденных. Относительное количество погибших клеток в 1,3 раза преобладает в группе недоношенных детей.

Ш Недоношенные новорожденные □ Доношенные новорожденные

Спопп

Cf <М

Рисунок 2

Соотношение относительного количества неизмененных (Спопп), измененных (С{) и погибших нейронов (Сп1) в звездчатых узлах симпатической цепочки

(* — р<0,05; ** — 0,1>р>0,05)

Весьма вероятно, что влияния гипоксии и ишемии в процессе родов на недоношенных детей имеют определенные отличия, поскольку нервная система у этих детей характеризуется менее дифференцированными нейроцитами, а приспособительные механизмы у них в организме подготовлены не в полной мере. Результаты данного исследования показывают, что патогенез ишемического поражения нервной системы у преждевременно родившихся детей имеет существенные особенности. Можно предположить, что у недоношенных детей при данном патологическом состоянии в большей степени поражаются периферические отделы автономной нервной системы (АНС), а у доношенных — центральные. Поскольку по данным морфологического исследования нами установлены патологические изменения в периферическом отделе симпатической нервной системы, симпатоадреналовые регуляторные влияния на органы-мишени у недоношенных детей при тяжелом течении церебральной ишемии могут осуществляться в значительной степени гуморальными факторами, а также за счет повышения функции нейронов с признаками адаптационных изменений.

Результаты нашего исследования позволяют оценить повышенную симпа-тоадреналовую реакцию, отмеченную в организме недоношенных новорожденных с нетяжелым течением церебральной ишемии или при отсутствии симптомов поражения ЦНС как свидетельство гипоксического поражения нейроцитов периферического отдела симпатической нервной системы. Это положение подтверждается тем, что характеристики показателей ВСР, свидетельствующие о гиперфункции симпатоадреналовой системы у обследованных недоношенных детей, во-первых, имели достаточно стойкий характер, во-вторых, они были выражены у детей при тяжелом течении церебральной ишемии, в-третьих, эти дети в анте- и интранатальный период подверглись более интенсивному воздействию неблагоприятных факторов, в-четвертых, морфологические изменения шейно-грудных ганглиев были более значительные у недоношенных детей.

Итак, к моменту рождения у недоношенных детей нервные связи органов и систем находятся на более низком уровне развития, а организация этих связей в течение неонатального периода происходит у них по сравнению с доношенными новорожденными более медленными темпами. Следовательно, определенное вре-

мя в регуляции функции организма у этих детей сохраняются фетальные черты,

что существенно влияет на адаптационные возможности при церебральной ишемии у преждевременно родившихся детей.

ВЫВОДЫ

1. В раннем неонатальном периоде у недоношенных детей без поражения центральной нервной системы, а также с церебральной ишемией различной степени тяжести, повышена активность симпатоадреналовой системы по данным показателей вариабельности сердечного ритма: амплитуды моды (АМо), индекса напряжения (ИН), индекса вегетативного равновесия (ИВР), вегетативного показателя ритма (ВПР), показателя адекватности процессов регуляции (ПАПР), индекса вагосимпатического взаимодействия (ИВВ)>1.

2. Степень напряжения процессов адаптации и активности симпатоадреналовой системы у этих детей по данным кардиоритмографии имеет прямую корреляционную связь (АМо (г=0,59, р<0,01), ИН (1=0,63, р<0,01), ИВР (г=0,63, р<0,01), ВПР (г=0,50, р<0,01), ПАПР (г=0,58, р<0,01), ИВВ (1=0,44, р<0,01) с количеством факторов риска антенатальной (умеренной и тяжелой преэклампсией, среднетя-желой анемией, артериальной гипо- и гипертензией, врожденными пороками сердца) и интранатальной (эклампсией, стимуляцией родовой деятельности, преждевременной отслойкой плаценты, экстренным кесаревым сечением, окрашенными околоплодными водами, тугим обвитием пуповины) гипоксии плода.

3. Адаптация у недоношенных детей без поражения ЦНС в позднем неонатальном периоде характеризуется снижением показателей АМо (на 30,7%), ИН (на 72,9%), ИВР (на 57,9%), ВПР (на 30,6%), ПАПР (на 35,5%) и повышением вариационного размаха (ДХ) (на 41%), мощности высокочастотных колебаний (Ш7) (на 57,8%), по сравнению с первым исследованием (на 5-7 сутки), ИВВ становится равен единице, что свидетельствует о снижении влияния симпатического звена автономной нервной системы на фоне мобилизации парасимпатического отдела и установлении баланса.

4. При церебральной ишемии I и П степени в течение неонатального периода происходит замедление процессов адаптации и имеет место стабильно повышенная активность симпатоадреналовой системы, о чем свидетельствует отсутствие динамики показателей вариабельности сердечного ритма (ВСР). При церебральной

ишемии III степени происходит гиперактивация симпатоадреналовой системы (АМо больше на 63%, ИН на 200%, ИВР на 168%, ВПР на 110%, чем у детей с нетяжелой церебральной ишемией). Поэтому показатели ВСР могут служить дополнительными критериями функционирования автономной нервной системы при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга.

5. У недоношенных детей, по сравнению с доношенными, при церебральной ишемии по данным посмертного морфометрического исследования в шейно-грудных узлах симпатического ствола отмечаются выраженные патологические изменения: у них относительное количество клеток, находящихся в состоянии дистрофии в 1,2 раза, а погибших нейронов в 1,3 раза больше, чем у доношенных детей.

6. По результатам морфологического исследования в шейно-грудных ганглиях умерших недоношенных детей, в отличие от доношенных, при церебральной ишемии отмечается прогрессирующее поражение нейронов на фоне их адаптационных изменений, проявляющихся гипертрофией (увеличением нейроци-тов в размере, укрупнением глыбок тигроида, усложнением структуры ней-рофибриллярного аппарата, увеличением количества ядер и ядрышек).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В процессе адаптации недоношенных детей для дифференцированного подхода к оценке зрелости нервной системы и выявления нетяжелой церебральной ишемии рекомендовано в комплексное обследование в возрасте 5-7 дней ввести регистрацию кардиоритмограмм с обязательным повторным исследованием в позднем неонатальном периоде.

2. В качестве дополнительных критериев дифференцирования нетяжелой церебральной ишемии и незрелости нервной системы, а также необходимости проведения лечебных мероприятий у недоношенных новорожденных детей, предложено использовать признаки повышенной активности симпатоадреналовой системы в позднем неонатальном периоде по данным кардиоритмографии: АМо 46,6±4,1%, ИН 175,3±13,4 усл. ед., ИВР 209,7±19,2 усл.ед, ВПР 5,4±0,4 усл.ед., ПАПР 113,9±10,4усл.ед,ИВВ>1.

3. Целесообразно у умерших недоношенных новорожденных детей при церебральной ишемии и наличии конкурирующих заболеваний для оценки состоя-

ния периферической части симпатической нервной системы и решения вопроса о причине смерти в протокол патологоанатомического вскрытия ввести

гистологическое и морфометрическое исследования шейно-грудных ганглиев.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Воловенко В.Н., Дашичев В.В., Дашичев К.В., Кулибина О.В. Некоторые аспекты постнатальной адаптации глубоконедоношенных новорожденных детей // Межвузовский сборник научных трудов: Вопросы физиологии и водной токсикологии. — Ярославль, 2008. — С. 36-40.

2. Дашичев В.В., Кулибина О.В., Дашичев К.В., Затычина С.Н. К вопросу об адаптивных реакциях организма глубоконедоношенного новорожденного ребенка // Новости здравоохранения. — №1 — Ярославль, 2009. — С. 30-32

3. Кулибина О.В., Затычина С.Н., Смиронова В.Н. Некоторые особенности адаптации недоношенных детей в раннем неонатальном периоде // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской конференции с международным участием. — Ярославль, 2009. — С. 189.

4. Кулибина О.В. К оценке показателей вариабельности сердечного ритма недоношенных новорожденных детей // Сборник научных работ студентов и молодых ученых Всероссийской конференции с международным участием. — Ярославль, 2009. — С. 189-190.

5. Кулибина О.В., Дашичев К.В. К характеристике биоэлектрических процессов в миокарде недоношенных новорожденных детей // Новости здравоохранения. — Ярославль, 2009. — №2 — С. 18-20.

6. Олендарь Н.В., Дашичев В.В., Андреев A.A., Кулибина О.В. Особенности липидного обмена у недоношенных новорожденных детей. // Вопросы детской диетологии. — М., 2009. — Т. 7, №5. — С. 15-18.

7. Кулибина О.В., Дашичев К.В. К вопросу о характеристике состояния ней-роцитов шейно-грудных ганглиев у недоношенных новорожденных детей // Вопросы практической педиатрии. — М., 2009. — Т. 4, №4. — С. 36.

8. Кулибина О.В., Дашичев К.В. Особенности функционального состояния миокарда у глубоконедоношенных новорожденных в неонатальном периоде // Вопросы практической педиатрии. — М., 2009. — Т. 4, №6. — С. 87-88.

9. Кулибина О.В., Шорманов СБ. Структурная и морфометрическая характеристика звездчатых узлов симпатического ствола недоношенных новорожденных детей при церебральной ишемии // Сборник научных трудов «Проблемы и перспективы современной науки», Томск, 2010. — С. 14-15.

24

СОКРАЩЕНИЯ

АД артериальное давление

АМо амплитуда моды

АНС автономная нервная система

ВПР вегетативный показатель ритма

ВР вегетативная регуляция

ВСР вариабельность сердечного ритма

ВУИ внутриутробная инфекция

ГВ гестационный возраст

ДГ допплерография

ЗВУР задержка внутриутробного развития

ИВВ индекс вагосимпатического взаимодействия (УЬР+иуНР

ИВЛ искусственная вентиляция легких

ИВР индекс вегетативного равновесия

ин индекс напряжения

ИР индекс резистентности

КРГ кардиоритмография

Мо мода

Мр масса тела при рождении

МРИ массо-ростовой индекс

нлд нарушение ликвородинамики

НСГ нейросонография

ОАГА отягощенный акушерско-гинекологический анамнез

ПАПР показатель адекватности процессов регуляции

ПВ постнатальный возраст

пвл перивентрикулярная лейкомоляция

пивк пери- и интравентрикулярные кровоизлияния

РДС респираторный дистресс синдром

Рр рост при рождении

цнс центральная нервная система

УЗИ ультразвуковое исследование

ЭКГ электрокардиография

ЭХО-КС эхокардиоскопия

ЭЭГ электроэнцефалография

дх вариационный размах

Ш1 мощность высокочастотных колебаний

ЬБ мощность медленных колебаний

мощность сверхмедленных колебаний

Отпечатано в ООО «Аверс Плюс» 150040, г. Ярославль, пр. Октября, 34/21. Тел. 97-69-22 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,5. Заказ № 289.

%PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 4 0 obj /ModDate (D:20160628092933+03’00’) /Subject >> endobj 2 0 obj > stream application/pdf

  • Вестник Витебского государственного медицинского университета. — 2011. — Т. 10, № 1
  • Библиотека УО «ВГМУ»
  • Библиотека УО «ВГМУ»2016-06-28T09:29:33+03:002016-06-28T09:29:33+03:002016-06-28T09:29:33+03:00uuid:031b9de0-2a1f-4174-9f35-21e687c3fd51uuid:8b194579-61eb-4a9b-887c-4c4270aabc5d endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj > endobj 6 0 obj > endobj 7 0 obj > endobj 8 0 obj > endobj 9 0 obj > stream HWrF}Wp!

    что это такое, лечение, последствия

    Гипоксические поражения головного мозга с развитием ишемии наблюдаются у 15-30% доношенных новорожденных. У недоношенных младенцев патология встречается чаще – в 40-60% случаев. Часто подобные нарушения являются предвестниками детского церебрального паралича (ДЦП), симптоматической эпилепсии, слабоумия, возникающего на фоне органического повреждения мозговых структур.

    Перечисленные заболевания, возникающие в центральной нервной системе, приводят к детской инвалидности, являются основной причиной социальной дезадаптации. Особое значение приобретает комплексная диагностика ишемических изменений, произошедших в головном мозге у новорожденных. Диагностические исследования нервной системы плода во время беременности целесообразно проводить, начиная с антенатального периода.

    Проявления ишемии у грудничков

    Ишемия структур головного мозга – это такое заболевание, которое сопровождается у новорожденных гипоксией (пониженное содержание кислорода в тканях) или аноксией (отсутствие кислорода в тканях), что приводит к острому кислородному голоданию. В 40% случаев поражения ЦНС в детском возрасте связаны с перинатальной патологией.

    Недоношенность – ведущий фактор, с которым ассоциируется морфофункциональная незрелость мозговых структур, из-за чего повышается риск возникновения ишемии головного мозга у недоношенных детей при преждевременных родах. Вследствие кислородного голодания развивается некроз (отмирание тканей), что приводит к очаговым и диффузным структурным изменениям мозгового вещества. В зависимости от локализации и характера повреждений выделяют:

    1. Мультикистозную лейкомаляцию (диффузное поражение белого вещества гипоксической, ишемической этиологии).
    2. Субкортикальную (подкорковую) лейкомаляцию.
    3. Ишемический некроз (очаговый или диффузный).

    Атрофические изменения мозговых структур выявляются в ходе инструментальной диагностики. При проведении Эхо-ЭГ (эхоэнцефалография) исследования в 80% случаев наблюдаются уплотнения в перивентрикулярной (около желудочков) области, в 20% случае картина дополняется расширением желудочков и пространств, в которых находится цереброспинальная жидкость (протоки, субарахноидальное пространство).

    Нередко (около 18% случаев) ишемия, поразившая головной мозг у ребенка, протекает без явных отклонений в структуре мозгового вещества. Исследование ЭЭГ (электроэнцефалография) у недоношенных младенцев в 73% случаев показывает непостоянный характер биоэлектрической активности мозга с преобладанием медленных, низкоамплитудных волн, периодически чередующихся с кратковременно продолжающимися регулярными волнами.

    У 23% детей выявляются разноплановые патологические паттерны (схемы-образцы) ЭЭГ и волны эпилептической природы в общем колебательном ритме. Редко (3% случаев) ЭЭГ не показывает существенных отклонений от нормы у детей с ишемией, протекающей в головном мозге.

    Основные признаки заболевания

    Ишемическая болезнь, поразившая головной мозг, у новорожденных сопровождается преимущественно неврологической симптоматикой. Оценка состояния новорожденного по шкале Апгар 2-5 баллов указывает на наличие интранатальной (во время родов) асфиксии. В особо тяжелых случаях возможно развитие коматозного состояния и тяжелое угнетение деятельности ЦНС, что требует незамедлительного проведения реанимационных мероприятий с подключением к аппарату искусственной вентиляции легких. Другие признаки:

    1. Судорожный синдром.
    2. Бульбарные расстройства. Нарушение функций глотания и сосания.
    3. Чередование мышечной гипотонии и мышечного гипертонуса пирамидного, пирамидно-экстрапирамидного типа.
    4. Спастическая тетраплегия. Частичный или полный паралич конечностей.
    5. Спастические тетрапарезы. Обессиливание моторной активности всех конечностей в результате нарушения функций нервной системы.
    6. Дистонические эпизоды (спазматическое сокращение мышц постоянного характера) с характерным застыванием в позе ассиметричного тонического шейного рефлекса.
    7. Гиперкинезы (непроизвольные движения одной или группы мышц) с атетозом (непроизвольные подергивания) кистей рук.
    8. Мышечная ригидность. Неподатливость, твердость мышц.
    9. Нарушение сна, частый плач.

    Стоит обратить внимание на аномальный тонус мышц и тремор некоторых частей тела – подбородка, кистей рук. Оценка по шкале Infanib 12-20 баллов. Оценка спастичности по шкале Эшворта (Ashworth scale) 3-4 балла. Поражение структур нервной системы проявляется характерными синдромами:

    • Усиленная нервно-рефлекторная возбудимость.
    • Вегето-висцеральная дисфункция (расстройство нейроэндокринной регуляции).
    • Мышечная дистония (спазматические сокращения мышц).

    Статистика показывает, признаки церебральной ишемии, развивающейся в головном мозге у новорожденных, чаще носят неврологический характер. Интенсивность и выраженность проявлений неврологических симптомов зависит от характера и степени поражения мозговых структур.

    Перинатальные повреждения мозговых структур более выражены у недоношенных малышей (угнетение деятельности ЦНС – 18%, судорожная готовность – 19%, гипертензионно-гидроцефальный синдром – 9%). У младенцев более позднего срока гестации (33 недели) сильнее проявляются вегето-висцеральные расстройства (в 44% случаев). У доношенных детей чаще наблюдается усиленная нервно-рефлекторная возбудимость, развивающаяся на фоне гипертонуса мышц (в 31% случаев).

    Степени патологии у новорожденных

    Различают 3 степени ишемического поражения мозговых структур. Ишемия 1 степени в тканях головного мозга у новорожденных проявляется гиперактивностью, расстройством сна, ухудшением аппетита, беспричинным, частым плачем, повышенным тонусом мышц.

    Симптомы ишемии 2 степени в тканях головного мозга у новорожденного включают судорожный синдром, повышение значений внутричерепного давления с сопутствующей симптоматикой. Наблюдается выпячивание родничка, непроизвольное запрокидывание головы, частый плач, неконтролируемые движения глазными яблоками, гидроцефалия (аномальное увеличение диаметра головы). Рефлексы вялые, периодически происходит замедление дыхания и сердечного ритма.

    Для ишемии 3 степени характерно тяжелое угнетение функций ЦНС, вплоть до острой легочной недостаточности, отсутствия рефлексов, комы.

    Причины развития

    Ишемия в тканях головного мозга развивается вследствие кислородного голодания, все случаи патологии связаны с нарушением кровотока, вызванного закупоркой или сильным сужением сосудистого просвета. Основные причины:

    • Соматические заболевания инфекционной этиологии у матери.
    • Вредные привычки матери (курение, злоупотребление алкоголем).
    • Родовые травмы, полученные плодом.
    • Сбои в работе эндокринной системы у матери.
    • Неблагоприятное течение беременности (токсикозы, угрозы выкидыша, преждевременные, осложненные роды).

    Развитию ишемического поражения подвержены младенцы, которые в перинатальный период перенесли заболевания: легочная и сердечная недостаточность, паразитарные инвазии, опухоли мозга, нарушение свертываемости крови, другие патологии системы гемостаза.

    Диагностика

    На первом этапе сразу после родов выполняется визуальный осмотр новорожденного, оценка дыхательной и сердечной деятельности, проверка рефлексов, определение неврологического статуса. Для подтверждения диагноза ишемия головного мозга у младенца используются методы:

    1. Сбор анамнеза. Состояние плода в период беременности и во время родов. Учитываются данные соматического и акушерско-гинекологического анамнеза матери, особенности течения беременности и родов.
    2. Неврологический статус ребенка в динамике. Оценка мышечно-постурального тонуса и рефлексов (шкала Infanib).
    3. Нейросонография.
    4. Допплерография сосудов.
    5. Эхоэнцефалография.
    6. КТ, МРТ.

    Инструментальные исследования отражают характер и локализацию органических поражений мозговых структур, а также динамику развития нарушений (прогресс или регресс). При подозрении на гипоксические, ишемические повреждения участков мозга электроэнцефалографическое исследование проводится многократно, примерно в возрасте 40, 44 недели с момента зачатия, в 6 и 12 месяцев. Электроэнцефалография с топографическим картированием и визуализацией позволяет судить о биоэлектрической активности мозга грудничков. Исследование ЭЭГ показывает:

    • Ирритацию (раздражение) корковых структур, которая приводит к нарушению функций коры. Часто возникает на фоне ухудшения кровоснабжения участков мозга.
    • Полиморфную полиритмию (множественность). Несколько параллельных основных ритмов мозга, близких по амплитуде.
    • Диффузные колебания, которые превышают нормальные амплитудные значения.

    Патологические изменения чаще указывают на понижение порога судорожной готовности и предвещают эпилептические приступы. Количественное содержание в крови оксида азота косвенно указывает на сократительную способность гладкой мускулатуры сосудистой стенки. Он является медиатором вазодилатации, регулирует расширение сосудистого просвета.

    Оксид азота участвует в передаче нервных импульсов, улучшая взаимодействие между нейронами. С увеличением его концентрации повышается способность мышц расслабляться, благодаря чему уменьшается вероятность существенного сужения сосудистого просвета и закупорки сосуда тромбом. В организме ускоряется процесс продуцирования оксида азота в случае гипоксии или поражения эндотелия сосудистых стенок.

    У детей с ишемическим повреждением мозга уровень метаболитов оксида азота в крови повышен. Анализ крови также показывает ферментный статус лимфоцитов, концентрацию ксантинов и гипоксантинов, параметры коагуляционного гемостаза. Обычно наблюдается сокращение промежутка протромбинового времени, повышенный уровень фибриногена и растворимых фибринмономерных комплексов.

    Методы лечения

    Избежать серьезных последствий ишемии головного мозга у новорожденных поможет своевременная диагностика нарушений и лечение, назначенное врачем. Комплексная нейрореабилитация включает:

    1. Медикаментозную терапию с использованием препаратов с нейропротекторным действием.
    2. Лечебный массаж.
    3. Пассивную лечебную гимнастику.
    4. Аппликации озокеритом в области конечностей.
    5. Сухую иммерсию. Без использования водной среды создают условия частичной невесомости наподобие тех, в которых плод пребывает в период внутриутробного развития. Эффективное реабилитационное мероприятие, которое позволяет уменьшать неврологическую симптоматику и стабилизировать некоторые гемодинамические показатели.
    6. Физиотерапию (лазеротерапия, магнитотерапия).
    7. Музыкотерапию.

    Терапия фармацевтическими средствами направлена на устранение судорожного синдрома, устранение последствий гипоксии и отека мозга. Коррекция психомоторных функций выполнятся при помощи препаратов:

    • Витамины.
    • Лекарства на основе L-карнитина. Нормализуют обменные процессы на клеточном уровне, обладают антигипоксическим действием.
    • Нейропротекторы на основе аминокислот и нейропептидов. Улучшают взаимосвязь между нейронами, стимулируют репаративные (восстановительные) процессы в ЦНС.
    • Ангиопротекторы. Улучшают состояние сосудистых стенок, повышают тонус гладкой мускулатуры, препятствуют проникновению ионов кальция сквозь клеточные мембраны.
    • Ноотропные. Повышают устойчивость мозговых структур к гипоксии. Ускоряют утилизацию глюкозы, стимулируют обмен нуклеиновых кислот, ускоряют синтез белков, АТФ, РНК.
    • Противосудорожные.
    • Миорелаксанты. Восстанавливают нормальный тонус мышц.

    При легкой форме патологии рекомендуется делать профессиональный массаж, лечебную гимнастику, физиотерапевтические и водные процедуры, причем восстановительное лечение может проводиться без использования каких-либо фармацевтических препаратов.

    Возможные последствия заболевания

    Распространенные (78% случаев) последствия ишемии головного мозга у новорожденных – расстройство слуховой и зрительной афферентации (непрерывный поток нервных импульсов от органов чувств к нервной системе). Частые осложнения ишемического поражения головного мозга у новорожденных: ДЦП, эпилепсия, ишемический инсульт, которые приводят к инвалидности и летальному исходу (7-28% случаев). На фоне кислородного голодания может развиться слабоумие, нейросенсорная глухота и корковая слепота.

    Профилактика

    Для профилактики заболевания будущей матери необходимо вести здоровый, активный образ жизни, отказаться от вредных привычек, организовать полноценное, правильное питание с достаточным количеством белков, жиров, углеводов, витаминов и микроэлементов. В период беременности нужно регулярно посещать врача акушера-гинеколога, по его назначению проходить диагностическое УЗИ-обследование с целью выявления нарушений в развитии плода на ранней стадии.

    Ишемия в тканях головного мозга у новорожденных – опасная патология, которая может стать причиной инвалидности и смерти ребенка. Прогноз при незначительных поражениях мозгового вещества благоприятный. Диагностика в ранний перинатальный период и корректная терапия под контролем врача способствуют улучшению состояния малыша и выздоровлению.

    Просмотров: 2 137

    Диагностика и лечение ишемии головного мозга (Сергиев Посад)

    Ишемия головного мозга – симптомы, причины, профилактика, диагностика и лечение в клинике «Парацельс», Сергиев Посад

    ВНИМАНИЕ: Доступны онлайн-консультации врачей (более 18 специальностей).

    Ишемия головного мозга — патологическое состояние, обусловленное острым или хроническим нарушением кровообращения в церебральных сосудах. Прогрессирующее ухудшение кровоснабжения мозговых тканей приводит к нехватке кислорода и прочих питательных компонентов. При хроническом течении болезни кровоток частично сохранен. Со временем у таких пациентов формируется дисциркуляторная энцефалопатия (медленно прогрессирующее сосудистое поражение мозга).


    Общие сведения об ишемии головного мозга

    Заболевание, при котором кровообращение мозга сокращается или вовсе прекращается, называется ишемией. Причинами нарушения является патологическое сужение просвета сосудов, при котором кислород не поступает в нужном объеме. Нехватка питания приводит к сбоям, которые выражаются общим недомоганием и другими симптомами.

    Медициной определены две формы болезни:

    • Фокальная — при которой повреждение тканей локализуется лишь в одной области. Причиной является эмболия или тромб, который преграждает путь кровотоку.
    • Глобальная — характеризующаяся уменьшением или прекращением кровообращения в нескольких областях мозга.

    В результате кислородного голодания тканей развивается ишемия. При ранней диагностике удается избежать осложнений заболевания.

    Классификация ишемии головного мозга

    Ухудшение деятельности сосудов происходит с разной степенью тяжести, поэтому выделяют два вида заболевания:

    • Острая, характеризуется внезапностью наступления симптомов и минимальным сроком развития болезни (инсульт, инфаркт головного мозга).
    • Хроническая, возникает в результате медленного развития дисфункции головного мозга, по причине диффузного (обширного) или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях длительной недостаточности церебрального кровоснабжения. В этом состоянии симптомы у пациентов развиваются постепенно, с дальнейшим прогрессированием.

    Патология сосудов возникает не только у взрослых, но даже у новорожденных вследствие нехватки кислорода во время беременности матери.

    Симптомы ишемии головного мозга

    В случае острого процесса (геморрагический или ишемический инсульт) первые признаки болезни проявляются ярко и отчетливо, при своевременной диагностике можно быстро начать лечение с благоприятным прогнозом в будущем. Симптомы в данном случае будут зависеть от зоны поражения мозга.

    При хронической ишемии появляются:

    • ухудшение мозговой активности,
    • ухудшение интеллектуального развития,
    • угнетение психоэмоционального состояния (раздражительность, апатия, истеричность, депрессия, бессонница).

    Нарушается концентрация внимания при умственных нагрузках, появляется быстрая утомляемость, тревожность. Появление такой симптоматики долго остается незамеченным для человека, а болезнь развивается до необратимых процессов.

    Со временем у пациентов к указанным выше симптомам присоединяются:

    • головные боли;
    • тошнота, рвота;
    • головокружение;
    • нарушение координации при ходьбе;
    • ухудшение чувствительности в конечностях;
    • угнетение зрительной, слуховой функции;
    • обмороки.

    Отсутствие адекватной терапии заболевания приводит к деменции (слабоумию). При этом пациенты частично или полностью утрачивают навыки трудовой деятельности, способность к самообслуживанию.

    Для предотвращения опасных осложнений хронической ишемии головного мозга нужно пройти диагностику и начать лечение.

    Диагностика ишемии головного мозга

    Для выявления опасного заболевания неврологи используют комплексный подход в диагностике. При осмотре врач собирает анамнез, проводит первичное обследование, например, пальценосовую пробу. Для этого больному предлагается встать, выровнять ноги по ширине плеч, развести по сторонам руки, согнув их под углом 90 градусов, закрыть глаза. Далее пациент должен указательным пальцем дотронуться до кончика носа. При развивающейся ишемии контакта двух поверхностей не произойдет, а промахнувшийся палец обязательно укажет в сторону поврежденной доли.

    Кроме пальценосовой пробы доктор изучит другие способности больного, например, мимику, реакцию зрачков, симметричность лица, четкость речи и координацию. Вместе с осмотром дополнительно производится сбор необходимых анализов:

    • Показатель артериального давления измеряется у врача в кабинете.
    • Выявление сосудистого поражения глазного дна проводит офтальмолог.
    • Прохождение электрокардиографии для правильной диагностики.
    • Допплерография сосудов измеряется в обязательном порядке.
    • Электроэнцефалография выявляет неактивные области мозга.
    • КТ (компьютерная томография), МРТ (магнитно-резонансная томография) производят углубленное обследование.
    • В биохимическом анализе крови оценивается уровень холестерина.

    Врачи используют дифференциальные методы диагностики, так как симптоматика патологии схожа с проявлениями других заболеваний инфекционного, аллергического, неврологического и онкологического характера.

    Лечение ишемической болезни головного мозга

    Терапия ишемии сосудов головного мозга состоит из консервативного (медикаментозного) способа лечения и хирургического. Первый метод направлен на улучшение сосудистого тонуса, артериального давления. Доктор скорректирует рацион больного для исключения риска формирования атеросклеротических бляшек, тромбов. Но если они уже имеются, помимо диеты назначаются дополнительные препараты. В большинстве случаев именно гипертония и атеросклероз являются первопричиной развития ишемии.

    Медикаментозное лечение состоит из следующих средств:

    • антигипертензивных, снижающих артериальное давление в сосудах;
    • гиполипидемических (статинов), уменьшающих холестериновые отложения;
    • антиагрегантных, разжижающих кровь, предотвращающих формирование тромбов;
    • ноотропных, нормализующих функционирование мозга;
    • антиоксидантных, улучшающих кислородное питание тканей;
    • анксиолитиков и успокоительных, уменьшающих проявления гипервозбудимости.

    Хроническая ишемия требует более углубленной диагностики, а также радикального лечения. Зачастую необходимо хирургическое вмешательство:

    • стентирование сонных артерий – расширение при помощи металлической трубочки места сужения;
    • каротидная эндартерэктомия — удаление бляшек из сонных артерий.

    Если причиной хронической болезни сосудов является тромб или бляшки, то во время операции они удалятся, что позволяет вернуть пациенту нормальную сосудистую ткань, которая будет питать мозг кислородом в полном объеме.

    Неврологи советуют не переутомляться, высыпаться и вести здоровый образ жизни, так как при дисциркуляторной энцефалопатии не происходит быстрое выздоровление без соблюдения диеты и смены образа жизни.

    Реабилитация после операции

    Дальнейшие реабилитационные меры состоят из следующих этапов:

    • Восстановительный в условиях стационара во время госпитализации пациента.
    • Реабилитационный в отделении больницы или в санатории после окончания острого периода болезни.
    • Амбулаторно-поликлинический или домашний.

    Прогноз и профилактика ишемии головного мозга

    При возникновении первых симптомов пациент должен посетить невролога. Своевременно начатое лечение поможет предотвратить осложнения и нежелательный прогноз для пациента. Ишемия сосудов головы на фоне высокого давления прогрессирует быстро, поэтому забота больного о своем здоровье должна начаться с осмотра врача.

    Профилактика сосудистых обострений включает соблюдение диетического рациона, отказ от курения, алкоголя, контроль веса, избегание стресса. При отягощающих факторах (диабете, гипертонии) наблюдение специалистом должно быть систематическим. Врачи не рекомендуют пожилым пациентам долгие физические нагрузки, частое пребывание на солнце.

    Диагностика и лечение ишемии головного мозга в Медицинском центре «Парацельс» 

    При первых признаках ишемии следует обращаться только к высококвалифицированным специалистам. В медицинском центре «Парацельс» в вашем распоряжении всегда своевременная помощь и лечение у профессиональных неврологов, которые:

    • проведут быструю и качественную диагностику на современном оборудовании экспертного класса;
    • сделают компетентный осмотр на выявление острого или хронического развития болезни;
    • поставят правильный диагноз, оформят профессиональное заключение;
    • подберут подходящую диету, составят план лечения пациента;
    • предложат реабилитацию, включающую дальнейшую профилактику патологии.

    Не лишайте себя возможностей современной медицины мирового уровня – обращайтесь в в клинику «Парацельс»!

    Своевременное обращение за медицинской помощью поможет предотвратить опасные осложнения любой болезни. Строгое соблюдение всех врачебных рекомендаций способствует выздоровлению и возвращению к здоровой и качественной жизни.

    Записаться на приём к врачу можно каждый день, без выходных, выбрав удобный для Вас способ:

    Записаться к врачу по телефону:

    г. Сергиев Посад 8 496 554 74 50

    г. Александров 8 492 446 97 87

    Оставить заявку (мы перезвоним в ближайшее время)

    Самостоятельно через Личный кабинет

    Через директ в Instagram, VK, Facebook

    Доступны онлайн-консультации специалистов

    С заботой о Вашем здоровье, Медицинский центр “Парацельс”


    Морфометрическая оценка реактивности астроцитов у недоношенных и доношенных детей при инфекционной патологии | Барашкова

    1. Li J, Ramenaden R, Peng J, Koito H, Volpe JJ, Rosenberg PA. Tumor Necrosis Factor α mediates lipopolysaccharide-induced microglial toxicity to developing oligodendrocytes when astrocytes are present. J Neurosci. 2008 May; 28(20): 5321–30.

    2. Sun D, Jakobs TC. Structural remodeling of astrocytes in the injured CNS. Neuroscientist. 2012 Dec; 18(6): 567–88.

    3. Sun D, Lye-Barthel M, Masland RH, Jakobs TC. Structural remodeling of fibrous astrocytes after axonal injury. J Neurosci. 2010 Oct; 30(42): 14008–14019.

    4. Myer DJ, Gurkoff GG, Lee SM, Hovda DA, Sofroniew MV. Essential protective roles of reactive astrocytes in traumatic brain injury. Brain. 2006 Jul; 129: 2761–2772.

    5. Sofroniew MV, Vinters HV. Astrocytes: biology and pathology. Acta Neuropathol. 2010 Dec; 119: 7–35.

    6. Wilhelmsson U, Li L, Pekna M, Berthold C-H, et al. Absence of glial fibrillary acidic protein and vimentin prevents hypertrophy of astrocytic processes and improves post-traumatic regeneration. J Neurosci. 2004 May; 24(21): 5016–5021.

    7. Gilles FH, Murphy SF. Perinatal telencephalic leucoencephalopathy. Neurol Neurosurg Psychiat. 1969; 32(5): 404–413.

    8. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic protein: GFAP thirty-one years (1969 – 2000). Neurochem Res. 2000 Oct; 25(9-10): 1439–51.

    9. Bush TG, Puvanachandra N, Horner CH, et al. Leukocyte infiltration, neuronal degeneration, and neurite outgrowth after ablation of scar-forming, reactive astrocytes in adult transgenic. Neuron. 1999 Jun; 23: 297–308.

    10. Chen Y, Vartiainen NE, Ying W, Chan PH, Koistinaho J, Swanson RA. Astrocytes protect neurons from nitric oxide toxicity by glutathione-dependent mechanism. J Neurochem. 2001 March; 77: 1601–1610.

    11. Lau LT, Yu C-H. Astrocytes produce and release Interleukin-1, Interleukin-6, Tumor Necrosis Factor Alpha and Interferon-Gamma following traumatic and metabolic injury. J Neurotrauma. 2001; 18(3): 351–359.

    12. Sofroniew MV. Molecular dissection of reactive astrogliosis and glial scar formation. Trends Neurosci. 2009 Dec; 32(12): 638–647.

    13. Drögemüller K, Helmuth U, Brunn A, et al. Astrocyte gp130 expression is critical for the control of Toxoplasma encephalitis. J Immunol. 2008; 181(4): 2683–2693.

    14. Vlasyuk V.V. The pathology of children’s brain – in infections, hypoxic-ischemic injury and malformations. Saint-Petersburg; 2012 (in Russian).

    15. Wilhelmsson U, Bushong EA, Price DL, et al. Redefining the concept of reactive astrocytes as cells that remain within their unique domains upon reaction to injury. PNAS. 2006 Nov; 103(46): 17513–17518.

    16. Volpe JJ. Neurology of the newborn. Philadelphia: Elsevier Health Sciences; c 2008. 1094 p.

    17. Back SA, Riddle A, McClure MM. Maturation-dependent vulnerability of perinatal white matter in premature birth. Stroke. 2007 Nov; 38(2): 724–730.

    18. Back SA, Han BH, Luo NL, et al. Selective vulnerability of late oligodendrocyte progenitors to hypoxia-ischemia. J Neurosci. 2002 Jan; 22(2): 455–463.

    19. Back SA, Luo NL, Borenstein NS, et al. Late oligodendrocyte progenitors coincide with the developmental window of vulnerability for human perinatal white matter injury. J Neurosci. 2001 Feb; 21(4): 1302–1312.

    20. Khwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2008 March; 93(2): F153–F161.

    Коррекция кислотно-основного состояния при гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у новорожденных | Кирьяков

    1. Shankaran S. Neonatal encephalopathy: treatment with hypothermia. J Neurotrauma 2009; 26(3): 437–443. DOI: 10.1089/neu.2008.0678.

    2. Busl K.M., Greer D.M. Hypoxic-ischemic brain injury: patho-physiology, neuropathology and mechanisms. Neurorehabilitation 2010; 26(1): 5–13. DOI: 10.3233/NRE-2010-0531

    3. Иванов Д.О. Нарушения кислотно-основного состояния. Руководство по перинатологии. Под ред. Д.О. Иванова. СПб: Информ-Навигатор 2015; 1216.

    4. Скоромец А.П., Щугарева Л.М., Шумилина С.В., Горелик Ю.В. Повышение эффективности терапии новорожденных доношенных детей с тяжелой асфиксией в родах. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016; 116(4): 83–88. DOI: 10.17116/ jnevro20161163283-88.

    5. Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии. Пособие для врачей. СПб, 2005; 36.

    6. Буркова А.С., Володин Н.Н., Журба Л.Т., Медведев М.И., Рогаткин С.О., Тимонина О.В. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины. Вопр практич педиатр 2006; 1(5): 38–70.

    7. Бульон В.В., Хныченко Л.С., Сапронов Н.С., Коваленко А.Л., Алексеева Л.Е. Коррекция последствий постишемического реперфузионного повреждения головного мозга цитофлавином. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000; 129: 2: 149–151.

    8. Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Маргания М.Ш., Серова Н.Д. Современные подходы к церебропротекторной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова 2011; 111(1): 27–32.

    9. Рогаткин С.О., Володин Н.Н. Современные подходы к комплексной терапии перинатальных поражений ЦНС у новорожденных. Фарматека 2004; 1: 72–83.

    10. Александрович Ю.C., Пшениснов К.В. Инфузионные анти-гипоксанты при критических состояниях у детей. Общая реаниматология 2014; 10(3): 59–74. DOI:10.15360/1813-9779-2014-3-59-74.

    11. Law J. Cerebral perfusion, metabolism and outcome. Curr Opin Pediatr 1995; 7: 132–139.

    12. Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Гребенникова О.В., Володин Н.Н., Сигова Ю.А., Асмолова Г.А., Серова Н.Д. Клинико-электроэнцефалографическая оценка состояния недоношенных детей в течение первого года жизни при терапии с использованием цитофлавина. Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова 2011; 111(5): 16–23.

    13. Дегтярева Е.А., Романцов М.Г., Жданова О.И., Михеев А.А., Авакян А.А. Цитофлавин как средство коррекции пост-гипоксических повреждений миокарда у новорожденных детей. Профилактич и клинич медицина 2010; 2(35): 37–40.

    14. Цитофлавин: опыт применения в неонатологии. Информационное письмо для врачей неонатологов. Под ред. С.О. Рогаткина, Е.А. Дегтярева, М.Г. Романцова. СПб 2013; 28. 15.Завьялов А.Е., Мешков М.В., Илинская Л.М., Курдеко И.В., Миллер Ю.В. Принципы инфузионной терапии у детей. Учебно-методическое пособие. Барнаул 2010; 35.

    A Ferret Model of Inflammation-sensitized Late Preterm Hypoxic-ischemic Brain Injury

    Из-за физического и развития сходства разделяют между хорька мозга и человеческого мозга, хорек все чаще используется для моделирования как взрослых, так и развития мозга травмы. 8,9,10,11,12. Тем не менее, исследования на сегодняшний день показывает, что мозг хорька является устойчивым к первоначальной травмы, а также высоко-пластика, с поведенческими дефицитами уменьшается с течением времени даже в условиях видимой патологической травмы10,12. Здесь мы описываем первую модель воспаления чувствительных гипоксико-ишемической (HI) черепно-мозговой травмы (HI) в конце преждевременных эквивалент хорька, что приводит к значительным двусторонним травм и устойчивых поведенческих дефицитов у выживших. Как и в любой доклинической модели, цель заключалась не в том, чтобы точно воспроизвести воздействие, с которым сталкиваются недоношенные дети клинически, а в том, чтобы обеспечить слияние механистических факторов, которые, как считается, участвуют в преждевременной травме головного мозга. К ним относятся воспаление, гипоксия, и окислительный стресс7.

    Одним из важнейших аспектов введения LPS в наших моделях хорька является одна высокая доза, учитывая около 4 ч до гипоксии. ВОЗДЕЙСТВИЕ ЛПС у краткосрочных эквивалентных грызунов приводит к циркулирующему воспалительному пику цитокинов около 4 ч после воздействия, что соответствует сенсибилизации мозга к гипоксии-ишемии, и значительное увеличение черепно-мозговой травмы15,16,17. Аналогичный временной курс воспалительного высвобождения цитокинов (пиковый выброс ТНФ-з и ИЛ-6 2-4 ч после воздействия ЛПС) наблюдается в изолированных периферических клеток крови18. Предполагая, что одна хирургическая установка, администрирование LPS 30-60 мин до начала операции позволяет достаточно времени для выполнения 12-15 двусторонних перевязочных артерий сонной артерии и инициировать первое воздействие гипоксии 4 ч после введения LPS. Во время разработки модели, LPS доза 5 мг/кг был первоначально использован, как описано в нашей модели травмы P1012. Однако, эта доза LPS была связана со значительной внутригипоксической смертностью и отеком легких при некропсии. Смертность и отек легких были снижены за счет снижения дозы ЛПС до 3 мг/кг.

    Во время воздействия гипоксии, ряд факторов, как представляется, имеют решающее значение для обеспечения значительного валового ущерба, а также предотвращения высоких уровней смертности. Из-за лабораторных хорьков выродивается, есть врожденная изменчивость в толерантности к гипоксии через пометы. По нашему опыту, перекрестное воспитание животных или объединение животных из разных пометов в одной и той же камере гипоксии преимущественно приводит к более ранней смерти крупных животных или животных от наиболее восприимчивого помета. Если более восприимчивые животные умирают до целевого 30 мин гипоксии воздействия и гипоксии останавливается рано, мелкие животные из менее восприимчивых пометов будет получать неоптимальные воздействия гипоксии, и вряд ли выдержать значительные травмы. В результате, каждый помет животных должен подвергаться гипоксии в пределах своей отдельной камеры. Второй период гипоксии был добавлен как часть процесса разработки итеративной модели, который мы ранее описали12. Один период гипоксии привел либо к смерти, либо к выживанию без каких-либо значительных повреждений, независимо от длины.

    Как хорьки способны терпеть длительные периоды острой гипоксии или двусторонней перевязки сонной артерии, не показывая значительные повреждения головного мозга, наша нынешняя гипотеза заключается в том, что период гипероксии приводит к повышенному метаболизму и вазодилатации, что облегчает ишемии головного мозга во время второго периода гипоксии. Чтобы свести к минимуму изменчивость модели, мы использовали заранее заказанные секс-сбалансированные пометы 8 хорьков, которые прибыли в наш объект на P15. В каждом помете, 6-7 животных прошли операцию, а затем гипоксии в одной камере.

    После гипоксии и разворота правой сонной артерии перевязки, животные должны быть возвращены в их jills в течение определенного периода времени, чтобы кормить из-за риска обезвоживания и гипогликемии от длительного протокола травмы. Если в период управления температурой наблюдается значительная смертность, животным может потребоваться дополнительная реанимация жидкости (подкожный солевой раствор и/или ручное кормление с формулой и водой), прежде чем их помещают в водные ванны на 6 ч. Период управления температурой, однако, является критическим фактором, определяющим долгосрочные травмы, так как животные могут в противном случае испытывать нейропротекцию от относительной гипотермии в гнезде. Этот риск переохлаждения, по крайней мере частично из-за низкой температуры жилищных условий, необходимых для хорька (60-70 градусов по Фаренгейту).

    Описанные поведенческие тесты были в значительной степени разработаны в лаборатории, с некоторой основой в рефлекторных тестах, ранее описанных в развивающемся хорьке19, с подиумом и открытыми полевыми тестами, адаптированными из взрослых грызунов, которые будут использоваться у несовершеннолетних хорьков. Другие группы также описали открытое поле, лабиринт, и походка тестирования у взрослых хорьков после черепно-мозговой травмы10, а также влияние воспаления матки на социальное взаимодействие у взрослых хорьков20. Хотя длительный период поста не рекомендуется в хорьков из-за их короткого времени транзита кишечника, поместив их в носителя животных в течение 30-60 минут, прежде чем любой из тестов является полезным для того, чтобы позволить им пройти мочу и фекалии перед испытаниями. Поскольку хорек по своей природе любознательный зверь, он часто ведет себя в противоположной манере с грызунами в этих поведенческих тестов. Это особенно заметно на подиуме, где огни и звуки, особенно записи другого хорька вокализации («dooking»), могут быть использованы для мотивации хорька ходить вперед.

    Текущий протокол имеет некоторые ограничения. Как было разработано итеративно с использованием ранее разработанных методов в P10 хорька12, мы в настоящее время не знаем относительных вклад LPS, гипоксия, гипероксия, и реперфузии до конечной степени травмы видели. Тем не менее, стоит отметить, что разработка описанного здесь метода включала использование оригинальной модели Vannucci (односторонняя перевязка сонной артерии с последующим одним периодом гипоксии) в хорьке21, что не привело к какой-либо значительной травмы. Таким образом, взаимодействие между несколькими частями протокола травмы, вероятно, будет необходимо для получения травмы. Несмотря на это, остается явная изменчивость в грубых травм у выживших животных, что является еще одним потенциальным ограничением. Хотя животные без значительных грубых травм могут иметь травмы, которые обнаруживаются с помощью МРТ или гистопатологии12, будущая работа над моделью будет включать в себя итерации, чтобы попытаться увеличить количество животных, которые выдерживают значительные травмы, например, с помощью постоянного двустороннего сонная артерия ligation. Наконец, для того, чтобы эта модель была максимально полезна для тестирования индикативной нейропротекторной терапии для развития черепно-мозговой травмы, она должна быть подтверждена путем оценки эффективности нейропротекторных агентов, которые либо созданы для лечения травмы головного мозга HI у человека новорожденных, или были успешными в ряде других животных моделей неонатальной черепно-мозговой травмы. Будущие исследования, следовательно, оценить эффективность терапевтической гипотермии и эритропоэтина в этой модели, в том числе на основе секса терапевтических реакций и ex vivo МРТ12.

    Subscription Required. Please recommend JoVE to your librarian.

    Кровоизлияние, инсульт и ишемия головного мозга новорожденного

    Документ конференции

    • 1 Цитаты
    • 1,8 км Загрузки

    Abstract

    Характер неонатальных поражений головного мозга, связанных с гипоксией-ишемией, зависит не только от тяжести явления, но и от гестационного возраста при рождении.Незрелый мозг недоношенных детей реагирует на гипоксию-ишемию иначе, чем мозг доношенных детей [1, 2]. Поражения белого вещества в основном наблюдаются у недоношенных детей, тогда как поражения серого вещества преобладают у доношенных детей. Зародышевый матрикс и внутрижелудочковое кровоизлияние, паренхиматозный венозный геморрагический инфаркт (PVHI), постгеморрагическая гидроцефалия и перивентрикулярная лейкомалация (PVL) с фокально-некротическим и диффузным компонентами представляют собой спектр поражений, ответственных за энцефалопатию 2].Парасагиттальные водоразделительные инфаркты, повреждение базальных ганглиев и перироландической коры или более обширные поражения, связанные с макрокистозной энцефаломаляцией, составляют спектр поражений после гипоксии-ишемии у доношенных детей [3–5]. Инсульт — важная причина смертности и заболеваемости в неонатальном периоде [6, 7]. Неонатальный инсульт встречается реже, чем инсульт у взрослых, но чаще, чем инсульт в детстве, и наиболее часто поражается территория сонной артерии [6, 7].

    Ключевые слова

    Диффузионная тензорная визуализация Коэффициент передачи намагниченности Перинатальная асфиксия Перивентрикулярное белое вещество Мозг новорожденного

    Эти ключевые слова были добавлены машиной, а не авторами.Это экспериментальный процесс, и ключевые слова могут обновляться по мере улучшения алгоритма обучения.

    Это предварительный просмотр содержимого подписки,

    войдите в

    , чтобы проверить доступ.

    Предварительный просмотр

    Невозможно отобразить предварительный просмотр. Скачать превью PDF.

    Ссылки

    1. 1.

      Veyrac C, Couture A, Saguintaah M et al (2006) Ультразвуковое исследование головного мозга у недоношенных детей. Pediatr Radiol 36: 626–635

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    2. 2.

      Volpe JJ (2009) Энцефалопатия недоношенных — травма головного мозга и нарушение развития мозга неразрывно связаны. Semin Pediatr Neurol 16: 167–178

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    3. 3.

      Баркович А.Дж., Вестмарк К., Партридж С. и др. (1995) Перинатальная асфиксия: результаты МРТ в первые 10 дней. AJNR Am J Neuroradiol 16: 427–438

      PubMedGoogle Scholar
    4. 4.

      Twomey E, Twomey A, Ryan S et al (2010) МРТ-визуализация доношенных детей с гипоксически-ишемической энцефалопатией как предиктор нервно-психического развития и поздних стадий. Внешний вид МРТ.Pediatr Radiol 40: 1526–1535

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    5. 5.

      Anthonioz C, Loisel D, Delorme B et al (2006) Аспекты МРТ аноксико-ишемической энцефалопатии доношенных и недоношенных новорожденных. J Radiol 87: 1651–1670

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    6. 6.

      Lequin MH, Dudink J, Tong KA et al (2009) Магнитно-резонансная томография при инсульте новорожденных. Semin Fetal Neonatal Med 14: 299–310

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    7. 7.

      Lynch JK (2009) Эпидемиология и классификация перинатального инсульта. Semin Fetal Neonatal Med 14: 245–249

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    8. 8.

      Couture A, Veyrac C, Baud C и др. (1987) Новое изображение церебральных ишемических поражений. Высокочастотные зонды и импульсный доплер. Ann Radiol (Paris) 30: 452–461

      Google Scholar
    9. 9.

      Daneman A, Epelman M, Blaser S. и др. (2006) Визуализация головного мозга доношенных новорожденных: играет ли сонография по-прежнему роль? Pediatr Radiol 36: 636–646

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    10. 10.

      Argyropoulou MI, Xydis V, Drougia A et al (2003) МРТ-измерения моста и мозжечка у недоношенных детей; ассоциации с тяжестью перивентрикулярной лейкомаляции и перинатальными факторами риска. Нейрорадиология 45: 730–734

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    11. 11.

      Xydis V, Astrakas L, Drougia A et al (2006) Процесс миелинизации у недоношенных субъектов с перивентрикулярной лейкомаляцией оценивается по коэффициенту передачи намагниченности. Pediatr Radiol 36: 934–939

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    12. 12.

      Xydis V, Astrakas L, Zikou A et al (2006) Коэффициент передачи намагниченности в головном мозге недоношенных: возрастные изменения в течение первых 2 лет жизни. Eur Radiol 16: 215–220

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    13. 13.

      Counsell SJ, Shen Y, Boardman JP и др. (2006) Осевой и радиальный коэффициент диффузии у недоношенных новорожденных, у которых наблюдаются диффузные изменения белого вещества на магнитно-резонансной томографии в доношенные сроки. эквивалентный возраст. Педиатрия 117: 376–386

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    14. 14.

      Tzarouchi LC, Astrakas LG, Xydis V et al (2009) Возрастные изменения серого вещества у недоношенных новорожденных: исследование МРТ. Neuroimage 47: 1148–1153

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    15. 15.

      Argyropoulou MI (2010) Поражения головного мозга у недоношенных детей: первоначальный диагноз и последующее наблюдение. Pediatr Radiol 40: 811–818

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    16. 16.

      Counsell SJ, Rutherford MA, Cowan FM et al (2003) Магнитно-резонансная томография преждевременного повреждения головного мозга.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 88: F269–274

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    17. 17.

      Rademaker KJ, Groenendaal F, Jansen GH et al (1994) Односторонние геморрагические паренхиматозные поражения у недоношенных детей: форма, место и прогноз. Acta Paediatr 83: 602–608

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    18. 18.

      Volpe JJ (2001) Нейробиология перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей. Pediatr Res 50: 553–562

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    19. 19.

      Tzarouchi LC, Astrakas LG, Zikou A et al (2009) Перивентрикулярная лейкомаляция у недоношенных детей: оценка изменений серого и белого вещества и спинномозговой жидкости с помощью МРТ. Pediatr Radiol 39: 1327–1332

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    20. 20.

      Counsell SJ, Allsop JM, Harrison MC et al (2003) Диффузионно-взвешенная визуализация головного мозга недоношенных детей с очаговыми и диффузными аномалиями белого вещества. Педиатрия 112: 1–7

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    21. 21.

      Chong WK, Saunders DE, Ganesan V (2004) Инсульт — важное педиатрическое заболевание. Pediatr Radiol 34: 2–4

      CrossRefPubMedGoogle Scholar
    22. 22.

      Husson B, Lasjaunias P (2004) Радиологический подход к заболеваниям артериальных сосудов головного мозга, связанным с артериальным инсультом у детей — сравнение МРА и контрастной ангиографии. Pediatr Radiol 34: 10–15

      CrossRefPubMedGoogle Scholar

    Информация об авторских правах

    © Springer-Verlag Italia 2012

    Авторы и аффилированные лица

    1. 1.Кафедра радиологии, Медицинский факультет Университета ЯниныЯнинаГреция

    Инсульт плода | Причины гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ)

    Перейти к:

    Да. Перинатальный инсульт — это инсульт, который случается у ребенка в период между 20 неделями беременности и 28 днями после рождения (1). Перинатальные инсульты особенно распространены в течение недели после рождения. Согласно недавним оценкам, частота перинатального инсульта может составлять примерно один случай на 2200 живорождений (1).

    Перинатальный инсульт является результатом кислородного голодания: либо образуется сгусток, что приводит к снижению потока насыщенной кислородом крови (ишемия), либо кровотечение нарушает нормальное кровообращение. Точно так же гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) по своей сути представляет собой повреждение, вызванное недостаточным притоком оксигенированной крови к мозгу. Иногда дети с диагнозом ГИЭ также страдают перинатальным инсультом в результате ГИЭ; они очень часто встречаются вместе.

    Есть много типов перинатального инсульта; Основными факторами для классификации на основе времени являются следующие (1):

    • Плод: возник до рождения и незадолго до его рождения.
    • Неонатальный: От рождения до 28 дней послеродовой жизни.
    • Предполагаемый перинатальный ишемический инсульт: точное время начала неизвестно, но предполагается, что он неонатальный (от рождения до 28 дней жизни).

    Клинические типы перинатального инсульта (1):

    • Геморрагический инсульт
    • Артериальный ишемический инсульт
    • Церебральный синовенозный тромбоз (CSVT)
    • Перивентрикулярный венозный инфаркт

      , рожденных вдвое больше

    • эритроциты у взрослых; это помогает им поглощать кислород в утробе матери, в среде с относительно низким содержанием кислорода.Однако это также означает, что их кровь намного толще, чем у здорового взрослого человека, и поэтому они подвержены высокому риску образования тромбов и инсульта. Следующие факторы также могут способствовать перинатальному инсульту (3):

      1. Травма головы ребенка во время родов: Если есть давление на голову ребенка или части матки (пуповину, плаценту или матку) , это может привести к образованию тромбов и / или кровоизлияний, лишающих кислорода, которые могут вызвать гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга и инсульт.Родовая травма иногда возникает из-за неправильного использования вспомогательных средств, таких как щипцы или вакуумные экстракторы, или из-за неспособности медицинских работников отреагировать на условия, которые помещают беременность в категорию высокого риска.
      2. Обезвоживание: Обезвоживание после рождения может вызвать сгущение крови и образование сгустков.
      3. Инфекции, такие как сепсис и менингит: Сепсис и менингит после рождения могут привести к тромбообразованию.
      4. Врожденные дефекты: Определенные аномалии, такие как отверстие в сердце, могут облегчить переход сгустков крови из других частей тела в мозг.

      Здоровье матери также может влиять на вероятность перинатального инсульта. Некоторые из факторов риска для матери — диабет, аутоиммунные заболевания и нарушения свертываемости крови.

      Перинатальный инсульт бывает трудно распознать. Типичные симптомы у взрослых и детей старшего возраста — проблемы с речью, слабость или онемение с одной стороны тела и т. Д. — не проявляются так четко, потому что все новорожденные не могут разговаривать и им не хватает силы и координации. Однако инсульт плода часто сопровождается следующими признаками и симптомами (1):

      • Судороги (приступы у младенцев трудно распознать; подробности можно найти в нашем FAQ)
      • Аномальный тонус
      • Энцефалопатия
      • Фокусная слабость
      • Гипотония
      • Апноэ
      • Измененное психическое состояние
      • Частичная слабость одной стороны тела
      • Проблемы с дыханием
      • Проблемы с кормлением
      • Беспокойство

      По мере взросления ребенка асимметричная слабость может стать более очевидной.Они также могут начать отдавать предпочтение одной руке над другой. Иногда это принимают за праворукость или леворукость. Однако обычно ручность не развивается, пока ребенку не исполнится год — раньше это может быть признаком инсульта.

      Поскольку начальные признаки и симптомы инсульта могут быть очень незаметными, медицинские работники должны использовать дополнительные диагностические инструменты, если подозревают, что инсульт мог иметь место. Они могут включать (1):

      • Получение изображений головного мозга с помощью МРТ или КТ. В редких случаях визуализацию головного мозга можно выполнить в утробе матери с помощью ультразвукового аппарата , если есть признаки инсульта плода.
      • ЭКГ для регистрации сердечного ритма
      • Анализы крови для поиска признаков свертывания крови или инфекции
      • Люмбальная пункция. Это влечет за собой забор жидкости из спинного мозга. Он может выявить признаки мозгового кровотечения или инфекции.
      • Магнитно-резонансная артериограмма (MRA) или магнитно-резонансная венограмма (MRV) для исследования кровеносных сосудов.
      • Мониторинг ЭЭГ также следует проводить для выявления признаков припадка.

      После инсульта необходимо устранить причину инсульта и использовать лечение для предотвращения дополнительных повреждений. Такие методы лечения включают (4,5) :

        • Разжижающие кровь препараты. Младенцы, перенесшие один ишемический инсульт, часто подвергаются риску другого, поскольку из-за травмы головного мозга клетки мозга становятся хрупкими и склонными к кровотечению.Когда ткани склонны к кровотечению, они также более склонны к свертыванию. Разжижители крови снижают риск образования тромбов и помогают стабилизировать состояние ребенка. Однако препараты для разжижения крови не следует использовать для лечения геморрагического инсульта ; это только ухудшит состояние ребенка.
        • Внутривенные жидкости для гидратации ребенка
        • Кислород
        • Лечение любых сердечных заболеваний
        • Противосудорожные препараты при судорогах
        • Переливания крови
        которая может помочь восстановить некоторые повреждения головного мозга , вызванные инсультом плода и гипоксически-ишемической энцефалопатией, представляет собой терапию гипотермией, процесс, при котором мозг ребенка охлаждается достаточно, чтобы замедлить метаболизм и помочь мозгу восстановить себя (6).Эффективность лечения может быть разной (у некоторых детей, получавших терапию гипотермией, нет признаков инвалидности, у других — умеренная или тяжелая инвалидность). Однако клинически продемонстрировано, что терапия гипотермией снижает уровень инвалидности при своевременном назначении: в течение шести часов после рождения, и чем раньше, тем лучше.

        Поскольку нервные клетки в мозге новорожденного все еще формируют связи друг с другом, при повреждении одной части мозга определенные функции мозга могут передаваться другим частям мозга.Эта пластичность мозговой проводки позволяет некоторым новорожденным, перенесшим инсульт, вырасти с меньшими ограничениями. Однако перинатальный инсульт может привести к осложнениям, аналогичным тем, которые вызваны другими гипоксически-ишемическими явлениями. К ним относятся судороги, церебральный паралич, нарушения интеллекта и развития, задержка речи и языковые расстройства и многое другое (5). Для каждого из этих состояний требуются свои методы лечения и терапии, которые вы можете изучить далее, перейдя по предоставленным ссылкам.

        Информация, представленная выше, предназначена только для использования в качестве общеобразовательного ресурса. Он не предназначен (и не должен интерпретироваться как) медицинский совет. Если у вас есть вопросы о перинатальном инсульте, проконсультируйтесь с врачом.

        1. Икорд, Р. (нет данных). Инсульт у новорожденного: классификация, проявления и диагностика. Получено 29 апреля 2019 г. с https://www.uptodate.com/contents/stroke-in-the-newborn-classification-manifestations-and-diagnosis
        2. Перинатальный инсульт: классификация.(нет данных). Получено 29 апреля 2019 г. с сайта https://ucalgary.ca/perinatalstroke/stroke_classificationAboutKidsHealth. (2010, 12 марта). Получено 29 апреля 2019 г. с https://www.aboutkidshealth.ca/Article?contentid=860&language=English
        3. Strokes. (нет данных). Получено 29 апреля 2019 г. с сайта https://www.childrenshospitalvanderbilt.org/medical-conditions/strokes
        4. Ichord, R. (2019, март). Инсульт у новорожденного: ведение и прогноз. Получено 29 апреля 2019 г. с сайта https: // www.uptodate.com/contents/stroke-in-the-newborn-management-and-prognosis?search=newborn stroke & source = search_result & selectedTitle = 2 ~ 150 & usage_type = default & display_rank = 2
        5. March; 22 (3): 16-19, NR (2019 , 07 января). Терапевтическая гипотермия может быть полезной при перинатальном инсульте. Получено 29 апреля 2019 г. с сайта https://www.mdedge.com/neurology/article/80758/stroke/therapeut-hypothermia-may-be-beneficial-perinatal-stroke

        Неврологический исход недоношенности | Цереброваскулярные заболевания | JAMA Neurology

        Повреждение головного мозга недоношенного ребенка — чрезвычайно важная проблема, отчасти из-за большого абсолютного числа детей, страдающих ежегодно.Двумя основными поражениями головного мозга, которые лежат в основе неврологических проявлений, впоследствии наблюдаемых у недоношенных детей, являются перивентрикулярный геморрагический инфаркт и перивентрикулярная лейкомаляция. Основное внимание в этой статье уделяется невропатологическим особенностям, патогенезу и потенциальным средствам профилактики этих двух поражений. Недавние исследования показывают, что конечная цель — предотвращение поражений — потенциально достижима. Перивентрикулярного геморрагического инфаркта можно избежать путем предотвращения зародышевого матрикса — внутрижелудочкового кровоизлияния и перивентрикулярной лейкомаляции путем выявления нарушения ауторегуляции цереброваскулярной системы, предотвращения нарушения мозгового кровотока и прерывания каскада гибели олигодендроглиальных клеток такими агентами, как свободные радикалы.

        Неврологический исход у недоношенных младенцев представляет собой проблему огромной важности. Ежегодно в Соединенных Штатах рождается около 50000 младенцев с массой тела при рождении менее 1500 г. На эту группу приходится примерно 1,2% живорождений, и эта пропорция существенно не изменилась за последние 10 лет в Соединенных Штатах. Благодаря значительным достижениям в области интенсивной терапии новорожденных примерно 85% этих маленьких детей выживают. Однако примерно от 5% до 15% выживших позже обнаруживают спастический двигательный дефицит, который классифицируется как церебральный паралич. 1 Действительно, распространенность церебрального паралича увеличилась во многих странах за последние годы в значительной степени из-за того, что в этом участвовали выжившие после преждевременных родов. 2 Кроме того, что важно, от 25% до 50% выживших также демонстрируют аномалии познания и поведения, причем нарушение обучения является почти постоянным результатом. 3 Основное внимание в этой статье уделяется невропатологическому субстрату этих общих неврологических аномалий, нашим современным представлениям о патогенезе и потенциальным средствам предотвращения травм.

        Невропатологические субстраты

        Основным невропатологическим субстратом неврологических нарушений у недоношенных детей является белое вещество головного мозга. Этим поражениям, перивентрикулярному геморрагическому инфаркту и перивентрикулярной лейкомаляции, и посвящена данная статья. Тем не менее, сопутствующие нейропатологические состояния включают избирательное повреждение нейронов, особенно проявляющееся в паттерне, затрагивающем покровную оболочку моста и субикулум (понтосубикулярный некроз), постгеморрагическую гидроцефалию и аномалии последующего развития контуров коры головного мозга после повреждения белого вещества новорожденного. 1 , 4

        Перивентрикулярный геморрагический инфаркт

        Невропатологические характеристики перивентрикулярного геморрагического инфаркта поразительны и включают относительно большую область геморрагического некроза в перивентрикулярном белом веществе, как раз дорсально и латеральнее внешнего угла бокового желудочка. 1 Некроз поразительно асимметричен: в наибольшей описанной серии поражений 67% таких поражений были исключительно односторонними, а практически во всех остальных случаях — сильно асимметричными, хотя и двусторонними. 5 Примерно 80% случаев связаны с большим зародышевым матриксом — внутрижелудочковым кровоизлиянием (GMH-IVH), и обычно (и ошибочно) паренхиматозное геморрагическое поражение описывается как «продолжение» GMH-IVH. Это простое распространение крови в белое вещество головного мозга из зародышевого матрикса или бокового желудочка не объясняет перивентрикулярный геморрагический некроз, что было ясно показано в нескольких невропатологических исследованиях. 3 -5 Микроскопическое исследование перивентрикулярного геморрагического некроза показывает, что поражение представляет собой геморрагический инфаркт. 1 Более того, геморрагический инфаркт, как правило, наиболее сконцентрирован около угла желудочков, где медуллярные вены, дренирующие белое вещество головного мозга, сливаются и в конечном итоге присоединяются к терминальной вене в субэпендимальной области. Теперь очевидно, что перивентрикулярный геморрагический некроз, возникающий в связи с большим GMH-IVH, на самом деле является венозным инфарктом.Это поражение невропатологически отличается от вторичного кровоизлияния в перивентрикулярную лейкомаляцию, ишемическое, обычно негеморрагическое, и симметричное поражение перивентрикулярного белого вещества недоношенного ребенка (см. Следующий абзац). Однако различение этих двух поражений in vivo часто бывает затруднительным, и, действительно, они часто перекрываются в одном и том же головном мозге. Сравнение основных характеристик этих 2 перивентрикулярных поражений белого вещества недоношенного ребенка выглядит следующим образом: перивентрикулярный геморрагический инфаркт почти всегда односторонний или заметно асимметричный, неизменно сильно геморрагический и имеет вероятное венозное место нарушения кровообращения; Напротив, перивентрикулярная лейкомаляция редко бывает односторонней или заметно асимметричной, редко бывает сильно геморрагической и имеет вероятный артериальный участок нарушения кровообращения.

        Перивентрикулярная лейкомаляция

        Патологические признаки перивентрикулярной лейкомаляции отличаются друг от друга и состоят в основном как из очагового некроза, так и из более диффузного повреждения белого вещества головного мозга. 1 Очаговые некротические поражения глубоко в белом веществе головного мозга характеризуются коагуляционным некрозом с потерей всех клеточных элементов, т. Е. Инфарктом.Самым ранним признаком очаговых некротических поражений является появление круглых нейроаксональных опухолей (ретракционные булавы и шарики). Таким образом, есть доказательства разрыва аксонов и, возможно, экстравазации значительного количества глутамата, присутствующего в миллимолярных концентрациях в нейронах, в перивентрикулярное белое вещество (см. Следующий раздел о патофизиологии). Более диффузное повреждение белого вещества головного мозга характеризуется потерей олигодендроцитов, в частности, с соответствующим увеличением гипертрофических астроцитов.Клеточными мишенями являются ранние дифференцирующиеся олигодендроциты. Последующая потеря этих клеток и, как следствие, нарушение миелинизации, проявляющееся уменьшением объема белого вещества головного мозга и увеличением размера желудочков, являются более поздними коррелятами.

        Патофизиология и профилактика

        Перивентрикулярный геморрагический инфаркт

        Патогенез перивентрикулярного геморрагического инфаркта, по-видимому, в большинстве случаев напрямую связан с ассоциированным GMH-IVH на основании нескольких ключевых, ранее опубликованных наблюдений. 5 Во-первых, примерно 80% паренхиматозных поражений наблюдались в связи с большими (и обычно асимметричными) GMH-IVH. Во-вторых, поражение паренхимы неизменно происходило на той же стороне, что и большее количество зародышевого матрикса и внутрижелудочковой крови. В-третьих, поражение паренхимы развивалось и прогрессировало после возникновения GMH-IVH. Эти данные повышают вероятность того, что GMH-IVH приводит к обструкции терминальных вен и, следовательно, к геморрагическому венозному инфаркту.Этот патогенный состав недавно получил сильную поддержку при ультразвуковом допплеровском определении скорости кровотока в терминальной вене во время развития инфаркта у живого недоношенного ребенка; Обструкция кровотока в терминальной вене ипсилатеральным GMH-IVH была четко показана. 6

        Что касается профилактики перивентрикулярного геморрагического инфаркта, это обсуждение патогенеза приводит к заключению, что основной причиной является GMH-IVH.Таким образом, профилактика инфаркта сосредоточена вокруг предотвращения инициирования GMH-IVH. Хотя эта тема подробно обсуждается в другом месте, 1 большинство данных подтверждают полезную роль в профилактике ГМГ-ВЖК антенатальных кортикостероидов, терапии мышечной релаксации для младенцев, дышащих не синхронно с вентилятором, и тщательного послеродового лечения вентиляция и перфузия. Имеются обнадеживающие доказательства послеродового использования индометацина, витамина Е или этамзилата, но в настоящее время данные не являются достаточно убедительными, чтобы рекомендовать рутинное профилактическое использование этих агентов.

        Перивентрикулярная лейкомаляция

        Патогенез перивентрикулярной лейкомаляции связан с 3 основными взаимодействующими факторами, которые приводят к ишемии перивентрикулярной области и повреждению особенно уязвимого белого вещества головного мозга. Первый набор важных патогенных факторов — это анатомическая ситуация перивентрикулярных сосудов у недоношенных детей.Возникновение перивентрикулярной лейкомаляции в областях, которые представляют зависящие от созревания артериальные концевые зоны или пограничные зоны основных проникающих артерий, подчеркивалось многими авторами. 7 -9 Эти концевые и пограничные зоны артерий по существу являются «дистальными полями», то есть зонами водоразделов. Таким образом, можно ожидать, что эти зоны будут наиболее восприимчивы к снижению перфузионного давления и церебрального кровотока, как обсуждается в другом месте. 3 Артериальные концевые зоны в глубоком перивентрикулярном белом веществе считаются местом тяжелой ишемии и, следовательно, инфаркта с некрозом всех клеточных элементов.Менее выраженная артериальная граница и концевые зоны также, по-видимому, существуют в белом веществе головного мозга, относительно удаленном от перивентрикулярной области и, таким образом, с уменьшением мозгового кровотока, которое подвергает белое вещество головного мозга умеренному ишемическому инсульту и повреждению, особенно олигодендроцитов.

        ВТОРОЙ главный патогенетический фактор связан со склонностью к церебральной ишемии и пассивному давлению мозгового кровообращения у недоношенных детей. Таким образом, при нарушении мозгового кровотока только что описанные концевые и пограничные зоны сосудов делают мозг особенно уязвимым для травм.Возможно, наибольшее значение в генезе нарушения мозгового кровотока и, следовательно, ишемии головного мозга имеет нарушение ауторегуляции цереброваскулярной системы у некоторых недоношенных детей. 10 Пассивное давление нарушение мозгового кровообращения у таких недоношенных детей частично связано с отсутствием мышечной оболочки вокруг проникающих церебральных артерий и артериол в третьем триместре в человеческом мозге.

        Трудность окончательного установления связи между церебральным кровообращением с пассивным давлением и возникновением перивентрикулярных повреждений белого вещества у недоношенных детей связана с невозможностью измерить количественные изменения мозгового кровообращения от секунды к секунде.Появление спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне изменило эту ситуацию. 3 Таким образом, этот неинвазивный метод позволяет измерять, по существу, в реальном времени церебральные концентрации оксигенированного и деоксигенированного гемоглобина. Изменения концентраций этих двух внутрисосудистых соединений предоставляют важную информацию о мозговом кровообращении. Используя эту технику в предварительном исследовании 35 недоношенных детей с первых часов жизни, мы с коллегами определили подмножество младенцев (26% от общей группы) с пассивным давлением в мозге и чрезвычайно высокой частотой (100%). %) развития перивентрикулярной лейкомаляции (или ВЖК).Эти наблюдения предполагают, что недоношенные дети с пассивным давлением в мозге имеют высокий риск развития ишемического повреждения белого вещества, и что такие дети могут быть идентифицированы до возникновения травмы. Текущая работа направлена ​​на выявление причин нарушения мозгового кровообращения и средств профилактики этого нарушения.

        Однако следует признать, что даже при сохранении цереброваскулярной ауторегуляции заметная церебральная вазоконстрикция потенциально может привести к нарушению церебрального кровотока к концевым зонам перивентрикулярных сосудов и пограничным зонам.Это объяснение может объяснить продемонстрированную взаимосвязь между выраженной гипокапнией и перивентрикулярной лейкомаляцией у недоношенных детей. 11

        Третий важный фактор в патогенезе перивентрикулярного повреждения белого вещества связан с внутренней уязвимостью белого вещества головного мозга новорожденных. Такая внутренняя уязвимость незрелого олигодендроцита в белом веществе головного мозга младенца человека, особенно в отношении более диффузного компонента перивентрикулярного повреждения белого вещества, предполагается экспериментальными исследованиями, редкостью поражения в более позднем возрасте и относительной клеточной структурой. специфичность диффузного повреждения, то есть с участием олигодендроцитов, но не астроцитов или других клеточных элементов. 1 , 12 Недавние иммуноцитохимические исследования развивающегося головного мозга человека показывают, что клеточной мишенью для диффузного олигодендроглиального повреждения при перивентрикулярной лейкомаляции является ранний дифференцирующийся олигодендроцит, то есть на стадии развития до приобретения окрашивания основного миелина, типичного для зрелый олигодендроцит. 12 Исследования на культуре клеток демонстрируют, что этот ранний дифференцирующийся олигодендроцит, но не зрелый олигодендроцит, чрезвычайно уязвим для атаки свободных радикалов. 13 , 14 Эта уязвимость, конечно, представляет большой интерес, потому что перивентрикулярная лейкомаляция считается ишемическим поражением, а повышение уровня различных активных форм кислорода является хорошо известным последствием ишемии и / или реперфузии. . В двух модельных системах накопления свободных радикалов мы с коллегами показали, что ранние дифференцирующиеся олигодендроциты очень уязвимы для атаки свободных радикалов. 13 , 14 В одной модели было показано, что олигодендроциты подвергаются опосредованной свободными радикалами гибели клеток под воздействием глутамата. 13 Механизм индуцированной глутаматом гибели клеток был связан с истощением глутатиона, вызванным истощением внутриклеточного цистина, что, в свою очередь, связано с активацией системы транспорта обмена глутамат-цистин. Поступление глутамата вызывало отток цистина, истощение глутатиона и опосредованную свободными радикалами гибель клеток. Клинически безопасные поглотители свободных радикалов, например витамин Е, полностью предотвратили гибель олигодендроглии, вызванную глутаматом.

        Механизм внутренней уязвимости ранних дифференцирующихся олигодендроцитов к атаке свободных радикалов еще предстоит определить, но он может быть связан с задержкой в ​​развитии антиоксидантной защиты, особенно каталазы и глутатионпероксидазы, в течение интервала быстрого приобретения железа, которое имеет решающее значение для олигодендроглии. дифференциация. 12 В самом деле, мы получили подтверждение этого механизма ранней дифференциации олигодендроцитов, продемонстрировав, что опосредованная свободными радикалами смерть олигодендроглии может быть полностью предотвращена присутствием хелатора железа, дефероксамина мезилата. 14 Это открытие имеет большое значение для человеческого мозга in vivo, поскольку железо и трансферрин имеют решающее значение для дифференцировки олигодендроглии и последующей миелинизации. 12 , 15 Было показано, что олигодендроциты являются клетками мозга, наиболее обогащенными железом и железосвязывающими белками трансферрином и ферритином.Более того, присутствие ферритин-положительных олигодендроцитов в белом веществе головного мозга было продемонстрировано уже на 25 неделе беременности. 16 Взятые вместе, данные указывают на зависящее от созревания окно уязвимости к атаке свободных радикалов во время развития олигодендроглии из-за активного приобретения железа для дифференцировки во время относительной задержки в развитии определенных ключевых антиоксидантных защит.

        Другие потенциальные механизмы повреждения олигодендроглии также могут способствовать уязвимости клетки.Например, Йошиока с соавторами 17 показали, что олигодендроциты экспрессируют рецепторы α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолепропионата (AMPA) и что гибель клеток может быть вызвана активацией таких рецепторов. Это наблюдение предполагает второй потенциальный механизм гибели олигодендроглиальных клеток, продуцируемый глутаматом (см. Ранее обсуждение).

        Потенциальная роль цитокинов в генезе перивентрикулярного повреждения белого вещества была предложена из-за связи поражения с материнской инфекцией и хориоамнионитом. 12 Более того, было показано, что некоторые цитокины, например фактор некроза опухоли α и интерферон гамма, токсичны для олигодендроцитов, хотя данные не полностью согласуются с фактом некроза опухоли α. 12

        Что касается возможных профилактических вмешательств при перивентрикулярной лейкомаляции, особенно важным является поддержание церебральной перфузии. У младенцев с интактной цереброваскулярной ауторегуляцией важны профилактика тяжелой гипотензии и предотвращение выраженной церебральной вазоконстрикции, например, выраженной гипокапнии.У младенца с мозговым кровообращением с пассивным давлением раннее обнаружение нарушения мозгового кровообращения, например, с помощью спектроскопии в ближнем инфракрасном диапазоне, является жизненно важной отправной точкой. Коррекция состояния пассивного давления требует распознавания причины, например, выраженной гиперкапнии или гипоксемии, несинхронного дыхания младенца с вентилятором и т. Д., А затем соответствующего вмешательства. Возможно, наибольшее значение будут иметь вмешательства для предотвращения каскада олигодендроглиальной смерти, связанного с атакой свободных радикалов.Такие агенты, как поглотители свободных радикалов, могут в конечном итоге оказаться решающими. Первоначальный энтузиазм по поводу антенатального введения магния, 18 , 19 , простого соединения с антиоксидантными (а также антиэксайтотоксическими и вазоактивными) свойствами, был несколько смягчен отрицательными результатами недавнего крупного исследования влияния материнского приема. магния при повреждении белого вещества новорожденных. 20 Требуются дополнительные данные.

        Принята к публикации 24 июля 1997 г.

        Отпечатки: Джозеф Дж. Вольпе, доктор медицины, отделение неврологии, Феган 1103, детская больница, 300 Лонгвуд-авеню, Бостон, Массачусетс 02115 (электронная почта: [email protected]).

        1.

        Вольпе JJ Неврология новорожденных. 3-е изд. Филадельфия, Пенсильвания, У. Б. Сондерс, Сообщество, 1995;

        2, Бхушан VPaneth NKiely JL Влияние улучшения выживаемости младенцев с очень низкой массой тела при рождении на недавние вековые тенденции в распространенности церебрального паралича. Педиатрия. 1993;

        4-1100Google Scholar3.Volpe JJ Повреждение головного мозга у недоношенного ребенка: невропатология, клинические аспекты и патогенез. MRDD Res Rev. 1997; 33-12 Google Scholar 4. Марин-Падилья M Невропатология развития и влияние перинатального повреждения головного мозга, II: поражения белого вещества неокортекса. J Neuropathol Exp Neurol. 1997; 56219-235Google ScholarCrossref 5.Guzzetta Ф.Шакельфорд Г. Д. Вольпе Сперман JMVolpe JJ Перивентрикулярная интрапаренхиматозная эхоплотность у недоношенных новорожденных: критический фактор, определяющий неврологический исход. Педиатрия. 1986; 78995-1006Google Scholar6.Taylor GA Влияние кровоизлияния в зародышевый матрикс на положение и проходимость терминальной вены. Pediatr Radiol. 1995; 25S37- S40Google ScholarCrossref 7. Де Рек Джатта А.С.Ричардсон EP Jr Патогенез и эволюция перивентрикулярной лейкомаляции в младенчестве. Arch Neurol. 1972; 27229-236Google ScholarCrossref 8. Такашима S Патология неонатального гипоксического поражения мозга и внутричерепного кровоизлияния: факторы, важные в их патогенезе.Фукуяма Ярима MMaekawa Кямагути К Детская неврология. Амстердам, Нидерланды Excerpta Medica 1982; 141-153 International Congress Series No. 579.Google Scholar9.Rorke LB Анатомические особенности развивающегося мозга, вовлеченные в патогенез гипоксически-ишемического повреждения. Brain Pathol. 1992; 2211-221Google ScholarCrossref 10.Pryds O Контроль мозгового кровообращения у новорожденных из группы высокого риска. Ann Neurol. 1991; 30321-329Google ScholarCrossref 11.Грациани IJSpitzer АРМитчелл Д.Г. Механическая вентиляция у недоношенных детей: нейросонографические исследования и исследования развития. Педиатрия. 1992; -522Google Scholar12. Назад SAVolpe JJ Клеточный и молекулярный патогенез перивентрикулярного повреждения белого вещества. MRDD Res Rev. 1997; 396-107Google Scholar13.Oka ABelliveau MJRosenberg ПАВолпе JJ Уязвимость олигодендроглии к глутамату: фармакология, механизмы и профилактика. J Neurosci. 1993; 131441-1453Google Scholar14.Yonezawa MBack САГан XRosenberg ПАВолпе JJ Цистиновая депривация вызывает смерть олигодендроглии: спасение за счет поглотителей свободных радикалов и диффузного глиального фактора. J Neurochem. 1996; 67566-573Google ScholarCrossref 15. Коннор JRMenzies SL Связь железа с олигодендроцитами и миелинизация. Glia. 1996; 1783-93Google ScholarCrossref 16. Одзава HNishida AMito TTakashima S Развитие ферритин-положительных клеток в головном мозге человека. Pediatr Neurol. 1994; 1044-48Google ScholarCrossref 17. Йошиока AHardy Мюнкин Д.П.Гринспан JBStern JLPleasure Рецепторы D α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионата (AMPA) опосредуют эксайтотоксичность в олигодендроглиальной линии. J Neurochem. 1995; 642442-2448Google ScholarCrossref 18.Schendel DEBerg CJYeargin-Allsopp MBoyle CADecoufle P Пренатальное воздействие сульфата магния и риск церебрального паралича или умственной отсталости среди детей с очень низкой массой тела при рождении в возрасте от 3 до 5 лет. JAMA. 1996; 2761805-1810Google ScholarCrossref 19. Нельсон KBGrether JK Может ли сульфат магния снизить риск церебрального паралича у младенцев с очень низкой массой тела при рождении? Педиатрия. 1995; 95263-269Google Scholar20.Leviton APaneth NSusser M и другие. Прием сульфата магния матери не снижает риск повреждения белого вещества новорожденного. Педиатрия. 1997; 991-5Google ScholarCrossref

        Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) | Повреждение мозга у новорожденных

        Недоношенных детей часто госпитализируют в отделение интенсивной терапии, потому что их легкие и другие системы организма еще не полностью развиты.Кроме того, многие недоношенные дети переживают тяжелые роды, что делает их уязвимыми к травмам головного мозга. Недоношенные дети особенно восприимчивы к гипоксически-ишемическим поражениям головного мозга, которые являются поражениями, вызванными кислородным голоданием головного мозга. Кислородная недостаточность может быть вызвана недостатком кислорода в крови ребенка и / или ограничением кровотока в головном мозге. Когда недоношенные дети страдают от кислородной недостаточности и гипоксически-ишемического инсульта головного мозга, у них может развиться повреждение головного мозга, называемое перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ).Хотя у недоношенных детей есть предрасположенность к ПВЛ, у доношенных детей также может развиться ПВЛ в результате кислородной недостаточности. Перивентрикулярная лейкомаляция может вызывать пожизненные проблемы, такие как церебральный паралич, гидроцефалия, судорожные расстройства, задержка развития, умственная отсталость и нарушения зрения.

        Все дети, доношенные или недоношенные, с признаками черепно-мозговой травмы (обычно называемой неонатальной энцефалопатией) обычно поступают в отделение интенсивной терапии. В отделении интенсивной терапии новорожденных внимательно наблюдают на предмет признаков черепно-мозговой травмы и связанных с ними проблем, таких как апноэ (периоды, когда ребенок перестает дышать), респираторный дистресс, гипогликемия и желтуха.Кроме того, судороги очень распространены у детей с черепно-мозговой травмой, и приступы обычно начинаются в течение первых 24-48 часов жизни.

        Младенцам с подозрением на черепно-мозговую травму также проводится визуализация головы (снимки головного мозга), чтобы можно было диагностировать черепно-мозговую травму и отследить ее прогрессирование. Кроме того, всем детям с гестационным возрастом менее 33 недель или с массой тела при рождении менее 1500 граммов следует проводить плановые исследования головы в связи с их предрасположенностью к травмам головного мозга.Перивентрикулярную лейкомаляцию часто можно увидеть при первоначальном сканировании, сделанном через 24 часа или позже после инсульта головного мозга. Большинство кистозных ПВЛ можно обнаружить при УЗИ через 1–3 недели. При обнаружении аномалий следует проводить более частую визуализацию головного мозга, а МРТ (магнитно-резонансная томография) лучше показывает степень повреждения белого вещества.

        В этой статье мы обсудим, что такое перивентрикулярная лейкомаляция, что ее вызывает, признаки и симптомы PVL, как диагностируется и лечится PVL, и чего ожидать в отделении интенсивной терапии и в долгосрочной перспективе для ребенка с PVL.


        Что такое перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)?

        Перивентрикулярная лейкомаляция — это поражение белого вещества головного мозга, характеризующееся отмиранием (некрозом) белого вещества около боковых желудочков, которые расположены в верхнем отделе головного мозга. Когда ткань белого вещества размягчается и умирает, могут остаться кисты, заполненные жидкостью. Травмированные части мозга (поражения) в перивентрикулярной области иногда включают кровоизлияния (мозговые кровотечения).

        PVL может привести к тяжелой инвалидности ребенка, потому что белое вещество играет важную роль в функционировании мозга; он помогает передавать сообщения через большую часть мозга. Когда белое вещество умирает, у детей могут возникнуть двигательные, интеллектуальные и зрительные проблемы. Спастический церебральный паралич с различной степенью интеллектуального нарушения, особенно зрительно-моторной дисфункции, часто встречается у детей с перивентрикулярной лейкомаляцией.

        Каковы факторы риска перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ)?

        Факторами риска ПВЛ, помимо недоношенности, являются:

        Каковы причины перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ)?

        Перивентрикулярная лейкомаляция вызывается недостатком кислорода у ребенка (гипоксемия и гипоксия) и / или ограничением или снижением кровотока в головном мозге (ишемия).События, вовлеченные в развитие ПВЛ, включают: 1.) снижение притока кислорода / крови к перивентрикулярной области мозга и 2.) повреждение глиальных клеток, которые являются клетками, поддерживающими нейроны; нейроны — это клетки, расположенные по всему мозгу и нервной системе, которые обрабатывают и передают информацию с помощью электрических сигналов. Эти два события могут вызвать каскад событий, который приводит к развитию PVL. Белое вещество в основном состоит из глиальных клеток.

        Гипоксия и ишемия могут вызывать ПВЛ как у доношенных, так и у недоношенных детей, но чем младше и меньше ребенок, тем больше он предрасположен к развитию ПВЛ.Младенцы с самым высоким риском развития ПВЛ — это дети в возрасте до 32 недель гестации. Однако ПВЛ также может образовываться в срок после инсульта мозга.

        Существует ряд событий, которые могут вызвать гипоксию / ишемию и, как следствие, PVL. Кровеносные сосуды новорожденных имеют очень тонкие стенки, и сосуды, доставляющие питательные вещества в перивентрикулярную область, не могут поддерживать достаточный кровоток в периоды низкого содержания кислорода. Кроме того, низкое кровяное давление, вызванное родовой травмой, дистрессом плода и послеродовой гипокарбией, а также низкое кровяное давление могут привести к недостаточному притоку крови и кислорода в головном мозге ребенка.Эти гипоксически-ишемические явления могут вызвать повреждение гематоэнцефалического барьера, сети клеток, регулирующей поступление питательных веществ в мозг. Поврежденный гематоэнцефалический барьер может еще больше способствовать повышению уровня гипоксии. Повреждение гематоэнцефалического барьера также может быть вызвано материнскими инфекциями, которые передаются ребенку при рождении. Недоношенные дети особенно восприимчивы к этим оскорблениям, потому что их сердце, кровеносные сосуды и иммунная система не полностью развиты, и у них нет способности саморегулировать кровоток в головном мозге.

        Когда гипоксически-ишемическое повреждение или инфекция вызывают повреждение гематоэнцефалического барьера, возникает каскад воспалительных реакций. Один из этих ответов включает высвобождение молекул, называемых цитокинами, которые токсичны для развивающегося мозга. Цитокины вызывают дальнейшее повреждение головного мозга, повреждая близлежащие области, которые не были вовлечены в первоначальное повреждение. Дополнительный ущерб наносят свободные радикалы, которые повреждают молекулы, образующиеся во время эпизодов ишемии. Кроме того, когда глиальные клетки повреждаются, близлежащие нейроны практически не имеют поддержки.

        События во время или около времени рождения, которые могут привести к развитию ПВЛ, включают следующее:

        Признаки и симптомы Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)

        PVL часто не проявляет активности, что означает отсутствие признаков, симптомов или энцефалопатии. В некоторых случаях ПВЛ не проявляется полностью примерно через 8 недель после рождения. Однако внешние признаки и симптомы часто становятся заметными гораздо позже, когда у ребенка появляется больше двигательных функций и он выполняет определенные задачи.Поскольку ребенок пропускает определенные этапы развития, можно начать определять масштабы проблем, вызванных ПВЛ. У новорожденного проблемы с кормлением или необычная жесткость должны вызывать беспокойство по поводу ПВЛ.

        Другие признаки и симптомы ПВЛ включают следующее:

        • Слабость или ненормальный мышечный тонус
        • Проблемы со зрением
        • Периоды апноэ
        • Низкая частота пульса
        • Изъятия
        • Задержка моторного развития (например, у младенцев все суставы ног могут сгибаться или разгибаться)

        Диагностика Перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)

        ПВЛ обычно начинается с многочисленных небольших участков некроза, за которыми следует кистозное образование и более обширное повреждение белого вещества (в более тяжелых случаях).У новорожденных обычно мало или совсем нет признаков повреждения белого вещества, и ПВЛ можно легко пропустить, если не проводить рутинный скрининг. Недоношенность, чрезмерная жесткость и / или плохая способность сосать грудь должны предупредить врача о возможном повреждении белого вещества.

        Первоначальный диагноз ПВЛ часто ставится с использованием изображений головы. Вскоре после рождения ребенка из группы риска врачи обычно назначают УЗИ, чтобы определить, есть ли у ребенка повреждение белого вещества. Однако низкая чувствительность ультразвука позволяет упустить некоторые повреждения белого вещества.МРТ намного лучше, чем УЗИ для выявления ПВЛ. МРТ может показать некистозные ПВЛ и очень маленькие поражения, в то время как УЗИ обычно не показывает. МРТ следует проводить детям с тяжелым течением развития, особенно при недоношенности, инфекции матери или плода, известном гипоксическом / ишемическом событии во время или незадолго до рождения ребенка или травматической черепно-мозговой травме.

        Сканирование

        КТ (компьютерная томография) менее полезно для диагностики ПВЛ у очень недоношенных детей, потому что оно выявляет меньше поражений, чем МРТ или УЗИ.Однако у детей старшего возраста КТ может выявить потерю перивентрикулярного белого вещества и выявить увеличение желудочков. Однако даже при наилучшей визуализации головы некоторые повреждения белого вещества могут быть пропущены, и пленки можно интерпретировать как нормальные.

        Ниже перечислены важные этапы идентификации PVL:

        .
        1. PVL часто невозможно увидеть при первоначальном ультразвуковом сканировании в первые 24 часа после инсульта головного мозга; однако сканирование обычно выявляет перивентрикулярные повреждения, когда ребенку исполняется 24 часа.Если есть кистозные изменения, они обычно видны примерно через 1–3 недели. Это подчеркивает важность серийных сканирований мозга.
        2. Регулярное ультразвуковое обследование следует проводить всем младенцам со сроком гестации менее 33 недель или с массой тела при рождении менее 1500 граммов для выявления аномалий в головном мозге. Скрининг также следует проводить всем младенцам с подозрением на родовую травму (например, гипоксически-ишемическое событие) или родовую травму.
        3. Младенцы с крайне низкой массой тела при рождении должны пройти обследование на предмет выявления ВЖК / мозгового кровотечения.
        4. При обнаружении аномалий головного мозга следует проводить более частые исследования изображений головного мозга для оценки прогрессирования ПВЛ.
        5. МРТ следует использовать для лучшей оценки степени повреждения белого вещества. МРТ имеет лучшую чувствительность и специфичность, чем УЗИ и КТ, и может показать травму головного мозга в возрасте 1 дня.

        Как лечится перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ)?

        Профилактика преждевременных родов — один из наиболее важных шагов в снижении риска ПВЛ.Кроме того, для предотвращения ПВЛ следует использовать стратегии, которые подчеркивают поддержание адекватного кровоснабжения и кровотока в головном мозге. Следует избегать низкого кровяного давления, сужения кровеносных сосудов в головном мозге и состояний, нарушающих нормальное функционирование кровеносных сосудов. Поэтому очень важно предотвратить гипокарбию, гипоксемию и аномальное кровяное давление у новорожденного.

        Специфического лечения ПВЛ не существует, но гипотермия (охлаждение мозга) оказалась очень эффективной при лечении младенцев с гипоксической ишемической энцефалопатией (ГИЭ).Было показано, что лечение гипотермией останавливает почти все повреждающие процессы, вызванные гипоксически-ишемическим инсультом. При введении в течение шести часов после жизни лечение может предотвратить или уменьшить тяжесть церебрального паралича, который обычно вызывается ГИЭ.

        Некоторые исследования показывают, что когда матери назначают стероид бетаметазон во время беременности, это может снизить риск ПВЛ у ребенка. В целом, терапия ПВЛ направлена ​​на обучение воспитателей уходу за своими детьми, их кормлению, одеванию и туалету.Младенцы с ПВЛ должны находиться под наблюдением на предмет развития таких расстройств, как церебральный паралич, интеллектуальные нарушения, проблемы со зрением и эпилепсия.

        Краткосрочные и долгосрочные прогнозы для детей с Перивентрикулярной лейкомаляцией (ПВЛ)

        В отделении интенсивной терапии у детей с ПВЛ может наблюдаться апноэ, трудности с кормлением, неспособность контролировать лицевые движения, снижение тонуса (вялость) нижних конечностей, ригидность шеи и судороги. Новорожденные с ПВЛ также обычно раздражительны.Когда дети с ПВЛ становятся старше, они могут пропустить определенные этапы развития из-за двигательных проблем и умственной отсталости. Зрительно-моторная дисфункция является обычным явлением, и у многих детей с ПВЛ диагностируется спастический церебральный паралич.


        Видео: перивентрикулярная лейкомаляция


        Reiter & Walsh, P.C. | Адвокаты по делам детей с ограниченными возможностями

        Если вам нужна помощь юриста, очень важно выбрать юриста и фирму, занимающуюся исключительно случаями родовых травм.Юридические центры Reiter & Walsh ABC — это национальная юридическая фирма по травмам при родах, которая помогает детям почти 3 десятилетия.

        Если вашему ребенку был поставлен диагноз постоянной инвалидности, такой как PVL, церебральный паралич, судорожное расстройство, умственная отсталость или задержка развития, вам могут помочь удостоенные наград юристы по перивентрикулярной лейкомаляции (PVL) в юридических центрах ABC. Мы помогли детям по всей стране получить компенсацию за пожизненное лечение, терапию и безопасное будущее, и мы уделяем личное внимание каждому ребенку и семье, которые мы представляем.Наша признанная на национальном уровне фирма имеет множество многомиллионных вердиктов и расчетов, свидетельствующих о нашем успехе, и до тех пор, пока мы не выиграем ваше дело, нашей фирме никогда не выплачиваются гонорары. Напишите или позвоните в юридические центры Reiter & Walsh ABC по телефону 888-419-2229 для бесплатной оценки дела. Отмеченные наградами юристы нашей фирмы по перивентрикулярной лейкомаляции (PVL) готовы поговорить с вами круглосуточно и без выходных.


        ИСТОЧНИКИ :

        • Дегучи К. и Миллер Г. Перивентрикулярная лейкомаляция.В: UpToDate. Даше Дж. Ф. (Эд), UpToDate, Уолтем, Массачусетс, 2014.
        • Оуэнс Р. Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных новорожденных. Neonatal Netw 2005; 24:55.
        • Кенет Г., Куперман А.А., Штраус Т., Бреннер Б. Неонатальная ВЖК — механизмы и лечение. Thromb Res 2011; 127 Приложение 3: S120.
        • Volpe, JJ. Неврология новорожденных, 4-е изд., WB Saunders, Philadelphia 2001.
        • Kinney HC. «Ближний срок (поздние недоношенные) мозг человека и риск перивентрикулярной лейкомаляции: обзор.Семин Перинатол 2006; 30:81.
        • Woodward LJ, Anderson PJ, Austin NC и др. » Неонатальная МРТ для прогнозирования исходов развития нервной системы у недоношенных детей ». N Engl J Med 2006; 355: 685.
        • Khwaja O, Volpe JJ ». Патогенез повреждения белого вещества головного мозга у недоношенных ». Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93: F153.
        • Volpe JJ. «Энцефалопатия недоношенных включает нейрональные аномалии». Педиатрия 2005; 116: 221.

        Детская перивентрикулярная лейкомаляция: история вопроса, патофизиология, этиология

      • Volpe JJ.Гипоксико-ишемическая энцефалопатия. Неврология новорожденных . 5-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс-Эльзевьер; 2008. Глава 9.

      • Volpe JJ. Путаница в номенклатуре: «перивентрикулярная лейкомаляция» и «повреждение белого вещества» — идентичные, отчетливые или частично совпадающие? Педиатр Нейрол . 2017 авг.73: 3-6. [Медлайн].

      • Нельсон КБ, Элленберг Дж. Х. Предикторы низкой и очень низкой массы тела при рождении и их связь с церебральным параличом. ДЖАМА . 1985 20 сентября. 254 (11): 1473-9. [Медлайн].

      • Perlman JM, Risser R, Broyles RS. Двусторонняя кистозная перивентрикулярная лейкомаляция у недоношенных детей: сопутствующие факторы риска. Педиатрия . Июнь 1996. 97: 822-7. [Медлайн].

      • Кадхим Х., Табарки Б., Вереллен Г. и др. Воспалительные цитокины в патогенезе перивентрикулярной лейкомаляции. Неврология . 2001 22 мая. 56 (10): 1278-84. [Медлайн].

      • Эллисон В.Дж., Мокатта Т.Дж., Винтерборн С.С. и др. Связь уровней цитокинов в спинномозговой жидкости и плазме с повреждением белого вещества головного мозга у недоношенных новорожденных. Педиатр Рес . 2005 Февраль 57 (2): 282-6. [Медлайн].

      • Khwaja O, Volpe JJ. Патогенез повреждения белого вещества головного мозга недоношенных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed . 2008 Март 93 (2): F153-61. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Inomata K, Mizobuchi M, Tanaka S и др.Паттерны увеличения интерлейкина-6 и С-реактивного белка как предикторы повреждения белого вещества у недоношенных детей. Педиатр Инт . 2014 декабрь 56 (6): 851-5. [Медлайн].

      • Volpe JJ, Kinney HC, Jensen FE, Rosenberg PA. Развивающийся олигодендроцит: ключевая клеточная мишень при черепно-мозговой травме у недоношенного ребенка. Инт Дж. Дев Neurosci . 2011 июн.29 (4): 423-40. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Окумура А., Хаякава Ф., Като Т. и др.Гипокарбия у недоношенных детей с перивентрикулярной лейкомаляцией: связь между гипокарбией и ИВЛ. Педиатрия . 2001 марта 107 (3): 469-75. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Wiswell TE, Graziani LJ, Kornhauser MS, et al. Влияние гипокарбии на развитие кистозной перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей, получавших высокочастотную струйную вентиляцию. Педиатрия . 1996 ноябрь 98 (5): 918-24. [Медлайн].

      • Шанкаран С., Лангер Дж. К., Каззи С. Н., Лапток А. Р., Уолш М.Совокупный индекс воздействия гипокарбии и гипероксии как факторов риска перивентрикулярной лейкомаляции у младенцев с низкой массой тела при рождении. Педиатрия . 2006 Октябрь 118 (4): 1654-9. [Медлайн].

      • Реш Б., Нойбауэр К., Хофер Н. и др. Эпизоды гипокарбии и сепсиса с ранним началом являются факторами риска кистозной перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей. Ранний Хум Дев . 2012 Январь 88 (1): 27-31. [Медлайн].

      • Куримото Т., Ибара С., Камитомо М. и др.Оценка факторов риска кистозной перивентрикулярной лейкомаляции. J Obstet Gynaecol Res . 2020 Ноябрь 46 (11): 2383-9. [Медлайн].

      • Groenendaal F, Termote JU, van der Heide-Jalving M, van Haastert IC, de Vries LS. Осложнения у недоношенных новорожденных с 1991 по 2006 год: что мы достигли ?. Acta Paediatr . 2010 Март 99 (3): 354-8. [Медлайн].

      • Кинни Х.С. Краткосрочная (поздняя недоношенность) мозг человека и риск перивентрикулярной лейкомаляции: обзор. Семин Перинатол . 2006 Апрель 30 (2): 81-8. [Медлайн].

      • Chen HJ, Wei KL, Zhou CL, et al. Частота травм головного мозга у недоношенных детей со сроком беременности ≤ 34 недель в десяти городских больницах Китая. Мир Дж. Педиатр . 2013 9 февраля (1): 17-24. [Медлайн].

      • Volpe JJ. Неврология новорожденных . 5-е. Филадельфия, Пенсильвания: У. Б. Сондерс; 2008.

      • Ромеро-Гусман Г.Дж., Лопес-Муньос Ф.[Распространенность и факторы риска перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей. Систематический обзор] [испанский]. Ред. Neurol . 2017 16 июля. 65 (2): 57-62. [Медлайн].

      • Сугиура Т., Гото Т., Уэда Х. и др. Перивентрикулярная лейкомаляция в Японии сокращается. Педиатр Нейрол . 2012 июл. 47 (1): 35-9. [Медлайн].

      • Maalouf EF, Duggan PJ, Counsell SJ, et al. Сравнение результатов ультразвукового исследования черепа и магнитно-резонансной томографии у недоношенных детей. Педиатрия . 2001 апр. 107 (4): 719-27. [Медлайн].

      • Индер Т.Э., Уэллс С.Дж., Могридж Н.Б., Спенсер С., Вольпе Дж.Дж. Определение характера церебральных аномалий у недоношенных детей: качественное исследование магнитно-резонансной томографии. Дж. Педиатр . 2003 августа 143 (2): 171-9. [Медлайн].

      • Hatzidaki E, Giahnakis E, Maraka S, et al. Факторы риска перивентрикулярной лейкомаляции. Acta Obstet Gynecol Scand .2009. 88 (1): 110-5. [Медлайн].

      • Андерсон Дж. Г., Роджерс Э. Э., Бэр Р. Дж. И др. Расовые и этнические различия в преждевременной детской смертности и тяжелой заболеваемости: популяционное исследование. Неонатология . 2018. 113 (1): 44-54. [Медлайн].

      • Саркар С., Шанкаран С., Баркс Дж. И др., Сеть неонатальных исследований Национального института здоровья детей и человеческого развития Юнис Кеннеди Шрайвер. Исход недоношенных детей с преходящей кистозной перивентрикулярной лейкомаляцией при серийных изображениях черепа до возраста, эквивалентного доношенному. Дж. Педиатр . 2018 Апрель 195: 59-65.e3. [Медлайн].

      • Gotardo JW, Volkmer NFV, Stangler GP, Dornelles AD, Bohrer BBA, Carvalho CG. Влияние перивентрикулярного кровотечения и перивентрикулярной лейкомаляции на развитие нервной системы недоношенных: систематический обзор и метаанализ. PLoS One . 2019. 14 (10): e0223427. [Медлайн].

      • Bass WT. Перивентрикулярная лейкомаляция. NeoReviews . 2011. 12 (2): 76–83.[Полный текст].

      • De Vries LS, Van Haastert IL, Rademaker KJ, et al. Ультразвуковые аномалии, предшествующие церебральному параличу у недоношенных детей из группы высокого риска. Дж. Педиатр . 2004 июн 144 (6): 815-20. [Медлайн].

      • Петерсон Б.С., Андерсон А.В., Эренкранц Р. и др. Региональные объемы головного мозга и их более поздние корреляты нервного развития у доношенных и недоношенных детей. Педиатрия . 2003 май. 111 (5, п. 1): 939-48. [Медлайн].

      • Guo T, Duerden EG, Adams E, et al.Количественная оценка повреждения белого вещества у недоношенных новорожденных: связь с исходами. Неврология . 2017 14 февраля. 88 (7): 614-22. [Медлайн].

      • Амарал Дж., Пейксото С., Фариа Д., Резенде С., Таборда А. [Результаты выживания и неврологического развития недоношенных детей с тяжелым пери-внутрижелудочковым кровоизлиянием в возрасте 24 месяцев] [португальский]. Порт Acta Med . 30 октября 2020 г. [Medline].

      • Айсен М.Л., Керкович Д., Маст Дж. И др.Детский церебральный паралич: клиника и неврологическая реабилитация. Ланцет Нейрол . 2011 Сентябрь 10 (9): 844-52. [Медлайн].

      • Hou W, Tang PH, Agarwal P. Наиболее полезный краниальный ультразвуковой прогностический показатель исхода развития нервной системы недоношенных детей через 2 года. Клин Радиол . 2020 Апрель 75 (4): 278-86. [Медлайн].

      • Tzarouchi LC, Astrakas LG, Zikou A, et al. Перивентрикулярная лейкомаляция у недоношенных детей: оценка изменений серого и белого вещества и спинномозговой жидкости с помощью МРТ. Педиатр Радиол . 2009 декабрь 39 (12): 1327-32. [Медлайн].

      • Кидокоро Х., Андерсон П.Дж., Дойл Л.В., Вудворд Л.Дж., Нил Дж.Дж., Индер Т.Э. Повреждение головного мозга и измененный рост головного мозга у недоношенных детей: предикторы и прогноз. Педиатрия . 2014 августа 134 (2): e444-53. [Медлайн].

      • Лу PS, Toh CH, Yeh CH, Wang HS, Lin KL, Wong AM. Диффузионно-взвешенная визуализация перивентрикулярной лейкомаляции у очень маленьких детей: оценка перитригональной полосы ограниченной диффузии. Нейропедиатрия . 2017 Апрель 48 (2): 86-90. [Медлайн].

      • Павлидис Э., Ллойд РО, Бойлан ГБ. ЭЭГ — ценный биомаркер черепно-мозговой травмы у недоношенных детей. Дев Neurosci . 2017. 39 (1-4): 23-35. [Медлайн].

      • Тонг А.Ю., Эль-Дайри М., Мальдонадо Р.С. и др. Оценка развития зрительного нерва у недоношенных и доношенных детей с помощью портативной оптической когерентной томографии в спектральной области. Офтальмология . 2014 сен.121 (9): 1818-26. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Baud O, Foix-L’Helias L, Kaminski M, et al. Антенатальное лечение глюкокортикоидами и кистозная перивентрикулярная лейкомаляция у очень недоношенных детей. N Engl J Med . 1999, 14 октября. 341 (16): 1190-6. [Медлайн].

      • Canterino JC, Verma U, Visintainer PF и др. Антенатальные стероиды и перивентрикулярная лейкомаляция новорожденных. Акушерский гинекол . 2001 января 97 (1): 135-9. [Медлайн].

      • Bass WT, Jones MA, White LE и др.Ультрасонографическая дифференциальная диагностика и исходы неврологического развития поражений белого вещества головного мозга у недоношенных детей. Дж Перинатол . 1999 июль-авг. 19 (5): 330-6. [Медлайн].

      • Baud O, d’Allest AM, Lacaze-Masmonteil T, et al. Ранняя диагностика перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей с положительными роландическими резкими волнами на серийной электроэнцефалографии. Дж. Педиатр . 1998 Май. 132 (5): 813-7. [Медлайн].

      • Дамманн О, Хагберг Х, Левитон А.Перивентрикулярная лейкомаляция — это не только олигопатия, но и аксонопатия? Педиатр Рес . 2001 апр. 49 (4): 453-7. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Дамманн О., Левитон А. Повреждение мозга у недоношенных новорожденных: может ли усиление эндогенной защиты, регулируемой развитием, открыть дверь для профилактики ?. Педиатрия . 1999 сентябрь 104 (3, часть 1): 541-50. [Медлайн]. [Полный текст].

      • de Vries LS, Regev R, Dubowitz LM, et al. Факторы перинатального риска развития обширной кистозной лейкомаляции. Ам Дж. Дис Детский . 1988 Июль 142 (7): 732-5. [Медлайн].

      • Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ, et al. Естественный анамнез поражений головного мозга у крайне недоношенных детей изучался с помощью серийной магнитно-резонансной томографии с рождения и оценки нервного развития. Педиатрия . 2006 августа 118 (2): 536-48. [Медлайн].

      • Enzmann DR. Визуализация неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. Стивенсон Д.К., Саншайн П., ред. Повреждение мозга плода и новорожденного: механизмы, лечение и риски практики .2-е изд. Оксфорд, Англия: Издательство Оксфордского университета; 1997. 302-55.

      • Hahn JS, Novotony EJ Jr. Гипоксико-ишемическая энцефалопатия. В: Стивенсон Д. К., Саншайн П., ред. Повреждение головного мозга плода и новорожденного: механизмы, управление и риски практики. 2-е изд. Оксфорд, Англия: . Издательство Оксфордского университета. 1997: 277-286.

      • Хаякава Ф., Окумура А., Като Т. и др. Определение сроков повреждения головного мозга у недоношенных новорожденных с перивентрикулярной лейкомаляцией с помощью серийной неонатальной электроэнцефалографии. Педиатрия . 1999 ноябрь 104 (5, часть 1): 1077-81. [Медлайн]. [Полный текст].

      • Haynes RL, Baud O, Li J, et al. Окислительное и нитративное повреждение при перивентрикулярной лейкомаляции: обзор. Мозговой путь . 2005 июл.15 (3): 225-33. [Медлайн].

      • Кубань К, Саноцкая У., Левитон А и др. Нарушения белого вещества у недоношенных: связь с внутрижелудочковым кровоизлиянием и вентрикуломегалией. Сеть эпидемиологии развития. Дж. Педиатр . 1999 Май. 134 (5): 539-46. [Медлайн].

      • Левитон А., Панет Н., Ройсс М.Л. и др. Инфекция матери, воспалительная реакция плода и повреждение мозга у младенцев с очень низкой массой тела при рождении. Исследователи сети эпидемиологии развития. Педиатр Рес . 1999 Ноябрь 46 (5): 566-75. [Медлайн].

      • Liao SL, Lai SH, Chou YH, Kuo CY. Влияние гипокапнии в первые три дня жизни на последующее развитие перивентрикулярной лейкомаляции у недоношенных детей. Acta Paediatr Taiwan . 2001 март-апрель. 42 (2): 90-3. [Медлайн].

      • [Рекомендации] Ment LR, Bada HS, Barnes P, et al. Параметр практики: нейровизуализация новорожденных: отчет Подкомитета по стандартам качества Американской академии неврологии и Практического комитета Общества детской неврологии. Неврология . 2002, 25 июня. 58 (12): 1726-38. [Медлайн].

      • Мурата Ю., Итакура А., Мацузава К. и др. Возможные антенатальные и перинатальные факторы развития кистозной перивентрикулярной лейкомаляции. Мозг Девы . 2005. 27: 17-21. [Медлайн].

      • Пол Д.А., Перлман С.А., Финкельштейн М.С., Стефано Дж.Л. Сонография черепа у младенцев с очень низкой массой тела при рождении: все ли младенцы должны проходить скрининг? Клиника Педиатр (Phila) . 1999 Сентябрь 38 (9): 503-9. [Медлайн].

      • Шанкаран С. Геморрагические поражения центральной нервной системы. Стивенсон Д.К., Саншайн П., ред. Повреждение мозга плода и новорожденного: механизмы, лечение и риски практики .2-е изд. Оксфорд, Англия: Издательство Оксфордского университета; 1997. 151-64.

      • Volpe JJ. Повреждение головного мозга у недоношенного ребенка: обзор клинических аспектов, невропатологии и патогенеза. Семин Педиатр Нейрол . 1998 Сентябрь 5 (3): 135-51. [Медлайн].

      • Имамура Т., Арига Х., Канеко М. и др. Исходы нервного развития детей с перивентрикулярной лейкомаляцией. Педиатр Неонатол . 2013 декабрь 54 (6): 367-72. [Медлайн].

      • Choi JY, Rha DW, Park ES.Влияние тяжести перивентрикулярной лейкомаляции на нейропсихологические исходы недоношенных детей. J Детский нейрол . 2016 Апрель 31 (5): 603-12. [Медлайн].

      • Пирсон С.Р., Фолкерт Р.Д., Бильярд СС и др. Повреждение серого вещества, связанное с перивентрикулярной лейкомаляцией у недоношенных детей. Acta Neuropathol . 2007 декабрь 114 (6): 619-31. [Медлайн].

      • Wagenaar N, Chau V, Groenendaal F, et al. Клинические факторы риска точечных поражений белого вещества при ранней магнитно-резонансной томографии у недоношенных новорожденных. Дж. Педиатр . 182 марта 2017: 34-40.e1. [Медлайн].

      • Озек Э, Керсин С.Г. Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных детей. Turk Pediatri Ars . 2020. 55 (3): 215-21. [Медлайн]. [Полный текст].

      • (PDF) Церебральная гипоксия и ишемия у недоношенных детей

        Журнал педиатрической и неонатальной индивидуализированной медицины • vol. 3 • п. 2 • 2014 www.jpnim.com Открытый доступ

        8/9 Раварино • Марсиалис • Пинтус • Фанос • Винчи • Пирас • Фаа

        44.Дегучи К., Огучи К., Такашима С. Характерная невропатология

        лейкомаляции у младенцев с крайне низкой массой тела при рождении. Педиатр

        Neurol. 1997; 16: 296-300.

        45. Араи Ю., Дегучи К., Мидзугути М., Такашима С. Экспрессия

        белка-предшественника β-амилоида в аксонах перивентрикулярной лейкомаляции

        мозга. Pediatr Neurol. 1995; 13: 161-3.

        46. Meng SZ, Arai Y, Deguchi K, Takashima S. Раннее выявление аксональных

        и нейрональных повреждений при перивентрикулярной лейкомаляции пренатального начала.

        Brain Dev. 1997; 19: 480-4.

        47. Дегучи К., Огучи К., Мацуура Н., Армстронг Д.Д., Такашима С.

        Перивентрикулярная лейкомаляция: связь с гестационным возрастом и аксональной травмой

        . Pediatr Neurol. 1999; 20: 370-4.

        48. Хейнс Р.Л., Бильярд СС, Боренштейн Н.С., Вольпе Дж. Дж., Кинни ХК.

        Диффузное повреждение аксонов при перивентрикулярной лейкомаляции, определенное

        с помощью апоптотического маркера фрактина. Pediatr Res. 2008; 63: 656-61.

        49.Talos DM, Follett PL, Folkerth RD, Fishman RE, Trachtenberg FL,

        Volpe JJ, Jensen FE. Регуляция развития экспрессии альфа-амино-

        субъединицы рецептора 3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты

        в переднем мозге и взаимосвязь с региональной восприимчивостью к гипоксическому / ишемическому повреждению

        . II. Белое вещество и кора головного мозга человека.

        J Comp Neurol. 2006; 497 (1): 61-77.

        50. Маккуиллен П.С., Шелдон Р.А., Шатц С.Дж., Ферриеро Д.М. Селективная

        уязвимость нейронов субпластинки после ранней неонатальной гипоксиишемии.

        J Neurosci. 2003; 23: 3308-15.

        51. Индер Т.Э., Варельд С.К., Ван Х., Хуппи П.С., Вольпе Дж.Дж. Аномальная структура головного мозга

        присутствует у доношенных новорожденных. Педиатрия.

        2005; 115: 286-94.

        52. Вудворд Л.Дж., Андерсон П.Дж., Остин, Северная Каролина, Ховард К., Индер Т.Е.

        МРТ новорожденных для прогнозирования исходов развития нервной системы у недоношенных

        новорожденных. N Engl J Med. 2006; 355: 685-94.

        53. Томпсон Д.К., Варелд С.К., Карлин Дж.Б., Павлович М., Ван Х.Х.,

        Медведь М., Кин М.Дж., Дойл Л.В., Иган Г.Ф., Индер Т.Э.Перинатальный риск

        факторов, изменяющих региональную структуру мозга у недоношенных детей. Мозг.

        2007; 130 (Pt 3): 667-77.

        54. Петерсон Б.С., Вор Б., Стаиб Л.Х., Каннистрачи С.Дж., Дольберг А., Шнайдер

        К.С., Кац К.Х., Вестервельд М., Воробей С., Андерсон А.В., Дункан

        СС, Макуч Р.В., Гор Ю.К., Мент Л.Р. Региональный объем головного мозга

        аномалии и отдаленные когнитивные исходы у недоношенных детей.

        JAMA. 2000; 284 (15): 1939-47.

        55.Носарти С., Аль-Асади М.С.С., Франгу С., Стюарт А.Л., Рифкин Л., Мюррей

        РМ. У подростков, родившихся очень недоношенными, уменьшился мозг на

        тома. Мозг. 2002; 125: 1616-23.

        56. Рейсс А.Л., Кеслер С.Р., Вор Б., Дункан С.К., Кац К.Х., Пайот С.,

        Шнайдер К.С., Макуч Р.В., Мент Л.Р. Половые различия в мозге

        томов недоношенных 8-летних детей. J Pediatr. 2004; 145 (2):

        242-49.

        57. Кеслер С.Р., Мент Л.Р., Вор Б., Пайот С.К., Шнайдер К.С., Кац К.Х.,

        Эббитт Т.Б., Дункан С.К., Макуч Р.В., Рейсс А.Л.Объемный анализ

        регионального мозгового развития у недоношенных детей. Pediatr Neurol.

        2004; 31 (5): 318-25.

        58. Бордман Дж. П., Консул С. Дж., Рюкерт Д., Капеллоу О., Бхатия К. К.,

        Альджабар П., Хайнал Дж., Оллсоп Дж. М., Резерфорд М. А., Эдвардс А. Д..

        Аномальное развитие глубокого серого вещества после преждевременных родов

        , обнаруженное с помощью деформационной морфометрии. Нейроизображение.

        2006; 32 (1): 70-8.

        59. Лин И, Окумура А., Хаякава Ф., Като Т., Куно К., Ватанабэ К.

        Количественная оценка таламуса и базальных ганглиев у младенцев с перивентрикулярной лейкомаляцией

        . Dev Med Child Neurol. 2001; 43:

        481-5.

        60. Носарти С., Джоуруку Е., Хили Е., Рифкин Л., Уолше М., Райхенберг

        А, Читнис Х, Уильямс СК, Мюррей Р.М. Распределение серого и белого вещества

        у очень недоношенных подростков опосредует исход нервного развития

        . Мозг. 2007; 131 (Pt 1): 205-17.

        61. Кеслер С.Р., Рейсс А.Л., Вор Б., Уотсон С., Шнайдер К.С., Кац К.Х.,

        Маллер-Кессельман Дж., Силберейс Дж., Констебль Р.Т., Макуч Р.В., Мент

        LR.Снижение объема мозга в рамках нескольких когнитивных систем у

        недоношенных детей мужского пола в возрасте двенадцати лет. J Pediatr. 2008; 152 (4): 513-20.

        62. Volpe JJ. Повреждение головного мозга у недоношенных детей: сложная смесь

        деструктивных нарушений и нарушений развития. Lancet Neurol.

        2009; 8: 110-24.

        63. Индер Т.Э., Хуппи П.С., Варелд С., Кикинис Р., Зиентара Г.П., Барнс

        П.Д., Йолес Ф., Вольпе Дж.Дж. Повреждение перивентрикулярного белого вещества у недоношенного ребенка

        связано с уменьшением объема серого вещества коры головного мозга

        в срок.Энн Нейрол. 1999; 46 (5): 755-60.

        64. Петерсон Б.С., Андерсон А.В., Эренкранц Р.А., Стаиб Л.Х., Тагельдин М.,

        Колсон Е., Гор Ю.С., Дункан С.К., Макуч Р., Мент Л.Р. Региональный мозг

        объемов и их более поздние корреляты нервного развития у доношенных и

        недоношенных новорожденных. Педиатрия. 2003; 111 (5 Pt 1): 939-48.

        65. Лодыгенский Г.А., Радемакер К.Дж., Зимин С., Гекс-Фабри М., Лифтинк

        А.Ф., Лазейрас Ф., Гренендал Ф., де Врис Л.С., Хуппи П.С. Структурное

        и функциональное развитие мозга после лечения гидрокортизоном для

        неонатальных хронических заболеваний легких.Педиатрия. 2005; 116 (1): 1-7.

        66. Абернети Л.Дж., Кук Р.В., Фоулдер-Хьюз Л. Хвостатая и

        объема гиппокампа, интеллекта и двигательных нарушений у 7-летних

        детей, родившихся недоношенными. Pediatr Res. 2004; 55: 884-93.

        67. Томпсон Д.К., Вуд С.Дж., Дойл Л.В., Варелд С.К., Лодыгенски Г.А.,

        Андерсон П.Дж., Иган Г.Ф., Индер Т.Е. Объемы гиппокампа новорожденных:

        ,

        недоношенных, перинатальные предикторы и двухлетний исход. Энн Нейрол.

        2008; 63 (5): 642-51.

        68. Айзекс Э., Лукас А., Чонг В.К., Вуд С.Дж., Джонсон С.Л., Маршалл

        С, Варга-Хадем Ф., Гадиан Д.Г. Объем гиппокампа и

        повседневной памяти у детей с очень низкой массой тела при рождении. Pediatr Res.

        2000; 47 (6): 713-20.

        69. Пирсон С.Р., Фолкерт Р.Д., Бильярд СС, Трахтенберг, Флорида, Дринкуотер

        М.Э., Вольпе Дж. Дж., Кинни ХК. Повреждение серого вещества, связанное с перивентрикулярной лейкомаляцией

        у недоношенных детей. Acta

        Neuropathol.2007; 114 (6): 619-31.

        70. Спорнс О., Тонони Дж., Коттер Р. Коннектом человека: структурное описание

        человеческого мозга. PLoS Comput Biol. 2005; 1: e42.

        71. Бассетт Д.С., Баллмор Э. Сети мозга малых миров. Невролог.

        2006; 12: 512-23.

        72. Hagmann P, Cammoun L, Gigandet X, Meuli R, Honey CJ, Wedeen

        VJ, Sporns O. Картирование структурного ядра коры головного мозга человека.

        PLoS Biol. 2008; 6: e159.

        73.ван ден Хеувель, депутат Спорнс О. Рич-клубная организация человеческого коннектома

        . J Neurosci. 2011; 31: 15775-86.

        Гипоксия-ишемия недоношенного плода вызывает гипертонию и двигательный дефицит у новорожденных кроликов: модель церебрального паралича человека?

        Введение

        Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга приводит к церебральному параличу (ДЦП), умственной отсталости или неспособности к обучению у выживших детей (Robertson and Finer, 1985). В настоящее время широко признано, что большинство случаев терминальной неонатальной энцефалопатии связано с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга, которое происходит в утробе матери в результате различных интранатальных состояний (Badawi et al., 1998). Гипоксия-ишемия (H-I) также связана с последующим повреждением головного мозга у непропорционально высокого процента выживших после преждевременных родов (Volpe, 2001). Заболеваемость ХП резко возрастает с уменьшением гестационного возраста при рождении, так что им подвержены 4–12% младенцев с массой тела при рождении <1000 г (Schmidt et al., 2001).

        Ввиду значительного вклада факторов риска во время родов и недоношенности в последующую неврологическую заболеваемость и смертность необходимы исследования, направленные на изучение основных механизмов повреждения головного мозга, которое происходит в утробе в ЦНС незрелого и недоношенного плода.Отсутствие подходящей модели эмбриона на животных, которая воспроизводит моторный дефицит CP, затрудняет определение этих механизмов. В большинстве предыдущих исследований использовались модели церебральной гипоксии-ишемии у постнатальных животных. Обычно наблюдалась значительная смертность или животные полностью выздоравливали, а нейроповеденческий дефицит было трудно выявить (Wright and Rang, 1990).

        Мы разработали модель глобальной гипоксии-ишемии у недоношенного плода кролика, подвергшегося ишемии матки, которая точно отражает острую плацентарную недостаточность у людей (Tan et al., 1999; Деррик и др., 2001). Как стойкая, так и периодическая гипоксия-ишемия плода привели к заметному увеличению продукции активных форм азота и кислорода в мозге плода, а антиоксидантная терапия снизила степень повреждения мозга (Tan et al., 1998; Tan et al., 1999; Tan et al., 2001). In vitro культура нервных клеток, диссоциированных из ишемизированного мозга плода, продемонстрировала увеличение как ранней некротической гибели клеток, так и замедленного апоптоза (Derrick et al., 2001).

        В настоящем исследовании была использована новая батарея нейроповеденческих тестов для характеристики двигательной активности новорожденных щенков после устойчивой гипоксии-ишемии у недоношенного плода кролика при 67-70% гестации.Плодам давали возможность родиться спонтанно при доношенной беременности, а затем подвергали нейроповеденческой батарее перед гистологическим анализом повреждения ЦНС. Эта модель предлагает явные преимущества, заключающиеся в том, что, как и у новорожденного человека, у новорожденного кролика имеется незрелая локомоторная функция и полушария головного мозга не полностью миелинизированы. Ишемия матки в матках привела к отчетливому нейроповеденческому фенотипу у новорожденных детенышей, который характеризовался повышением тонуса передних конечностей, что значительно коррелировало с гистологическими доказательствами стойкого повреждения подкорковых моторных путей, включающих базальные ганглии и передний таламус.Эти исследования представляют собой первую модель на животных, в которой предшествующее повреждение во время развития незрелой ЦНС приводит к совокупности гипертонических моторных дефицитов при доношенных родах, которые согласуются с наблюдаемыми при ХП.

        Материалы и методы

        Хирургия животных . In vivo глобальная гипоксия-ишемия плодов была вызвана ишемией матки у беременных новозеландских белых кроликов (Myrtle’s Rabbits, Thompson Station, Теннесси), как описано ранее (Tan et al., 1998; Деррик и др., 2001). Точное время беременности обеспечивалось наблюдением за спариванием кроликов и ограничением контакта самцов кроликов 5 минутами со стороны продавца. Вкратце, матери анестезировали внутривенным введением фентанила (75 мкг / кг / час) и дроперидола (3,75 мг / кг / час), а также обеспечивали вентиляцию мешком и маской для поддержания нормального артериального pH (7,35-7,45), Pco 2 (32-45 торр) и Po 2 (70-100 торр). После этого самкам была проведена спинномозговая анестезия введением 0.75% бупивикаина через спинальную иглу 25G, введенную в межпозвонковое пространство L4-L5. Доза фентанила и дроперидола была снижена на 60%, чтобы плотина могла самостоятельно дышать через маску. Ишемию матки, которая привела к гипоксии плода, вызывали с помощью артериального катетера для эмболэктомии Fogarty 4 F (Baxter Health Care Corporation, Санта-Ана, Калифорния). Катетер вводили в левую бедренную артерию, продвигали на 10 см в нисходящую аорту выше матки и ниже почечных артерий, и баллон надували 300 мкл физиологического раствора.Артериальное давление правой нижней конечности контролировали с помощью Доплера (Mini Dopplex D500; Huntleigh Technology, Лутон, Великобритания), чтобы гарантировать продолжение ишемии. В конце процедуры баллон был спущен и катетер удален. Бедренная артерия ушита швами 7-0, кожа ушита швами 3-0. Мать вернули в клетку. Самкам либо была проведена гистеротомия через 24 часа на 23-й день беременности, либо им разрешили родить в гнездовом ящике в срок (31,5 дня). Все детеныши, найденные мертвыми в период новорожденности, были признаны перинатальными мертворожденными, поскольку их вес был аналогичен весу их живых однопометников.

        Протокол гипоксии-ишемии. Недоношенные животные на 21–22 днях беременности [67–70% беременности; эмбриональный день (E) 21-E22] подверглась устойчивой ишемии матки в течение 30, 37, 38 или 40 минут. Это было сделано в попытке смоделировать нарушение плацентарной недостаточности недоношенным детям. Этот протокол у недоношенных кроликов приводит к глобальной гипоксии плода, которая сопровождается немедленной брадикардией плода (от 180 до 80 ударов в минуту) и немедленным падением микрососудистого кровотока к коре головного мозга, что определяется измерениями лазерного допплера (Perimed, Ярфалла, Швеция).Количество самок и детенышей в каждой группе показано в Таблице 1.

        Таблица 1.

        Количество самок и детенышей в каждой группе

        Поведенческое тестирование. После естественных родов, в послеродовой день (P) 1, четыре детеныша из помета были случайным образом выбраны для поведенческого тестирования. Таким образом, поведенческое тестирование проводилось через 10 дней после гипоксического инсульта на E22 или через 11 дней после инсульта на E21. Если размер помета был меньше четырех живых детенышей, оценивали всех живых детенышей.Этот протокол был выбран, чтобы минимизировать влияние конкретных пометов на общий групповой эффект. Дизайн поведенческой батареи был основан на возможностях новорожденного щенка на P1. Например, в точке P1 детеныши проявляли спонтанное движение и поведенчески реагировали на тактильные и ядовитые раздражители, но не на свет или звук. Детенышей оценивали в их гнездовом ящике. Ректальную температуру регистрировали во время тестирования поведения в подгруппе животных, и не было значительных различий между контрольной группой и группой с 40-минутной ишемией матки (таблица 2).

        Таблица 2.

        Физиологические переменные

        Тестирование каждого животного записывалось на видео и оценивалось по шкале от 0 до 3 (0 — худший; 3 — лучший) двумя слепыми наблюдателями. Описание системы подсчета очков приведено в Таблице 3. Также предоставлены видеозаписи и видеоролики с результатами (доступны на www.jneurosci.org). Передвижение на плоской поверхности оценивали по степени спонтанного движения головы, туловища и конечностей.Тонус оценивался по активному сгибанию и разгибанию передних и задних конечностей и оценивался (0-4) по шкале Ашворта (Damiano et al., 2002). Рефлекс выпрямления оценивали, когда детенышей кладут на спину. Сосание и глотание оценивали путем введения смеси (Similac с железом; Abbott Labs, Abbott Park, IL) в рот щенка с помощью пластиковой пипетки.

        Таблица 3.

        Протокол нейроповеденческой оценки для щенков кроликов при P1

        Чтобы определить, проявляются ли у недоношенных животных неблагоприятные физиологические последствия, которые могут помешать нейроповеденческому тестированию, в подгруппе случайно выбранных щенков измеряли частоту сердечных сокращений с помощью доплеровского датчика 8 МГц (Mini Dopplex D500; Huntleigh Technology) на точке P1.После этого детенышей умерщвляли и собирали образцы смешанной венозной и артериальной крови. Определение газов артериальной крови проводилось вместе с натрием, калием и ионизированным кальцием на анализаторе серии ABL 700 (Radiometer Medical, Копенгаген, Дания). Уровень глюкозы в сыворотке определяли на приборе SureStepFlexx Meter (Lifescan, Milpitas, CA).

        Гистологические исследования. После поведенческого тестирования детенышей P1 анестезировали однократной внутримышечной дозой комбинации кетамина (35-40 мг / кг), ацепромазина (0.75-1,0 мг / кг) и ксилазин (3-5 мг / кг), а затем убивали декапитацией. Мозг пяти контрольных животных и девяти экспериментальных животных фиксировали погружением на 24 часа при 4 ° C в 4% параформальдегид в 0,1 м фосфатном буфере, pH 7,4. Мозг систематически разрезали на коронковые блоки толщиной 2 мм с помощью резака ткани матрикса для получения однородных образцов из аналогичных областей в каждом мозге. Альтернативные 2-миллиметровые блоки ткани были заделаны в парафин и нарезаны на срезы 8 мкм или срезы свободно плавающие на 50 мкм с помощью вибрирующего микротома.Области, отобранные для заделки парафина, содержали от рострального до каудального среднесептальных ядер переднего мозга, вентрально-заднебокового ядра таламуса и вышележащего образования гиппокампа, лицевого двигательного ядра моста и вышележащего мозжечка, а также шейно-мозгового перехода. Свободно плавающие срезы были вырезаны из 2-миллиметрового блока ткани, который содержал головку хвостатого ядра и передние таламические ядра. Эти срезы окрашивали биотинилированным маркером микроглии-макрофагов Bandeiria griffonia изолектин B4 (1: 100; L2140; Sigma, St.Louis, MO) и визуализировали с помощью X-конъюгированного с родамином красного стрептавидина (1: 400; 016-290-084; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA).

        Залитые парафином срезы ткани иммуногистохимически окрашивали в двух экземплярах на макрофаг и активированный маркер микроглии HAM 56. Срезы сначала обрабатывали для извлечения антигена путем погружения в 50 мМ трис-HCl, pH 10, на 25 мин и в паровой бане. нагревают до 100 ° C в рисоварке. Срезы охлаждали на воздухе помещения в течение 20 минут в этом растворе, а затем обрабатывали для иммунопероксидазной гистохимии следующим образом.Срезы обрабатывали 0,3% водородпероксидазой в течение 5 мин, промывали 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4 и реагировали в течение ночи при 2-4 ° C с первичным антителом HAM 56 IgM (MO632; Dako, Carpinteria, CA), разведенным 1 : 200 в Трис-буфере, содержащем 1% БСА (Sigma). После этого срезы инкубировали с биотинилированным вторичным антителом против μ-цепи IgM мыши (1: 100; BA2020; Vector Laboratories, Burlingame, CA) с использованием набора пероксидазы Vectastain Elite ABC (PK6100; Vector Laboratories) и следуя инструкциям производитель.

        Плотность и общую площадь микроглии, меченной HAM 56, определяли маскированно в светлом поле с помощью прямого микроскопа Leica (Nussloch, Германия) DMRX, оснащенного цифровой камерой CCD с охлаждением Orca-ER (C4742-95; Hamamatsu). , Сидзука, Япония), который был сопряжен с программным обеспечением для анализа изображений Open Lab 3.0.4 (пакет морфометрии; Improvision, Бостон, Массачусетс). Для каждой анализируемой области было получено одно оцифрованное изображение с помощью объектива с фазовым контрастом 20x (HC PL Fluotar; числовая температура 0.50, pH 2; Leica), в которых количество клеток, меченных НАМ 56, оказалось максимальным. Все изображения были получены с одинаковыми настройками экспозиции. Анализируемая область была подтверждена морфологией и распределением нейронов, визуализированных с помощью фазово-контрастной микроскопии. Для каждого оцифрованного изображения как количество, так и общая площадь микроглии, меченной HAM 56, были определены с помощью анализа пороговых значений плотности среза, в котором минимальная интенсивность пикселей была установлена ​​на уровне 40 единиц пикселей.

        Флуоресценция in situ обнаружение фрагментации ДНК через 24 часа после заражения. Гистеротомия была выполнена четырем маткам через 24 часа после 40-минутной ишемии матки, и плоды были доставлены. Мозг этих плодов E23 фиксировали на 24 часа путем погружения в ледяной 4% параформальдегид в 0,1 м фосфатном буфере перед хранением при 2-4 ° C в PBS. В общей сложности 18 гипоксических мозгов плода сравнивали с шестью контрольными мозгами из двух пометов контрольных животных E23. Свободно плавающие коронковые срезы всего мозга размером 50 мкм были последовательно сделаны в ледяном PBS на вибрирующем микротоме Leica VTS-1000 и проанализированы с интервалами 250 мкм.Срезы ткани были закреплены и высушены на воздухе на предметных стеклах. В предварительных исследованиях срезы тканей подвергали проницаемости в течение 5 минут в смеси этанол: уксусная кислота (-20 ° C) в течение 10 минут в Triton X-100 или в течение 5 минут при комнатной температуре в протеиназе K (20 мкг / мл в PBS). Обработка этанолом: уксусная кислота или Triton X-100 занижали степень опосредованного терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой биотинилированного мечения конца никеля UTP (TUNEL) по сравнению с обработкой протеиназой К, которая использовалась для анализа повреждений.Набор для обнаружения фрагментации ДНК ApopTag-fluorescein in situ (Intergen, Purchase, NY) использовали для визуализации ядер, меченных TUNEL, как сообщалось ранее (Back et al., 2001). Срезы тканей контрастировали Hoechst 33324.

        Наше исследование было одобрено Комитетом по обзору животных Северо-западного научно-исследовательского института здравоохранения Эванстона. Все животные получали гуманный уход в соответствии с принципами лабораторной помощи , сформулированными Национальным обществом медицинских исследований, и Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья , подготовленным Национальной академией наук.

        Статистический анализ. Животные были проанализированы в четырех группах: контрольные неишемические животные ( n = 129), гипоксия в течение 30 минут на E22 ( n = 26), гипоксия в течение 37-40 минут на E22 ( n = 102), и гипоксия на 37-40 мин на E21 ( n = 61). Обе последние две группы были обозначены как ≥37 H-I. Порядковые баллы в этих группах были проанализированы с помощью теста Крускала-Уоллиса с апостериорными знаковыми сравнениями Уилкоксона с поправкой α = 0.0224, ввиду множественных сравнений. Рефлекс выпрямления и кратчайшее расстояние передняя конечность-задняя лапа анализировали с помощью ANOVA со сравнением средних значений с помощью Student Newman Keuls post hoc . Другие переменные, включая вес, частоту сердечных сокращений, газы крови и группы электролитов, сравнивали с тестом t с двумя образцами. Количество и площадь микроглии анализировали с помощью сравнения ранговых знаков Уилкоксона. Связь активированной микроглии (клеток / мм 2 и площадь) с гипертонией (оценка по шкале Эшворта) анализировали с помощью точного критерия Фишера.Весь статистический анализ проводился с использованием SAS для Windows версии 8.2.

        Результаты

        Мы определили влияние устойчивой гипоксии продолжительностью 30-40 минут на плод на 22-й неделе беременности (E22). Как и ожидалось из исследований острой плацентарной недостаточности на людях (Saftlas et al., 1991), у гипоксических животных наблюдались мертворождения. Частота мертворождений увеличивалась с увеличением продолжительности устойчивой гипоксии свыше 30 минут (рис. 1 A ). Средний вес мертворожденных детенышей (контрольная группа) был на 21% ниже, чем живорожденных контрольных детенышей, и аналогичное снижение на 17% наблюдалось для гипоксической группы.Это говорит о том, что время внутриутробной смерти было одинаковым в обеих группах. Затем мы определили ответы выживших новорожденных на батарею нейроповеденческих тестов (таблица 3). Животные, подвергшиеся 30-минутной гипоксии, были неотличимы от контроля (рис. 1, 2, 3, 4). Однако нейроповеденческие изменения наблюдались у животных, подвергшихся длительной гипоксии ≥37 мин. Самым поразительным открытием было наличие явных изменений позы и тонуса у выживших P1 (рис. 1 B ).Эти щенки обычно имели согнутую позу конечностей в состоянии покоя (рис. 1 B , врезка) (дополнительная видеопленка; доступна на www.jneurosci.org). У животных, подвергшихся 40-минутной гипоксии, 37% родов были мертворожденными, а из выживших 83% детенышей имели гипертонус. Наблюдалось значительное увеличение показателя гипертонуса для двух групп животных, подвергшихся длительной гипоксии ≥37 мин на E22 и E21 (рис. 1 C ).

        Фигура 1.

        A , Частота мертворождений, отмеченная на P1 в контроле и после устойчивой гипоксии в течение 30, 37 или 40 минут на E22. Число на каждой полоске показывает количество щенков в каждой группе. B , Уровни гипертонуса на P1 контроля и после устойчивой гипоксии в течение 30, 37 или 40 минут на E22. Число на каждой полоске показывает количество щенков в каждой группе. На вставке показан щенок, подвергнутый 40 мин на E22, демонстрирующий ненормальную осанку (стрелки). C , Оценка гипертонуса передних и задних конечностей в контроле (C) и после устойчивой гипоксии в течение 30 минут на E22 (h40, E22), 37-40 минут на E22 (H ≥ 37, E22) или на E21 (H ≥ 37, E21).Данные показаны в виде прямоугольников и усов. Черные круги — Среднее; белые круги, 99-й процентиль; группы, достоверно различающиеся по критерию Краскала-Уоллиса. * p <0,0224; Знаковый ранговый тест Вилкоксона по сравнению с контролем.

        Фигура 2.

        Тонус был оценен у подгруппы новорожденных детенышей в состоянии покоя и во время медленного или быстрого растяжения суставов передних конечностей и был основан на исследовании, предложенном Целевой группой по моторным расстройствам у детей (Sanger et al., 2003). Показана оценка мышечного тонуса при сгибании над пунктирной линией и тонусе при разгибании под пунктирной линией, в состоянии покоя или при медленном (3 секунды) или быстром растяжении сустава. Пунктирная линия на ординате — нулевая точка с увеличением сопротивления дальше от пунктирной линии. На вставках показаны позы животных, для которых показаны данные тона. A , Тонус нормального контрольного щенка на сгибание и разгибание. На вставке показана типичная поза контрольного животного. B F , Различные типы нарушений тонуса, наблюдаемые у детенышей после 40-минутной устойчивой гипоксии на E22.Стрелки на вставках показывают нарушения осанки.

        Рисунок 3.

        Оценка двигательной активности производилась слепым методом у контрольных детенышей (абсцисса C) и после устойчивой гипоксии в течение 30 минут на E22 (h40 E22), 37-40 минут на E22 (H ≥ 37 E22) или E21 (H ≥ 37 E21). Баллы основывались на оценке качества, интенсивности и продолжительности движений головы ( A ), передних конечностей ( B ) и задних конечностей ( C ) (оценка см. В Таблице 3). D показывает способность щенка двигаться по прямой линии. E показывает количество пересечений перпендикулярной линии за 60 секунд при ходьбе вперед по прямой (см. Таблицу 3). F показывает способность двигаться по кругу. Данные показаны в виде прямоугольников и усов. Черные круги — Среднее; белые круги, 99-й процентиль. Группы существенно различаются по критерию Краскала-Уоллиса. * p <0,0224; Знаковый ранговый тест Вилкоксона по сравнению с контролем.

        Рисунок 4.

        A , Оценка рефлекса выпрямления, оценивающая способность детенышей выпрямляться после того, как их поместили на спину в контроль (абсцисса C) и после устойчивой гипоксии в течение 30 минут на E22 (h40 E22), 37-40 минут на E22 d (H ≥ 37 E22) или при E21 (H ≥ 37 E21). Точно так же B показывает способность сосать и глотать. C показывает способность рефлекторно отворачивать голову в ответ на введение в рот пипетки.Данные показаны в виде прямоугольников и усов. Черные круги — Среднее; белые круги, 99-й процентиль. Группы существенно различаются по критерию Краскала-Уоллиса. * p <0,0224; Знаковый ранговый тест Вилкоксона по сравнению с контролем.

        Устойчивая гипоксия при преждевременных родах приводит к гипертоническому двигательному дефициту на уровне P1

        В подгруппе детенышей, родившихся после 40 мин гипоксии на ст. 22, мы определили типы нарушений тонуса передних конечностей (рис.2). Тонус оценивался в соответствии с недавними рекомендациями семинара Национального института здравоохранения по двигательным расстройствам у детей (Sanger et al., 2003) и оценивался в покое и во время медленного или быстрого растяжения сустава. В целом животные в группе с гипоксией демонстрировали повышенный тонус передних конечностей в состоянии покоя (фиг. 2 C F ) по сравнению с контрольными животными (фиг. 2 A ). Эта находка обычно сопровождалась фиксированными непроизвольными позами передних конечностей в состоянии покоя (рис.2, врезки, изображения подопытных животных). При медленном или быстром растяжении сустава при сгибании или разгибании обычно не наблюдалось зависящего от скорости увеличения сопротивления мышц растяжению. Подгруппа животных действительно показывала небольшое повышение тонуса при медленном сгибании конечности (рис. 2 B ). Большинство животных демонстрировали одинаковую степень сопротивления мышцы растяжению с медленной и быстрой скоростью (рис. 2 D F ) при сгибании, разгибании или обоих. Другая подгруппа показала небольшое снижение тонуса при активном сгибании конечности (рис.2 C, D ).

        Устойчивая гипоксия при преждевременных родах приводит к нарушению двигательной активности

        Поскольку у большинства выживших после длительной преждевременной гипоксии наблюдались нарушения тонуса, мы определили, приводит ли это повреждение также к нарушению двигательной активности. Когда мы сравнили легкую (30 минут) и тяжелую (≥37 минут) гипоксию с контрольной группой, мы обнаружили, что группы гипоксии ≥37 минут были значительно хуже по качеству, интенсивности и продолжительности контроля головы и конечностей.Рисунок 3, A C , показывает значительно более низкие показатели двигательной активности в группах гипоксии ≥37 минут, которые были определены для контроля головы (фиг.3 A ), передних конечностей (фиг.3 B ). , и задние конечности (рис. 3 C ). Эти нарушения в локомоторном контроле были подтверждены баллами, в которых оценивалась спонтанная двигательная активность вперед (рис. 3 D ), количество прямых пересечений за 60 секунд (рис. 3 E ) и круговое движение (рис. 3 ). F ).Поскольку передние конечности обычно были сильнее задних, щенки с более легким поражением могли двигаться кругами, но не могли двигаться вперед в одном направлении. Наиболее сильно пострадавшие щенки не могли целенаправленно двигать головой или конечностями. Однако у тех щенков, которые могли ходить по прямой линии, кратчайшее расстояние между лапами передних и задних конечностей использовалось в качестве меры способности задних конечностей идти в ногу с передними конечностями, и оно не отличалось между контрольной группой. и группы гипоксии (данные не показаны).

        Двигательные рефлексы были нарушены в группах гипоксии длительностью ≥37 мин. Рефлекс выпрямления был значительно нарушен в группах с гипоксией (рис. 4 A ). Более низкие баллы для групп с тяжелой гипоксией отражают спектр нарушений. В положении лежа на спине щенки с легкой степенью поражения возвращались в положение лежа на более длительный период времени, тогда как животные с более тяжелым поражением могли только поворачиваться на бок или оставаться на спине. Когда мы подсчитали количество успешных поворотов в положение лежа за 10 попыток, в группе с гипоксией, ≥37 мин на E22, было значительно меньше поворотов (6 ± 1) по сравнению с другими группами (контроль, 9 ± 0; гипоксия, 30 мин. , 10 ± 0; гипоксия, ≥37 мин на ст. 21, 8 ± 1; среднее ± SEM).

        Координация сосания и глотания также была значительно нарушена в группах с тяжелой гипоксией (рис. 4 B ). При пероральном кормлении молоком дефицит варьировался от некоторой носовой регургитации у животных с более легкой степенью поражения до неспособности удерживать жидкость во рту у животных с более тяжелым поражением. Мы также наблюдали, что во время кормления введение пластиковой пипетки в боковую часть рта контрольного животного вызывало начальную реакцию, при которой животное отворачивалось от пипетки.Интересно, что этот ответ был наиболее чувствительным дефицитом, который мы наблюдали, и он был значительно нарушен как в 30-минутной, так и в 37-минутной группах гипоксии (рис. 4 C ).

        Оценка общего состояния здоровья пациенток группы P1, перенесших преждевременную ишемию матки

        Мы провели несколько исследований, чтобы определить влияние предшествующей ишемии матки на общее состояние здоровья животных группы P1. Влияние ишемии матки на внутриутробный рост исследовали путем сравнения веса выживших в группе с наиболее тяжелым поражением (≥37 мин на ст. E22) с контрольной группой.Разница в весе живых детенышей в группе гипоксии по сравнению с контролем была на 6%, что было связано с тем фактом, что средний вес гипертонических детенышей был на 14% меньше, чем у негипертонических детенышей в группе гипоксии. Затем мы определили, существуют ли физиологические различия между контрольной и экспериментальной группами, которые могут повлиять на производительность во время поведенческого тестирования. Как показано в Таблице 2, не было значительных различий между группами по размеру помета или весу мертворожденных детенышей.У испытуемых животных температура тела, частота сердечных сокращений и показатели смешанной венозной крови, такие как pH, Pco 2 , Po 2 , избыток оснований, натрия, калия, ионизированного кальция и глюкозы, не различались между двумя группами .

        Устойчивая гипоксия при преждевременных родах приводит к отсроченному повреждению головного мозга при рождении

        Затем мы определили, существует ли паттерн отсроченного повреждения ЦНС, который мог бы объяснить двигательный дефицит у животных, которые выжили в течение 10 дней после гипоксического инсульта продолжительностью 40 минут на E22.Мы исследовали четыре различных уровня полушарий головного мозга P1 и ствола мозга у пяти контрольных животных и девяти животных с гипоксией (см. Материалы и методы). Первоначальный замаскированный анализ залитых гематоксилином и эозином парафиновых срезов от этих 14 животных показал небольшое различие между контрольной и гипоксической группами, за исключением отдельных популяций активированной микроглии. Визуализация активированной микроглии и фагоцитарных макрофагов с помощью иммуногистохимии с антителом HAM 56 подтвердила присутствие различных скоплений этих клеток в лучевой коронке, хвостатой скорлупе, вентральных ядрах таламуса, образовании гиппокампа (зубчатая извилина, CA1, CA3, паразубикулум и миндалевидная железа). области гиппокампа), полушарий мозжечка и червя.

        На фиг. 5 показаны результаты слепого количественного анализа количества клеток, меченных HAM 56, у 14 животных (см. Материалы и методы). По обе стороны от трех областей мозга животных с гипоксией: хвостатая скорлупа (рис. 5 A ), вентральные ядра таламуса (рис. 5 C, E, F ) и парапубикулум миндалевидно-гиппокампальной области (данные не показано), было такое же значительное повышение количества клеток, меченных НАМ 56. Мы также количественно оценили общую площадь клеток, меченных HAM 56, потому что мы пришли к выводу, что площадь сомов активированной микроглии может быть больше, чем площадь покоящейся микроглии, и, таким образом, может предоставить дополнительные средства для идентификации областей отсроченного повреждения.Результаты этого анализа продемонстрировали аналогичное значительное увеличение общей площади клеток, меченных НАМ 56, в трех вышеупомянутых областях экспериментальной группы по сравнению с контролем (данные не показаны). Мы не наблюдали скоплений активированных микроглиев в субикулюме, ядрах черепных нервов, вентральных мостах, нижних оливковых ядрах или клетках передних рогов шейного отдела спинного мозга.

        Рисунок 5.

        Слепой гистопатологический анализ показывает отсроченное повреждение хвостатой скорлупы и таламуса.Срезы ткани головного мозга, полученные в точке P1 от контроля (C) и выживших после 40-минутной гипоксии на E22 (H), окрашивали на антитело HAM 56. Автоматический подсчет клеток, меченных HAM 56, показан как плотность клеток (клеток / мм 2 ) и был выполнен, как описано в разделе «Материалы и методы». Сторона 1 и Сторона 2 относятся к подсчетам, полученным для каждой половины мозга, где сторона была назначена случайным образом. A , Плотность клеток, меченных HAM 56, в хвостатой скорлупе. Данные показаны в виде прямоугольников и усов.Черные круги — Среднее; белые круги, 99-й процентиль. * p <0,05; Знаковый ранговый тест Вилкоксона по сравнению с контролем. B . Связь между количеством активированной микроглии и гипертонией показана для хвостатой скорлупы. Абсцисса — тон с отсечкой 2,5 для определения гипертонуса. Любая точка справа от вертикальной серой линии означает гипертонию. Ордината представляет плотность клеток. Граница 99-го процентиля для контрольной популяции изображена горизонтальной серой линией, и любая точка над этой линией представляет плотность клеток, которая выше, чем 99-й процентиль контролей.Связь 2 × 2, протестированная с помощью точного критерия Фишера, значима ( p <0,05). C , Плотность клеток, меченных НАМ 56, в таламусе. Данные показаны в виде прямоугольников и усов. Черные круги — Среднее; белые круги, 99-й процентиль. * p <0,05; Знаковый ранговый тест Вилкоксона по сравнению с контролем. D аналогичен B и показывает связь между количеством активированных микроглий в вентральном таламусе и гипертонией, как описано в тексте.Абсцисса и ордината такие же, как у B . Связь 2 × 2, протестированная с помощью точного критерия Фишера, значима ( p <0,05). E и F показывают репрезентативные изображения из вентральных ядер таламуса животных из контрольной группы и группы гипоксии, соответственно. Стрелками обозначены коллекции клеток, меченных HAM 56. Масштабные линейки, E, F , 100 мкм.

        Поскольку этот слепой гистопатологический анализ подтвердил тот факт, что базальные ганглии и таламус получили отложенное повреждение, мы дополнительно оценили степень повреждения этих областей с помощью дополнительного маркера покоящейся и активированной микроглии, изолектина B4.Многочисленные клетки, меченные изолектином B4, были визуализированы в головке хвостатого ядра, скорлупе, внутренней капсуле и в передних ядрах таламуса (данные не показаны). Эти клетки были гораздо более многочисленными и имели реактивный гипертрофический вид у животных из группы с гипоксией, в отличие от контрольных животных, у которых меченые клетки имели вид покоящейся микроглии.

        Гипертонус в точке P1 коррелирует с повреждением двигательных путей

        Затем мы спросили, связано ли увеличение количества меченных HAM 56 клеток в хвостатой скорлупе и вентральном таламусе в группе гипоксии в точке P1 с двигательными нарушениями, наблюдаемыми в нашей модели.Мы назначили пороги 99-го процентиля количества контрольных клеток и тона ≥2,5 в качестве верхних пределов нормальности и провели сравнение 2 × 2 количества клеток, меченных HAM 56 в областях с тоном. Гипертонус передних конечностей сильно коррелировал с аномальным (> 99-й процентиль количества контрольных клеток) увеличением количества клеток, меченных HAM 56, как в хвостатой скорлупе (фиг.5 B ), так и в таламусе (фиг.5 D ). . Точно так же гипертонус задних конечностей также сильно коррелировал с аномальным количеством клеток, меченных HAM 56 (данные не показаны).Интересно, что не было никакой корреляции между аномальным количеством клеток, меченных HAM 56 в парапубикулуме миндалевидного гиппокампа и гипертонусом ни передних, ни задних конечностей (данные не показаны). Аналогичный анализ с использованием 99-го процентиля общей площади контроля в сравнении с гипертонией также показал аналогичные результаты (данные не показаны).

        Гипоксия-ишемия на ст. E22 порождает различные паттерны острого повреждения подкорковых моторных путей

        Поскольку в переднем мозге выживших новорожденных были обнаружены признаки повреждения двигательных путей, мы затем определили, получили ли эти области острые повреждения у эмбриональных кроликов E22, подвергшихся 40-минутной гипоксии-ишемии.Чтобы визуализировать масштабы и распределение острой клеточной дегенерации, ядра, меченные TUNEL, были визуализированы у животных, которые выжили в течение 24 часов (см. Материалы и методы). На рисунке 6 схематически показано типичное распределение ядер, меченных TUNEL, на двух уровнях переднего мозга у этих эмбриональных кроликов E23. Вентральная часть переднего мозга всегда была более подвержена травмам, чем задняя часть переднего мозга. Дорсальные корковые структуры обычно имели дискретные очаговые поражения, тогда как повреждение вентральных корковых структур, таких как грушевидная кора, было более диффузным.В основном травма была локализована в основном в корковых и подкорковых структурах серого вещества. В отличие от животных, перенесших гипоксию-ишемию, у контрольных животных были редкие клетки, меченные TUNEL, в областях, показанных на рисунке 6. Этот результат согласуется с очень похожими данными по мозгу плода овцы (Falkowski et al., 2002), которые подтверждают концепция программируемой гибели клеток на этом этапе развития находится на низком уровне.

        Рисунок 6.

        A, B , срезы Ниссля из плода кролика E23 (слева) и соответствующие графики (справа) распределения ядер, меченных TUNEL (красные точки), в коронарных срезах переднего мозга на уровне ядер перегородки ( A ) и на уровне гиппокампа ( B ).Аббревиатуры были получены в основном из классификационной схемы Paxinos et al. (1994). AHA, передняя область гипоталамуса; ATh, передняя ядерная группа таламуса; СА1, СА1 поле гиппокампа; CxP, кортикальная пластинка; CxS, кортикальная субпластина; Ct — хвостатое ядро; ct — хвостатый нейроэпителий; ДГ — зубчатая извилина; ЭК, внешняя капсула; fi, фимбрия свода; GP, globus pallidus; IC, внутренняя капсула; ICx, промежуточная корковая зона; LV, боковой желудочек; Пир, грушевидная кора; Пу, скорлупа; Spt, перегородка; spt, нейроэпителий перегородки; SubV, субвентрикулярная зона; 3V, третий желудочек.

        Рисунок 7 A показывает типичное распределение ядер, меченных TUNEL, в кортикальной пластинке. Дегенерирующие ядра были в основном локализованы в мультифокальных корковых поражениях в глубокой корковой мантии и прилегающей корковой субпластине. Небольшие перивентрикулярные поражения локализуются в кортикальном нейроэпителии и субвентрикулярной зоне, но не затрагивают перивентрикулярное белое вещество. В вентральной части переднего мозга, на уровне ядер перегородки (рис.6, , A ), повреждение локализуется преимущественно в грушевидной коре, обонятельном бугорке, хвостатом ядре, хвостатом нейроэпителии (рис.7 B ) и брюшной скорлупы (рис.7 C ). В переднем мозге, на уровне гиппокампа (рис. 6 B ), выраженное подкорковое повреждение, локализованное в хвостатом ядре, хвостатом нейроэпителии, скорлупе, бледном шаре (рис. 7 D ) и группе переднего таламического ядра ( Рис.7 E ). У некоторых животных также были небольшие дискретные поражения гиппокампа, которые затрагивали слой пирамидных клеток СА1 и СА3 (рис. 7 F ) или зубчатую извилину. Менее выраженное повреждение также редко наблюдалось в передней области гипоталамуса и в вентральном медиальном ядре гипоталамуса (данные не показаны).

        Рисунок 7.

        Флуоресцентные микрофотографии показывают распределение ядер, меченных TUNEL, в основных структурах плода кролика E23, которые были повреждены после гипоксии-ишемии за 24 часа до этого на E22. Мечение TUNEL было незначительным в областях, показанных для контрольных плодов E23 (данные не показаны). A , В корковой мантии маркировка TUNEL была сконцентрирована глубоко в кортикальной пластинке (CxP) и прилегающем слое субпластинки (CxS) в дискретных мультифокальных поражениях.Обратите внимание, что промежуточный кортикальный слой (ICx), который дает начало лучистой короне, сохраняется. LV, боковой желудочек. B , Окрашивание TUNEL в вентральном хвостатом нейроэпителии (обозначенном стрелками), расположенном между внутренней капсулой (IC) и боковым желудочком (LV). Повышенное окрашивание TUNEL также наблюдается латеральнее внешней капсулы (внизу слева) в грушевидной коре. C , ТУНЕЛЬНОЕ окрашивание слизистой оболочки (Pu). Обратите внимание, что участки белого вещества внешней капсулы (EC) и внутренней капсулы (IC) в основном сохранены. D , окрашивание TUNEL было увеличено в бледном глобусе; однако прилегающие участки белого вещества внутренней капсулы (IC) не были помечены. E , Обширное окрашивание TUNEL в передней ядерной группе таламуса. eml, внешняя мозговая пластинка; 3V, третий желудочек. F , Рассеянные ядра, меченные TUNEL, были визуализированы в гиппокампе в слое пирамидных клеток в полях CA1 и CA3 (стрелки). Д.Г., Зубчатая извилина. Масштабные линейки: A, B, F , 100 мкм; C E , 50 мкм.

        Таким образом, гипоксически-ишемическое повреждение плода E22 не было диффузным, но отдельные области переднего мозга плода были стабильно более уязвимыми. Выраженное повреждение чаще всего наблюдалось в базальных ганглиях и переднем таламусе, в меньшей степени — в коре головного мозга и гиппокампе. Следовательно, чаще всего наблюдалось повреждение подкорковых двигательных путей.

        Обсуждение

        Это исследование демонстрирует, что внутриутробно, гипоксия-ишемия недоношенного плода кролика приводит к двигательным нарушениям у выживших новорожденных.Насколько нам известно, это первая модель антенатального гипоксико-ишемического повреждения развивающегося мозга, которое приводит к моторным фенотипам, совместимым с некоторыми моторными нарушениями, наблюдаемыми у детей с ХП. В частности, гипертония наблюдалась у выживших после гипоксии-ишемии при сроке беременности 67-70%. Это согласуется с данными людей, согласно которым у недоношенных детей с массой тела при рождении <1500 г вероятность развития ХП в ~ 100 раз выше, чем у доношенных детей с массой тела 3000-3500 г (Cummins et al., 1993). В нашей модели нарушения локомоции, рефлекторной двигательной активности и координации сосания и глотания наблюдались после гипоксии-ишемии в утробе матери , аналогично клиническим данным гипоксически-ишемической энцефалопатии у младенцев.

        Преимущества новорожденного кролика модели

        Перинатальный кролик имеет несколько явных преимуществ по сравнению с другими моделями гипоксически-ишемического повреждения головного мозга на животных. Кролики и люди являются перинатальными разработчиками мозга, в отличие от грызунов (постнатальный) и овец (пренатальный) (van Marthens et al., 1975). Что наиболее важно, новорожденные кролики демонстрируют большой набор спонтанной двигательной активности и рефлекторных реакций, которые воспроизводимо тестируются. Кроме того, новорожденные кролики отличаются большей силой передних конечностей по сравнению с задними.Перинатальная локомоция прогрессирует от способности двигаться по кругу к движению по прямой линии и к способности прыгать, поскольку, предположительно, задние конечности становятся сильнее. Способность к прыжкам была значительно снижена в группах с гипоксией, и почти ни одно из животных из группы с гипоксией ≥37 минут не демонстрировало прыжкового поведения (данные не показаны).

        Время травмы и факторы, зависящие от созревания

        Развитие двигательных систем кроликов происходит быстрее, чем у человека.Например, у кроликов крупный моторный контроль развивается быстрее, чем у людей, и с помощью P3 происходит скоординированное движение задних конечностей с передними. Это может способствовать раннему появлению двигательных нарушений у кроликов, переживших гипоксию-ишемию.

        Наши нейропатологические данные согласуются с появляющейся концепцией, согласно которой восприимчивость развивающегося мозга к травмам зависит от созревания и включает преимущественное повреждение или сохранение определенных популяций клеток.Внутри коры головного мозга мы наблюдали склонность очевидных субпластинных нейронов становиться TUNEL-положительными, что согласуется с недавними наблюдениями, что гипоксия-ишемия преимущественно нацеливается на эти нейроны у перинатальных крыс (McQuillen et al., 2003). Субпластинчатые нейроны являются критическими для нормального развития коры и участвуют в патогенезе CP, связанного с преждевременным церебральным повреждением человека (Allendoerfer and Shatz, 1994; Volpe, 1996). У людей период высокого риска повреждения белого вещества головного мозга совпадает с периодом развития, когда в белом веществе преобладают предшественники поздних олигодендроцитов (Back et al., 2001). Интересно, что мы не наблюдали предрасположенности к TUNEL-положительным клеткам в белом веществе головного мозга на E23 после гипоксии-ишемии на E22. Одно из объяснений может заключаться в том, что поздние предшественники олигодендроцитов не являются основной популяцией в белом веществе кроликов до E24-E26 (S.A.B. и S.T., неопубликованные наблюдения). С другой стороны, гибель клеток в белом веществе может происходить из-за замедленного апоптоза, как ранее наблюдалось в сером веществе (Northington et al., 2001a).

        Гипоксия-ишемия недоношенного плода нацелена на подкорковые моторные пути

        После гипоксии-ишемии на ст. E22 плодные кролики получили стойкие острые повреждения базальных ганглиев и переднего таламуса, которые являются основными компонентами подкорковых моторных путей.При рождении поведенческие аномалии у недоношенных выживших также коррелировали с задержкой повышения активированной микроглии в базальных ганглиях и таламусе. Эти области особенно подвержены гипоксически-ишемическому повреждению как у недоношенных, так и у доношенных детей (Schneider et al., 1975; Rutherford et al., 1994; Okumura et al., 1997). Таламус и базальные ганглии особенно подвержены гипоксически-ишемическому повреждению, что наблюдается у постнатальных крыс с перевязкой сонных артерий и гипоксией (Northington et al., 2001b), у доношенных плодных обезьян (Myers, 1975) и у недоношенных и недоношенных плодов овец, подвергшихся глобальной церебральной гипоперфузии (Reddy et al., 1998).

        Характер гипертонической двигательной недостаточности

        Кролики, пережившие гипоксию-ишемию, обычно демонстрировали гипертонус, который проявлялся как при сгибании, так и при разгибании. Наблюдаемый гипертонический дефицит соответствовал выраженной локализации повреждения базальных ганглиев и таламуса (см. Обзор Volpe, 2001).Наше исследование не предназначалось для различения подтипов гипертонии, учитывая отсутствие общепринятых диагностических протоколов у детей (Sanger et al., 2003). В состоянии покоя у большинства животных наблюдался повышенный тонус сгибателей и сгибательные позы, которые клинически напоминали гипертонические контрактуры, связанные со спастичностью. Однако у некоторых животных наблюдалась гипертония без выраженного сопротивления, зависящего от скорости, на сгибание или разгибание конечностей, что является признаком спастической гипертонии.Сопротивление внешнему движению суставов было одинаковым при низкой и высокой скорости у некоторых животных, что является признаком дистонической гипертонии (Sanger et al., 2003). У детей смешанная гипертония чаще встречается, чем чистая спастическая гипертония или чистая дистония (Sanger et al., 2003).

        При церебральном параличе у человека гипертония и контрактуры развиваются от месяцев до лет после перинатального инсульта (Back, 1999). Поскольку гипоксические детеныши были неспособны питаться и выжить после рождения, было невозможно проследить эволюцию двигательных аномалий и невропатологии.Это может быть осуществимо в будущих исследованиях с разработкой долгосрочной поддержки интенсивной терапии, требующей вентиляции (Bernard et al., 2003) и парентерального питания (Loff et al., 1998). У перинатальных грызунов, перенесших гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга, нейрональная дегенерация достигает пика в течение первых 24-72 часов в коре, базальных ганглиях и таламусе (Northington et al., 2001a; Han et al., 2002; McQuillen et al., 2003). ).

        Гипоксия-ишемия недоношенного плода нарушает сложные двигательные рефлексы

        Новорожденные, пережившие гипоксию-ишемию, демонстрировали значительные нарушения координации сосания и глотания.Многие щенки также демонстрировали аномальные реакции на оральную двигательную стимуляцию. Наши невропатологические исследования подтверждают, что оромоторная дисфункция была связана с надъядерным повреждением, поскольку мы не наблюдали ни острого, ни отсроченного повреждения ядер ствола мозга при окрашивании по TUNEL (данные не показаны). Более подробное исследование необходимо для изучения основы такого сложного поведения, которое может быть суммарной реакцией многих рефлексов (Drewett et al., 1982; Keil et al., 1990; Kindermann et al., 1994). Мы также наблюдали дефицит аверсивного поворота головы в ответ на ядовитые обонятельные стимулы, такие как перечная мята или алкоголь (данные не показаны), у P1, переживших гипоксию-ишемию.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, связано ли нарушение обонятельных реакций с нарушениями моторной интеграции, сенсорной интеграции или того и другого. Интересно, что через 24 часа после гипоксии-ишемии на ст. E22 мы наблюдали обширную острую клеточную дегенерацию в грушевидной коре головного мозга, которая является основной областью, которая интегрирует и передает обонятельную информацию из обонятельной луковицы (Wilson, 2001)

        Поведенческие нарушения в других моделях перинатальной гипоксии-ишемии

        Предыдущие исследования не привели к созданию модели на животных, воспроизводящей двигательные аномалии, характерные для ХП.Перинатальные грызуны, новорожденные поросята, овцы и обезьяны с недоношенным плодом очень восприимчивы к гипоксии-ишемии; однако отчетливый фенотип CP не определен (Raju, 1992; Back, 2001).

        Однако отложенные поведенческие аномалии наблюдались во многих моделях (Nyakas et al., 1996). Антенатальная гипоксия у 77% беременных крыс привела к увеличению двигательной активности на P13-P15, дефициту в приобретении пассивного избегания и увеличению латентности бегства при плавании на P28 (Cai et al., 1999). Интересно, что антенатальная гипоксия у крыс не приводит к гистопатологическим отклонениям (Cai et al., 1999).

        Постнатальные крысы легко переносят большие гипоксически-ишемические гистопатологические поражения, но не проявляют гипертонуса (Liu et al., 2001). Гипоксия-ишемия на P7 у крыс приводит к когнитивному дефициту в виде кратковременного удержания и задержки бегства при плавании через 6 недель (Liu et al., 2001). Прерывистая гипоксия между 10-30 днями привела к аналогичным нарушениям пространственного обучения при тестировании в водном лабиринте Морриса через 30 дней (Row et al., 2002). Гипоксия-ишемия у двухдневных крыс приводила к двигательному дефициту при тестировании стержней, балок и ступенек через 3 месяца (McQuillen et al., 2003).

        Мертворождения и гипоксия-ишемия

        При острой плацентарной недостаточности, такой как отслойка плаценты, беременные женщины в 11 раз более склонны к мертворождению (Saftlas et al., 1991). Перинатальная аноксия была основной причиной мертворождений и ранних неонатальных смертей (Gunn and Cable, 1984). Настоящее исследование подтверждает корреляцию между временем инсульта и частотой мертворождений (рис.1 А ). Таким образом, степень нейроповеденческих аномалий, о которых сообщалось в нашем исследовании, на самом деле может быть недооценена, поскольку наиболее пострадавшие животные, вероятно, погибли. В соответствии с этой возможностью, у некоторых из наших мертворожденных были тонические позы, похожие на позы выживших (не контрактуры, потому что конечности можно было пассивно разгибать). Энергичная реанимация неожиданных мертворождений у людей показала, что большинство выживших имеют длительную инвалидность (Casalaz et al., 1998).

        Клиническая значимость

        Таким образом, мы создали модель антенатальной гипоксии при преждевременной беременности, которая привела к перинатальной смерти и фенотипу у выживших, который напоминает ранние проявления ХП.Эта модель согласуется с формирующейся клинической концепцией, согласно которой антенатальные факторы патогенетически связаны с последующим развитием ХП у многих пациентов. Таким образом, наша модель обеспечивает важную поведенческую конечную точку, которая до сих пор была недоступна для изучения. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить клеточные и молекулярные механизмы, предшествующие ХП, и оценить, можно ли уменьшить этот дефицит с помощью терапевтических вмешательств.

        .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *