Гипоксически-ишемическое поражение: Причины развития, диагностика
Гипоксически-ишемическое поражение (ГИП) ЦНС – это комплекс изменений в организме ребенка, возникающий вследствие недостаточного снабжения кислородом органов и тканей. Гипоксия на ранних сроках (6-11 недель) может привести к аномалиям развития структур головного мозга плода, а на поздних стадиях – к задержке внутриутробного развития, поражению ЦНС и снижению адаптационных возможностей малыша после рождения.
Основные причины развития ГИП ЦНС:
— анемия у мамы (снижение количества гемоглобина, при котором снижается доставка кислорода и питательных веществ к тканям организма малыша)
— любые хронические заболевания и пороки: врожденные пороки сердца, легких других органов, заболевания почек, наличие сахарного диабета, которые способствуют нарушению кровообращения
— осложнения беременности и родов (гестоз, угроза преждевременных родов, патология плаценты и пуповины, недонашивание и перенашивание беременности, многоплодная беременность, многоводие и маловодие, различные аномалии родовой деятельности)
— заболевания плода (гемолитическая болезнь новорожденных, внутриутробное инфицирование, кровотечения)
Ощутимые признаки гипоксии плода преимущественно выражаются в изменении его двигательной активности (внезапное усиление, учащение сердцебиения и движений (шевеления) плода при острой или урежение и ослабление их же при хронической гипоксии). При выявлении диагноза внутриутробная гипоксия плода, будущей маме необходимо проведение процедур по выявлению причин с последующим комплексным лечением их источника с возможной госпитализацией в стационар, соблюдением постельного или домашнего режима и режима дня.
Диагностика:
Необходимо проведение ультразвукового исследования плода, применение кардиотокографии (запись сердечной деятельности плода) и доплерометрии (исследование кровотока сосудов матки и пуповины плода) с той частотой, которой назначит лечащий врач. Также применяются аускультация (выслушивание) сердцебиения плода стетоскопом.
Следует отметить, что не каждая беременность протекает на фоне вышеперечисленных заболеваний, осложняя внутриутробную гипоксию плода. Чтобы не допустить возможного появления гипоксии, особое внимание уделяется ее профилактике: длительные прогулки на свежем воздухе, обязательные дозированные физические нагрузки (гимнастика, зарядка, упражнения для беременных и дыхательные упражнения, плавание, йога). Возможно применение гипербарической оксигенации (ГБО) по назначению лечащего врача. Необходимо помнить, что лечение должно быть назначено гинекологом, быть комплексным и учитывать индивидуальный подход к каждой будущей маме.
Ранние симптомы, с которыми следует обратиться к детскому неврологу— вялое сосание груди, поперхивание при кормлении, вытекание молока через носик малыша
— слабый крик ребенка, гнусавый или осиплый голос
— частые срыгивания и недостаточная прибавка в весе
— снижение двигательной активности ребенка, сонливость, вялость или выраженное беспокойство
— дрожание подбородка, верхних и/или нижних конечностей, частые вздрагивания
— запрокидывание головы
— замедление или быстрое увеличение окружности головы
— низкий (дряблые мышцы) или высокий тонус мышц конечностей и туловища
— уменьшение активности движений руки или ноги с какой-либо стороны, ограничение разведения бедер или наличие позы «лягушки» с выраженным разведением бедер, необычная поза ребенка
— косоглазие, кривошея
— рождение ребенка путем кесарева сечения, в тазовом предлежании, с аномалием родовой деятельности или с применением акушерских щипцов, выдавливанием, с обвитием пуповины вокруг шеи
— недоношенность ребенка
— наличие судорог при родах или в послеродовом периоде Поздние симптомы проявления родового травматизма
Бывают случаи, когда при рождении у малыша имеются минимальные нарушения, но спустя годы, под влиянием тех или иных нагрузок – физических, умственных, эмоциональных – неврологические нарушения проявляются с различной степенью выраженности. Это, так называемые, поздние проявления родового травматизма. Среди них:
— снижение мышечного тонуса (гибкость), которая так часто является дополнительным плюсом при занятиях спортом. Нередко таких детей с радостью принимают в секции спортивной и художественной гимнастики, в хореографические кружки. Но большинство из них не выносят тех физических нагрузок, которые имеют место быть в данных секциях.
— снижение остроты зрения, наличие асимметрии надплечий, углов лопаток, искривления позвоночника, сутулости – признаков возможной родовой травмы шейного отдела позвоночника
-возникновение головных болей, головокружения
При наличии вышеперечисленных жалоб не откладывайте визит к детскому неврологу! Специалист назначит определенные обследования, курс лечения и обязательно поможет Вам!
Психомоторное, речевое и умственное развитие у детей с детским церебральным параличом | Дочкина
1. Губина-Вакулик Г.И., Омельченко О.А., Кихтенко Е.В. и др. Патоморфология особенностей развития макроглии головного мозга плода и новорожденного при повреждающем воздействии хронической внутриутробной гипоксии в перинатальном периоде (экспериментальное исследование). UNIVERSUM: медицина и фармакология. 2017;4(38):50.
2. Дочкина Е.С., Устинова А.В., Таранушенко Т.Е. Анализ перинатального периода и поражений ЦНС у детей с ДЦП. Сибирское медицинское обозрение. 2018;(5):41–47. DOI: 10.20333/2500136–2018–5–41–47.
3. Семина В.И., Степанова Ю.А. Перинатальная гипоксия: патогенетические аспекты и подходы к диагностике (обзор литературы). Часть 1. Медицинская визуализация. 2015;2:95–105.
4. Граф А.В., Гончаренко Е.Н., Соколова Н.А. и др. Антенатальная гипоксия: участие в развитии патологий ЦНС в онтогенезе. Нейрохимия. 2008;25(1):11–16.
5. Субботин А.В., Коваленко А.В., Каркашина О.В. Психомоторное развитие детей с гидроцефальным синдромом гипоксически-ишемического генеза на первом году жизни. Мать и дитя в Кузбассе. 2009;1(36):31–35.
6. Жесткова Е.А. Учет психомоторного развития в физическом воспитании детей грудного возраста. Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: образование. Педагогические науки. 2013;5(1):151–154.
7. Лукашевич И.П., Парцалис Е.М., Шкловский В.М. Перинатальные факторы риска формирования патологии речи у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008;53(4):19–22.
8. Бобылова М.Ю., Браудо Т.Е., Казакова М.В. и др. Задержка речевого развития у детей: введение в терминологию. Русский журнал детской неврологии. 2017;12(1):56–62.
9. Петрухин А.С. Детская неврология. учебник в 2 т.: для студентов образовательных учреждений высшего образования по специальности 060103.65 «Педиатрия» по дисциплине «Нервные болезни». 2012;2:555.
10. Хышиктуева Т.П., Усачева Е.Л., Лебедева Ю.В. и др. Умственная отсталость у детей (обзор литературы). Доктор. ру. 2014;6–2(94):22–26.
11. Немкова С.А., Маслова О.И., Каркашадзе Г.А. и др. Когнитивные нарушения у детей с церебральным параличом (структура, диагностика, лечение). Педиатрическая фармакология. 2012;9(3):77–84.
12. Медведева Е.В. Особенности проявлений и причины возникновения тревожности у детей с церебральным параличом Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 3: педагогика и психология. 2009;4:239–243.
Оптимизация лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ
М.И. Медведев1, С.О. Рогаткин1, А.В. Горбунов1, М.Г. Дегтярева1, О.В. Гребенникова1, О.В. Потапова2, Е.Н. Морозова2
1Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
2Городская больница № 8, Москва
Проведено лечение 20 недоношенных детей с гипоксически-ишемическим поражением головного мозга средней степени тяжести ноотропным препаратом Церебролизин в виде монотерапии. Эффективность лечения оценивалась по данным клинического наблюдения с использованием шкалы балльной оценки «Infanib» и динамики становления показателей биоэлектрической активности головного мозга с использованием метода ЭЭГ. В результате проведённого исследования, по сравнению с контрольной группой недоношенных детей с аналогичным поражением головного мозга не получавших лечение Церебролизином, выявлено, что после проведения лечения достоверно улучшались показатели мышечно-постурального тонуса и рефлексов, а так же нормализовались показатели становления биоэлектрической активности головного мозга.
Ключевые слова: недоношенные дети, перинатальные гипосически-ишемические поражения головного мозга, церебролизин, электроэнцефалография.
Гипоксически-ишемические поражения головного мозга, связанные с неблагополучным течением беременности и родов (так называемые перинатальные поражения) наблюдаются более чем в 40 % у преждевременно рождённых детей [1-3]. Данные поражения определяют чрезвычайную актуальность изучаемой проблемы, так как в дальнейшем они способствуют развитию очень тяжёлых заболеваний – детские церебральные параличи, симптоматические формы эпилепсии, органические формы слабоумия, нарушения формирования речи и др. [4, 5]. В течение многих лет разрабатываются методы лечения перинатальных поражений головного мозга, однако до настоящего времени не отработана единая система терапии, а использование отдельных препаратов, особенно ноотропных представляется спорным [2, 3, 6].
В зависимости от проводимой в восстановительном периоде терапии были сформированы две группы: основная (n = 20) и контрольная группы (n = 21). Лечение препаратом Церебролизин в виде монотерапии начинали по достижении пациентами скорректированного возраста (СВ) 40 недель от зачатия (календарный или паспортный их возраст составлял от 28 до 42 дней в зависимости от срока гестации). Церебролизин вводился в дозе 0,1 мл в сутки в течение первых 3 суток лечения, затем в дозе 0,1 мл/кг/сутки в течение последующих дней. Общая продолжительность курса лечения составляла 20 дней. Препарат вводился внутримышечно в утренние часы (с 9-00 до 12-00). Во время терапии Церебролизином приём других ноотропных препаратов исключался. Детям контрольной группы проводился лечебный массаж, гимнастика. Как следует из представленных в таблице 1 данных, по половому составу, антропометрическим показателям и оценке по шкале Апгар показатели были сопоставимы.
Для постановки диагноза перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга и оценки их степени тяжести, всем наблюдаемым детям проводилось комплексное этапное лучевое обследование головного мозга с помощью методов нейросонографии и компьютерной томографии. Нейросонография (НСГ) выполнялась всем детям, кратность повторных исследований определялась степенью тяжести и характером выявленных первично изменений, а также клиническими показаниями. При обследовании, выполненном в первые дни жизни, в среднем, на 3,9 ± 0,3 сутки жизни, в 60,98 % случаев были выявлены ишемические изменения, в 39,02 % случаев – сочетанные ишемически-геморрагические изменения. При НСГ обследовании в возрасте до 14 сут. жизни ВЖК I/II степени выявлялись в основной и контрольной группах с сопоставимой частотой – 50 и 47,62 % соответственно. Для верификации и уточнения степени постгипоксических изменений головного мозга 38 детям была выполнена компьютерная томография (КТ). При этом внутрижелудочковые кровоизлияния (ВЖК) были обнаружены только у 2 (10 %) детей основной и 2 (9,52 %) – в контрольной группе.
Примечательно то, что по данным динамического НСГ обследования у 20 новорождённых было выявлено наличие признаков перенесённого ВЖК I-II степени, причём у 12 из них в сроки от 12-28 суток жизни отмечено формирование субэпендимальных псевдокист. Однако при проведении КТ только у 4 детей из 12 были выявлены признаки перенесённых ранее ВЖК I-II степени или их последствий. Временной интервал между НСГ и КТ исследованиями у обследованных детей составил от 2 до 18 суток. Наибольшая частота совпадений диагнозов при использовании этих двух методов нейровизуализации была отмечена в тех случаях, когда временной интервал не превышал 4 суток.
Объективная оценка функционального состояния ЦНС в группах сравнения до начала восстановительной терапии проводилась на основании характеристик ЭЭГ в цикле физиологического сна [7]. В возрасте 40 недель от зачатия характеристики биоэлектрической активности (БЭА) у детей групп сравнения ни в одном случае не соответствовали I типу ЭЭГ-паттерна («норма»). Частота встречаемости ЭЭГ-паттернов II типа («задержка созревания») и III типа «нарушение созревания» в группах сравнения была сопоставима. Важно подчеркнуть, что наиболее тяжёлые нарушения функционального состояния ЦНС, соответствующие IV и V типам ЭЭГ («патология» и «угнетение БЭА» соответственно), также не встречались. Полученные данные иллюстрирует рис. 1.
Непосредственное клиническое наблюдение за детьми мы начинали с момента их перевода в отделение патологии новорождённых. Для объективизации оценки мышечно-постурального тонуса и рефлексов применяли стандартизованную шкалу «Infanib» (1995). При клинической оценке положительная динамика в неврологическом статусе за счёт восстановления рефлексов орального и спинального автоматизма, нормализации мышечного тонуса и объёма спонтанной двигательной активности, формирования цепных установочных реакций на голову отмечалась у подавляющего большинства наблюдаемых детей. Объективные изменения в двигательно-рефлекторной сфере у детей основной и контрольной групп на фоне восстановительной терапии представлены на рис. 2.
Как следует из представленных данных, в СВ 40 недель от зачатия у детей основной группы средний балл по шкале составлял 49,15 ± 2,96 и был достоверно ниже, чем у детей контрольной группы (52,86 ± 3,86), t (df = 39) = 3,4; р = 0,001. При этом оценки 90,48 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе соответствовали диапазону «транзиторное нарушение», и 9,52 % детей в контрольной группе и 50 % в основной группе – показателям «патология». Ни в одном случае полученный по шкале балл не соответствовал норме.
При повторном осмотре в СВ 44 недели после проведения курса лечения Церебролизином, достоверная положительная динамика в виде увеличения балла отмечалась как в основной (58,55 ± 4,15), так и в контрольной группах (56,0 ± 3,86), p Таким образом, на фоне терапии Церебролизином, отмечалась существенная объективная положительная динамика со стороны мышечного тонуса и рефлексов, о чём свидетельствует достоверное повышение балла по шкале «Infanib» и увеличение доли детей, чья оценка соответствовала диапазону «транзиторное нарушение».
При повторном обследовании после проведённого лечения Церебролизином, в СВ 44 недели у детей основной группы отмечалась выраженная достоверная положительная динамика за счёт резкого увеличения доли детей с II типом ЭЭГ-паттерна, характеризующего относительно удовлетворительное функциональное состояние ЦНС и нормализацию онтогенетического формирования БЭА. Вместе с тем, у детей контрольной группы достоверной динамики выявлено не было, при этом доля детей с III типом ЭЭГ-паттерна составила 42,86 % и достоверно превышала таковую в основной группе, χ2 (df = 1) = 7,96, p = 0,005 (рис. 3).Следует отметить, что на фоне применения Церебролизина, ни в одном случае не было отмечено отрицательной динамики ЭЭГ-характеристик, в том числе, появления и/или увеличения амплитуды патологических графоэлементов (рис. 4)
Вместе с тем, у детей контрольной группы в 2 (9 %) случаях имела место отрицательная динамика в виде увеличения степени задержки формирования БЭА и появления высокоамплитудной пароксизмальной активности (см. рис. 3).
Для повышения информативности и объективности оценки функционального состояния головного мозга мы дополнили визуальную оценку ЭЭГ-паттерна данными количественными анализа, последовательно применив методологический принцип «функциональной топографии ». Обследование данной выборки детей проводилось с использованием программного пакета «Нейрокартограф 4.45» (эпоха анализа 5 с, шаг 0,2 Гц в диапазоне частот от 0,2 до 20,0 Гц). Анализ проводился с использованием модуля «ANOVA» программы «Statistika 6.0». При дисперсионном анализе независимым фактором была Группа (Гр – основная и контрольная) – 2 уровня), фактором повторных измерений выступала Топография (Der – 7 уровней – Fp1, F3, C3, P3, О1, F7, T5), а зависимой переменной – спектральная мощность данного частотного сегмента (табл. 2).
Изложенные нами ранее результаты экспертной оценки ЭЭГ представили исходно сопоставимые изменения функционального состояния ЦНС в группах сравнения. Однако как следует из изложенных в таблице данных, по спектральным характеристикам БЭА имели место существенные отличия в основных частотных диапазонах, формирующих картину спокойного сна детей в СВ 36-40 недель. Общая спектральная мощность всех ритмических компонентов дельта-1 и дельта-2 (0,2-4,0 Гц) диапазонов, формирующих основную картину фазы спокойного сна, у детей основной и контрольной групп не имела достоверных отличий, безотносительно её топографического распределения. Топографическое распределение медленно волновой активности в группах сравнения существенно отличалось. У детей контрольной группы максимум спектральной мощности отмечался в теменных отведениях, что соответствует нормальному ходу онтогенетического созревания БЭА спокойного сна, с формированием амплитудного максимума над задними областями коры головного мозга. В то же время у детей основной группы, наряду с преобладанием спектральной мощности дельта-активности в центральных отведениях, отмечалось также существенное повышение таковой над передними областями коры.
Таким образом, препарат Церебролизин оказал положительное влияние не только на клинические показатели развития у недоношенных детей с последствиями церебрального гипоксически-ишемического поражения головного мозга, подтверждёнными объективными данными шкалы бальной оценки «Infanib», но и на показатели становления БЭА головного мозга, выявленные при динамической ЭЭГ. Данные показатели свидетельствовали о нормализации основных паттернов БЭА в основной группе детей, получавших препарат Церебролизин, где достоверно выявлялись показатели «норма» или «задержка созревания» по сравнению с контрольной группой без лечения, где доминировали показатели «нарушения созревания» и повышался индекс пароксизмальности. Возможно это связано с особенностью состава препарата Церебролизин, состоящего из нейропептидов, аминокислот, витаминов и микроэлементов и доказавшего в экспериментальных исследованиях свою способность не только оказывать трофическое воздействие на нервные клетки, подвергшиеся воздействию гипоксии, но и способствовать формированию новых ассоциативных связей между нейронами [8, 9]. Данное положение может также рассматриваться как один из ведущих механизмов, определяющих противосудорожную защитную реактивность головного мозга [9-11]. Ни в одном случае у детей, получавших лечение Церебролизином, не отмечено, по данным ЭЭГ, повышения судорожной активности, напротив, в большинстве исследований снижался индекс пароксизмальности. Мы рекомендуем следующую схему лечения препаратом Церебролизин гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей в раннем восстановительном периоде в СВ 40 недель: в первые 3 дня доза назначается 0,1 мл в сутки, препарат вводится внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. В последующие дни доза рассчитывается 0,1 мл/кг массы тела в сутки, препарат вводится также внутримышечно в утренние часы, в виде монотерапии. Курс составляет от 20 до 30 дней. Необходимым условием является исключение судорог или судорожной активности на ЭЭГ.
Таким образом, применение ноотропного препарата Церебролизин позволило оптимизировать исходы у недоношенных детей пострадавших от перинатальной церебральной гипоксии-ишемии не только по данным клинического наблюдения, но и по результатам объективных показателей – становления БЭА головного мозга. Это безусловно определяет перспективы для использования препарата Церебролизин для лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений головного мозга у недоношенных детей.
Литература
1. Неонатология: Национальное руководство / Под ред. академика РАМН Н.Н. Володина Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2007; 848 .
2. Барашнев Ю. И. Перинатальная неврология. Mосква: Триада-Х, 2001; 640.
3. Volpe J. Neurology of Newborn. – N.Y.: Ch. L. 2002. p.930.
4. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика и исходы церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях // Акуш. гинек., 2000, 5, 39-42.
5. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: ФГОУ «ВУНМЦ Росздрава», 2007; 88.
6. Медведев М.И., Рогаткин С.О., Гребенникова О.В. и соавт. Применение «Церебролизина» в терапии гипоксически-ишемических поражений ЦНС у недоношенных детей // Вопросы практической педиатрии. 2007; 2: 5: 27.
7. Володин Н.Н., Рогаткин С.О., Дегтярева М.Г., Ворон О.А. Экспертная оценка ЭЭГ физиологического сна у недоношенных детей различного гистационного возраста с перинальными поражениями ЦНС // Вопросы практической педиатрии. 2006; 1: 5.
8. Wahlgren N.G., Ahmed N. Neuroprotection in cerebral ischaemia: facts and fancies-the need for new approaches // Cerebrovasc Dis. 2004; 17: Suppl 1: 153-166.
9. Ladurner G., Kalvach P., Moessler H. Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial // J Neural Transm. 2005; 112: 415-428.
Перинатальные поражения центральной нервной системы
Что такое перинатальные поражения центральной нервной системы?
Перинатальные поражения центральной нервной системы (ЦНС) — это общий термин, обозначающий страдания нервной системы у новорождённых детей, вызванные различными причинами.
Как часто встречаются перинатальные поражения центральной нервной системы?
От 5 до 55% детей первого года жизни получают такой диагноз, поскольку в это число иногда включают детей с лёгкими преходящими нарушениями со стороны нервной системы. Тяжёлые формы перинатальных поражений ЦНС наблюдаются у 1,5–10% доношенных и у 60–70% недоношенных детей.
Почему возникают перинатальные поражения центральной нервной системы?
Основная причина перинатального поражения ЦНС у плода и новорождённого — гипоксия (кислородная недостаточность), возникающая под влиянием различных факторов. Неблагоприятные условия для развития плода в утробе матери могут быть заложены задолго до наступления беременности вследствие различных заболеваний у девочки-подростка, будущей матери. Инфекционные и неинфекционные заболевания, гормональные нарушения, вредные привычки, производственные вредности во время беременности вызывают усиление гипоксии будущего ребёнка. Предшествующие аборты приводят к нарушению кровотока между матерью и плодом и, следовательно, к внутриутробной гипоксии. Важную роль в развитии перинатальных поражений ЦНС играют инфекции, передающиеся половым путём (хламидиоз, герпес, сифилис). Причиной острой асфиксии в родах могут быть различные нарушения нормального течения родов, стремительные или затяжные роды, неправильное положение петель пуповины. Механическая травма ребёнка реже приводит к перинатальному повреждению ЦНС (особенно головного мозга). Риск травматизации ребёнка и острой асфиксии повышается, если роды проходят вне медицинского учреждения, в том числе при родах в воде. У недоношенных детей в связи с их незрелостью перинатальное поражение ЦНС наблюдают чаще.
Опасны ли перинатальные поражения центральной нервной системы?
Тяжёлые перинатальные поражения мозга (в том числе внутричерепные кровоизлияния, тяжёлая ишемия мозга) представляют реальную угрозу для жизни и здоровья ребёнка, даже при своевременно оказанной высококвалифицированной медицинской помощи в условиях перинатального центра. Среднетяжёлые и лёгкие формы поражения мозга непосредственной угрозы для жизни не представляют, но они могут быть причиной нарушений психики и развития двигательной активности у ребёнка.
Как проявляются перинатальные поражения центральной нервной системы?
Особенности нарушений при перинатальном поражении ЦНС зависят от характера поражения мозга (кровоизлияние в различные структуры мозга, ишемия, инфекционные поражения), их тяжести, степени зрелости ребёнка, стадии заболевания.
Например, у недоношенных детей при тяжёлых поражениях мозга преобладает общее глубокое угнетение с нарушением дыхания, иногда с кратковременными судорогами. У доношенных новорождённых возможно как угнетение, так и повышенная возбудимость (двигательное беспокойство, раздражённый крик), продолжительные судороги. К концу первого месяца жизни ребёнка вялость, апатичность могут сменяться повышенной возбудимостью, нарастает мышечный тонус (мышцы слишком напряжены), формируется неправильное положение конечностей (косолапость и др.). Кроме того, возможно развитие внутренней или наружной водянки головного мозга (гидроцефалии). Проявления травмы спинного мозга зависят от местонахождения и распространённости поражения. Например, при поражении шейного отдела спинного мозга или нервных сплетений возникает «акушерский паралич» — отвисание или малоподвижность руки на поражённой стороне.
При среднетяжёлых поражениях мозга могут преобладать вегетативно-висцеральные проявления: упорные срыгивания, задержка или учащение стула, вздутие живота, расстройства терморегуляции (реакции организма на тепло и холод), бледность и мраморность кожи, лабильность сердечно-сосудистой и дыхательной систем и т.д.
У детей с тяжёлым перинатальным поражением ЦНС уже с конца первого месяца жизни отмечают задержку развития психики и движений: реакция на общение вялая, монотонный крик (эмоционально не окрашенный). Возможно раннее (в 3–4 мес) формирование стойких двигательных нарушений по типу детского церебрального паралича.
Следует отметить, что среднетяжёлые (а иногда и тяжёлые) поражения ЦНС могут протекать бессимптомно и проявляться на 2–3-м месяце жизни. Родителей должны насторожить недостаточная двигательная активность или её избыток, приступы беспричинного беспокойства, отсутствие чёткой реакции на звуки и зрительные раздражители у доношенного ребёнка старше 2 нед, а также стойкое (привычное) положение туловища с поворотом на одну сторону, перекрещивание ножек в вертикальном положении, опора «на цыпочки», стойкое запрокидывание головы, выбухание или пульсация родничка, расхождение черепных швов, привычное косоглазие или закатывание глаз (симптом «заходящего солнца»).
Как диагностируют перинатальное поражение центральной нервной системы?
Диагноз основывается на данных врачебного осмотра, анамнестических данных и подтверждается инструментальными исследованиями. Большое значение имеет ультразвуковое исследование (УЗИ) мозга с оценкой состояния его сосудов (допплерографией). При необходимости используют рентгенологическое исследование черепа, позвоночника, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ).
Какие методы лечения и профилактики перинатального поражения центральной нервной системы существуют?
В остром периоде тяжёлых перинатальных поражений мозга лечение проводят в отделении реанимации и интенсивной терапии новорождённых. В первую очередь устраняют нарушения в работе дыхательной, сердечно-сосудистой системы и нарушения обмена веществ, ликвидируют судороги (при необходимости проводят искусственную вентиляцию лёгких, внутривенные вливания, парентеральное питание). Далее новорождённых переводят в специальное отделение, где продолжают индивидуальное лечение в зависимости от характера и тяжести поражения мозга: применяют противосудорожные препараты, при развивающейся гидроцефалии — дегидратационные, а также средства, стимулирующие рост капилляров и улучшающие питание повреждённых тканей мозга. Эти же препараты по назначению невролога можно применять на протяжении первого года жизни повторными курсами. При среднетяжёлых и особенно лёгких поражениях ЦНС используют в основном нелекарственную терапию.
В восстановительном периоде (с конца первого года жизни) решающее значение имеют нелекарственные методы реабилитации: лечебный массаж и гимнастика, упражнения в воде, физиотерапия, педагогические методики музыкотерапии (оздоровление и лечение организма с помощью музыки).
Профилактика перинатальных поражений мозга может быть первичной и вторичной
Первичная профилактика подразумевает укрепление здоровья подростков (будущих родителей), плановое наблюдение за беременными женщинами, чтобы как можно раньше выявить нарушения течении беременности, грамотное родовспоможение (в том числе плановое кесарево сечение при высоком риске родового травматизма).
Вторичная профилактика – это предотвращение неблагоприятных для ребёнка последствий перинатальной патологии, проведение комплексного лечения и эффективное восстановление его здоровья.
Заведующая нейроортопедическим отделением Семейной Клиники «ТАНАР» Усманова Гульфия Тяфиковна
Возможности профилактики и восстановительного лечения последствий перинатального поражения центральной нервной системы у недоношенных детей | Павлюкова
1. Cheong JL, Doyle LW. Increasing rates of prematurity and epidemiology of late preterm birth. J Pediatr Child Health. 2012;48(9):784–788. doi: 10.1111/j.1440-1754.2012.02536.x.
2. Beck S, Wojdyla D, Say L, et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bull World Health Organ. 2010;88(1):31–38. doi: 10.2471/BLT.08.062554.
3. Современные медико-социальные проблемы неонатологии / Под ред. А.А. Баранова, Г.В. Яцык. — М.: ПедиатрЪ; 2015. — С. 39–52.
4. Soll RF. Progress in the care of extremely preterm infants. JAMA. 2015;314(10):1007–1008. doi: 10.1001/jama.2015.10911.
5. Ballot DE, Chirwa T, Ramdin T, et al. Comparison of morbidity and mortality of very low birth weight infants in a Central Hospital in Johannesburg between 2006/2007 and 2013. BMC Pediatr. 2015;15(1):20. doi: 10.1186/s12887-015-0337-4.
6. Petrou S. The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG. 2005;112 Suppl 1:10–15. doi: 10.1111/j.1471-0528.2005.00577.x.
7. Виноградова И.В. Заболеваемость и летальность детей с экстремально низкой массой тела // Вестник Чувашского университета. — 2012. — № 3 — С. 335–341
8. Яцык Г.В., Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., и др. Диспансеризация новорожденных и детей грудного возраста // Российский педиатрический журнал. — 2012. — №2 — С. 22–26.
9. Doyle LW, Roberts G, Anderson PJ; Victorian Infant Collaborative Study Group. Changing long-term outcomes for infants 500-999 g birth weight in Victoria, 1979-2005. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2011;96(6):F443–447. doi: 10.1136/adc.2010.200576.
10. Kumar P, Shankaran S, Ambalavanan N, et al. Characteristics of extremely low birth weight infant survivors with unimpaired outcomes at 30 months of age. J Perinatol. 2013;33(10):800–805. doi: 10.1038/jp.2013.71.
11. Gargus RA, Vohr BR, Tyson JE, et al. Unimpaired outcomes for extremely low birth weight infants at 18 to 22 months. Pediatrics. 2009;124(1):112–121. doi: 10.1542/peds.2008-2742.
12. Власюк В.В. Родовая травма и перинатальные нарушения мозгового кровообращения. — СПб.: Нестор-История; 2009. — 252 с.
13. Барашнев Ю.И., Розанов А.В., Панов В.О., Волобуев А.И. Роль гипоксически-травматических повреждений головного мозга в формировании инвалидности с детства // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2006. — Т.51. — №4 — С. 41–46.
14. Volpe JJ. The encephalopathy of prematurity — brain injury and impaired brain development inextricably intertwined. Semin Pediatr Neurol. 2009;16(4):167–178. doi: 10.1016/j.spen.2009.09.005.
15. Намазова-Баранова Л.С., Деев И.А., Кобякова О.С., и др. Особенности соматической патологии у детей с низкой, очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении в различные возрастные периоды жизни // Бюллетень сибирской медицины. — 2016. — Т.15. — №4 — C. 140–149. doi: 10.20538/1682-0363-2016-4-140-149.
16. Himpens E, Van den Broeck C, Oostra A, et al. Prevalence, type, distribution, and severity of cerebral palsy in relation to gestational age: a meta-analytic review. Dev Med Child Neurol. 2008;50(5):334–340. doi: 10.1111/j.1469-8749.2008.02047.x.
17. Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения, Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения. Статистические материалы по заболеваемости детского населения России. Министерство здравоохранения Российской Федерации. — М.; 2012.
18. Алтунин В.В., Антонов А.Г., Баранов А.А., и др. Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии. Руководство для практикующих врачей. — М.: ПедиатрЪ; 2013. — 176 с.
19. Давыдова И.В. Формирование, течение и исходы бронхоле-гочной дисплазии у детей: Автореф. дис. … докт. мед. наук. — М.; 2010. — 48 с.
20. Принципы этапного выхаживания недоношенных детей / Под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. — М.: ПедиатрЪ; 2013. — С. 85–94.
21. Ианг И., Розенберг Г.А. Повреждение гематоэнцефалического барьера при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях // Stroke. — 2012. — №1 — С. 91–96.
22. Fan X, Kavelaars A, Heijnen CJ, et al. Pharmacological neuroprotection after perinatal hypoxic-ischemic brain injury. Curr Neuropharmacol. 2010;8(4):324–334. doi: 10.2174/157015910793358150.
23. Пальчик А.Б. Состояние нервной системы новорожденных. Методические рекомендации. — СПб.: СПБГПМА; 2004. — 22 с.
24. Приказ Министерства здравоохранения №921н от 15 ноября 2012 года «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «неонатология»».
25. Пальчик А.Б., Федорова Л.А. Перивентрикулярная лейкомаляция. Методические рекомендации. — СПб.: СПБГПМА; 2008. — 45 с.
26. Пальчик А.Б. Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия норожденных. — М.: МЕДпресс-информ; 2013. — 288 с.
27. Игнатко И.В., Рыбин М.В., Калинина Е.М. Патогенез перинатальных нарушений при беременности высокого риска // Вопросы практической педиатрии. — 2006. — №4 — С. 27.
28. Гончарова О.В., Баканов М.И., Грешилов A.A., и др. Современные биохимические критерии диагностики перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей // Российский педиатрический журнал. — 2007. — №4 — С. 13–18.
29. de Vries LS, Benders MJ, Groenendaal F. Progress in neonatal neurology with a focus on neuroimaging in the preterm infant. Neuropediatrics. 2015;46(4):234–241. doi: 10.1055/s-0035-1554102.
30. Wezel-Meijler Gv, de Vries LS. Cranial ultrasound — optimizing utility in the NICU. Curr Pediatr Rev. 2014;10(1):16–27. doi: 10.217 4/157339631001140408120106.
31. Panigrahy A, Wisnowski JL, Furtado A, et al. Neuroimaging bio-markers of preterm brain injury: toward developing the preterm con-nectome. Pediatr Radiol. 2012;42 Suppl 1:S33–61. doi: 10.1007/ s00247-011-2239-4.
32. Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics. 2010;126(3):443–456. doi: 10.1542/peds.2009-2959.
33. Harteman JC, Groenendaal F, van Haastert IC, et al. Atypical timing and presentation of periventricular haemorrhagic infarction in preterm infants: the role of thrombophilia. Dev Med Child Neurol. 2012;54(2):140–147. doi: 10.1111/j.1469-8749.2011.04135.x.
34. Василюк В.В. Клинико-морфологическая классификация внутрижелудочковых кровоизлияний в мозг // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т.12. — №6 — С. 48–52. doi: 10.15690/vsp.v12i6.873.
35. Одинак М.М., Цыган Н.В. Факторы роста нервной ткани в центральной нервной системе. — СПб.: Наука; 2005. — 157 с.
36. Marro PJ. The etiology and pharmacologic approach to hypoxic-ischemic encephalopathy in the newborn. Neoreviews. 2007;3(6):e99–107. doi: 10.1542/neo.3-6-e99.
37. Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, et al. Neurodevelpmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction. Pediatrics. 2007;120(4):785–792. doi: 10.1542/peds.2007-0211.
38. Walgen NG, Ahmed NA. Neuroprotection in cerebral ishaemia: facts and fancies-the need for new approaches. Cerebrovasc Dis. 2004;17 Suppl 1:153–166. doi: 10.1159/000074808.
39. Fukuda S, Kato T, Kakita H, et al. Hemodynamics of cerebral arteries of infants with periventricular leukomalcia. Pediatrics. 2006;117(1):1–8. doi: 10.1542/peds.2004-1719.
40. Нейробиологические основы возникновения и восстановительного лечения перинатального поражения ЦНС у детей / Под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. — М.: ПедиатрЪ; 2016. — 184 с.
41. Захарова Л.И., Тупикова С.А. Возможности нейропротективной терапии в перинатологии // Ульяновский медико-биологический журнал. —2017. — №3 — С 62–71. doi:10.23648/UMBJ.2017.27.7077.
42. Фильченков А.А. Каспазы: регуляторы апоптоза и других клеточных функций // Биохимия. — 2003. — Т.68. — №4 — С. 453– 466.
43. Chamnanvanakij S, Margraf LR, Burns D, Perlman JM. Apoptosis and white matter injury in preterm infants. Pediatr Dev Pathol. 2002;5(2):184–189. doi: 10.1007/s10024-001-0205-0.
44. Гомазков О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. — М.: Икар; 2013. — 136 с.
45. Austin T, O’Reilly H. Advances in imaging the neonatal brain. Expert Opin Med Diagn. 2011;5(2):95–107. doi: 10.1517/17530059.2011.554819.
46. Kwon SH, Vasung L, Ment LR, Huppi PS. The role neuroimaging in predicting neurodevelopmental outcomes of preterm neonates. Clin Perinatol. 2014;41(1):257–283. doi: 10.1016/j.clp.2013.10.003.
47. Nosarti C, Walshe M, Rushe TM, et al. Neonatal ultrasound results following very preterm birth predict adolescent behavioral and cognitive outcome. Dev Neuropsychol. 2011;36(1):118–135. doi: 10.1080/87565641.2011.540546.
48. Кривцова Л.А., Бельский В.В. Методы нейровизуализации в построении прогноза исходов церебральной ишемии у детей первого года жизни // Вестник новых медицинских технологий — 2013. — Т.XX. — №2 — С.423–427.
49. van Wezel-Meijler G, Steggerda SJ, Leijser LM. Cranial ultra-sonography in neonates: role and limitatio ns. Semin Perinatol. 2010;34(1):28–38. doi: 10.1053/j.semperi.2009.10.002.
50. Freeman JM. The use of amplitude-integrated electroencephalography: beware of its unintended consequences. Pediatrics. 2011;119(3):615–617. doi: 10.1542/peds.2006-3650.
51. Веселова А.Н., Ватолин К.В. Принципы диагностики и лечения нарушений мозгового кровотока при гипоксически-ишемических поражениях ЦНС у новорожденных детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. — 2007. — Т.4. — №4 — С. 51–55.
52. Тимошенко В.Н. Недоношенные новорожденные дети. Учебное пособие. — Ростов-на-Дону; 2007. — 184 с.
53. Дюсенова С.Б., Корнеева Е.А., Домбровская И.Л Последствия постгипоксических изменений головного мозга у детей: клинические особенности и диагностика // Успехи современного естествознания. — 2014. — №7 — С. 9–11.
54. Beaino G, Khoshnood B, Kaminski M, et al. Predictors of cerebral palsy in very preterm infants: the EPIPAGE prospective population-based cohort study. Dev Med Child Neurol. 2010;52(6):e119–125. doi: 10.1111/j.1469-8749.2010.03612.x.
55. Nosarti C. Neurodevelopmental outcomes of preterm birth: from childhood to adult life. Nosarti C, Murray R, Hack M, editors. Cambridge: University Press; 2010. pp. 39–53.
56. Edwards AD, Arthurs OJ. Paediatric MRI under sedation: is it necessary? What is the evidence for the alternatives? Pediatr Radiol. 2011;41(11):1353–1364. doi: 10.1007/s00247-011-2147-7.
57. Hillenbrand CM, Reykowski A. MR imaging of the newborn: a technical perspective. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2012;20(1):63–79. doi: 10.1016/j.mric.2011.08.010.
58. Arthurs OJ, Edwards A, Austin T, et al. The challenges of neonatal magnetic resonance. Pediatr Radiol. 2012;42(10):1183–1194. doi: 10.1007/s00247-012-2430-2.
59. Neubauer V, Griesmaier E, Baumgartner K, et al. Feasibility of cerebral MRI in non-sedated preterm-born infants at term-equivalent age: report of a single centre. Acta Paediatr. 2011;100(12):1544– 1547. doi: 10.1111/j.1651-2227.2011.02388.x.
60. Mathur A, Neil JJ, Inder TE. Understanding brain injury and neurodevelopmental disabilities in the preterm infant: the evolving role of advanced MRI. Semin Perinatol. 2010;34(1):57–66. doi: 10.1053/j.semperi.2009.10.006.
61. Мамедьяров А.М., Намазова-Баранова Л.С., Еромлина Ю.В., и др. Возможности оценки моторных и сенсорных проводящих путей головного мозга с помощью диффузионно-тензорной трактографии у детей с детским церебральным параличом // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2014. — Т.69. — №9–10 — С. 70–76. doi: 10.15690/vramn.v69i9-10.1134.
62. Tusor N, Arichi T, Counsell SJ, et al. Brain development in preterm infants assessed using advanced MRI techniques. Clin Perinatol. 2014;41(1):25–45. doi: 10.1016/j.clp.2013.10.001.
63. Doria V, Arichi T, Edwards DA. Magnetic resonance imaging of the preterm infant brain. Curr Pediatr Rev. 2014;10(1):48–55. doi: 10.2 174/157339631001140408120821.
64. Smyser С, Kidokoro H, Inder T. MRI of the brain at term equivalent age in extremely premature neonates — to scan or not to scan? J Paediatr Child Health. 2012;48(9):794–800. doi: 10.1111/j.1440-1754.2012.02535.x.
65. Hoon AH Jr, Vasconcellos Faria A. Pathogenesis, neuroimaging and management in children with cerebral palsy born preterm. Dev Disabil Res Rev. 2010;16(4):302–312. doi: 10.1002/ddrr.127.
66. Ермолина Ю.В., Намазова-Баранова Л.С., Мамедьяров А.М., и др. Роль диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии и трактографии в диагностике структурных повреждений головного мозга у детей с церебральными параличами // Вопросы современной педиатрии. — 2016. — Т.15. — №2 — С. 141–147. doi: 10.15690/vsp.v15i2.1531.
67. Ермолина Ю.В. Особенности структурных и функциональных изменений головного мозга у детей с церебральными параличами: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — М.; 2016. — 24 с.
68. Распоряжение Правительства РФ от 31 августа 2016 года №1839-р. Доступно по: https://government.consultant.ru/ documents/3712398. Ссылка активна на 12.01.2018.
69. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Терлецкая Р.Н., Зелинская Д.И. Многоуровневая система оказания медицинской помощи детскому населению // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т.13. — №2 — С. 5–10.
70. Выготский, Л.С. Собрание сочинений в шести томах. — Т.2, Т.5. — М.: Эксмо; 2005. — 1136 с.
71. Психолого-педагогическая диагностика развития детей ран-него и дошкольного возраста. Методическое пособие / Под ред. Е.А. Стребелевой. — М.: Просвещение; 2005.
72. Диагностика и комплексная реабилитация перинатальной патологии новорожденных детей / Под ред. Г.В. Яцык. — М.: ПедиатрЪ; 2012. — 156 с.
73. Лазуренко С.Б. Психическое развитие детей с нарушениями здоровья в раннем возрасте. — М.: Логомаг; 2014. — 266 с.
74. Лазуренко С.Б. Организация в учреждениях системы здравоохранения коррекционно-педагогической помощи детям с поражением ЦНС (методическое письмо). — М: ФГУП ЦБНТИ Росздрава; 2008. — 60 с.
75. Принципы этапного выхаживания недоношенных детей / Под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. — М.: ПедиатрЪ; 2013. — С. 171–237.
76. Завидова С.С., Намазова-Баранова Л.С., Тополянская С.В. Клинические исследования лекарственных препаратов в педи-атрии: проблемы и достижения // Педиатрическая фармаколо-гия. — 2010. — Т.7. — №1 — С. 6–14.
77. Таточенко В.К. Вакцинация недоношенных и маловесных детей // Педиатрическая фармакология. — 2013. — Т.10. — №4 — С. 30–36. doi: 10.15690/pf.v10i4.752.
78. Казакова К.А., Намазова-Баранова Л.С., Давыдова И.В., и др. Первичный серологический статус и иммунологическая эффективность вакцинации против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenza типа b у детей с бронхолегочной дисплазией: когортное исследование // Педиатрическая фармакология — 2018. — Т.15. — №1 — С. 43–49. doi: 10.15690/pf.v15i1.1842.
79. Зубова Е.П., Фаррахов А.З., Шавалиев Р.Ф., Садыков М.М. Оказание амбулаторно-поликлинической помощи детям с нарушениями развития в раннем возрасте // Медицинский альманах. — 2014. —№1 — С. 10–14.
80. Полунина В.В., Суюндукова А.С., Сергеенко Е.Ю., и др. Реабилитация детей с отклонениями в здоровье в амбулаторных условиях // Вопросы современной педиатрии. — 2011. — Т.10. — №6 — С. 14–19.
81. Яновская Н.В., Евтушенко О.С., Евтушенко С.К. Методика реабилитации детей 1-го года жизни с задержкой моторного и пред-речевого развития (угрожаемых по развитию церебрального паралича) в условиях специализированного стационарного лечения отделения Донецкого областного клинического центра нейрореабилитации // Международный неврологический журнал. — 2014. — №3 — С. 177–178.
82. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Токовая Е.И., и др. Немедикаментозная абилитация детей с перинатальными поражениями нервной системы // Вопросы современной педиатрии. — 2017. — Т.16. — №5 — С. 383–391. doi: 10.15690/vsp.v16i5.1802.
Родильный дом №7 в Новосибирске — отзыв и оценка — Тайный Флампер
Ужасное место! Ни кому бы не рекомендовала! Если вам дорога жизнь ребёнка и ваша! Лучше либо в Авиценну к определённому врачу, либо если бесплатно то в 6(обл.роддом)!
Обменную карту я подписала заранее т.к отношусь к этому роддому! И очень жаль!
Беременность проходила хорошо и без осложнений, даже токсикоза не было, все было замечательно до…
Показать целиком
Ужасное место! Ни кому бы не рекомендовала! Если вам дорога жизнь ребёнка и ваша! Лучше либо в Авиценну к определённому врачу, либо если бесплатно то в 6(обл.роддом)!
Обменную карту я подписала заранее т.к отношусь к этому роддому! И очень жаль!
Беременность проходила хорошо и без осложнений, даже токсикоза не было, все было замечательно до встречи с этим «роддомом», язык даже не поворачивается таковым его называть!
Началось все с того что мы приехали подписать карту, у нас спросили перед уходом хотим мы сейчас оплатить сервис, мы сказали что пока нет. И вот настал день X! В этот день ни чего не предвещало беды, мы приехали уже когда начался процесс, хотели оплатить но нас убедили что смысла в этом нет и так все на высшем уровне! В итоге у меня при поступлении было уже раскрытие 7/10, воды не отошли, лопали пузырь, и отправили в предродовую, к 20-30 часам я почувствовала впервые сильные схватки и болт стала не выносима! Я осталась в это время одна в палате, не врачей ни кого не было! Я хвоила на помощь но на меня только наорали типа «что орешь?!» Позже пришла мед.сестра и сказала что полное раскрытие, в итоге я ещё час пролежала одна на этаже прежде чем меня позволи в род.зал! Бумажки принесли в самый «подходящий» момент на прививание! Когда ты ни чего не соображаешь! Ребёнка слушали на ктг во время родов но почему то спрятали за моей спиной аппаратуру, и между собой шептались и переглядывались, я попыталась спросить что случилось но в ответ мне хамили и орали! Особенно мерзкий тип Лоренц! Спасибо за хамство и не опытность! Схватки уже остановились почти а на меня орали тужься, пришлось самой все это делать, при этом надавили на живот что запрещено делать и влечёт последствия! Далее меня выкатили в коридор, естественно ни кто не положил лёд на живот и не поставил сокращающие уколы в живот! Так я пролежала час, потом пришла мед сестра, отвезла меня в послеродовую, но палаты все были заняты, на следующий день мне принесли мою малышку, и сказали все хорошо здорова, поставили прививки.. Но ни кто ни чего и не сказал что произошло в родах, последствия мы узнали позже! Выписались мы с руганью, т.к на узи был не большой сгусточек, но зная как халатно относятся врачи 7-ки не очень хотелось ложиться к ним! Да и пока я не начала ругаться ни кто ни чего не хотел ни смотреть меня ни делать! Антибиотики почему то были в таблетках и слабые! Они мне просто не помогают! В последний день мне разжижали кровь и поставили антибиотик в уколе, и поставили 2 сокращающих! Но этого мало чтобы матка начала нормально приходить в норму! Если бы были бы более внимательнее то нужно было начать это делать 2 раза в день после родов сразу! После выписки нам сунули два листочка на ребёнка и для гинеколога, в листе на ребёнка все было написано что так замечательно! 8/9 по апгар! Но не тут то все было так сладко! Как оказалось в месяц мы пошли на повторную прививку гипатита в, в этот вечер моей дочери стало плохо! Слава богу я не спала ещё а ждала мужа! Ребёнок крикнул один раз, далее взяв его на руки у него был заложен нос и все вытекало изо рта, после чего дочь потеряла сознание и просто обмякла, далее открыла глаза смотрела в одну точку все такая же обмякшая и не дышала, прошло более 30 сек. Муж звонил в скорую, а я начала делать искусственное дыхание, ребёнку это помогало, легкие начали работать, но она загрызла снова глаза и не шевелилась, как бы ты её не трёс не щипал и не хлопал по попе, ноль реакции, тогда я её сильно ущепнула ногтями за ножку, в этом момент она начала кричать и открыла глаза, в носу сильные хрипы и изо рта текли сопелки и слюни, скорая приехала только через 15 мин, нас увезли в неврологию. После осмотра врачей неврологов нас отвезли в инфекционку, лечили от бронхита, которого не было а была просто бронхиальная астма точнее её признаки, после 3 дней антибиотиков ребёнку стало снова хуже, начала синеть а далее задыхаться и обмякание! Мы срочно побежали в реанимацию, там провели сутки, дальше нас перевезли обратно в неврологию, сделали ээг и узи мозга! Диагноз поставили несколько врачей! Аноксическое поражение головного мозга, не классифицированное в других рубриках гипоксический-ишемическое поражение цнс, средней степени тяжести, ранний восстановительный период, Венето-висцеральные нарушения. Синкопалтное состояние рефлекторного гинеза. И все это потому что ребёнку с гипоксией нельзя было ставить ни каких прививаний! «Спасибо» врачам 7-ки! Которые ни чего не сказали и при этом знали что у ребёнка не поступал кислород воткнули прививки! Что противопоказано таким детям! Прививание в таких случаях назначается только после полного восстановления ребёнка и переносится на неопределенный срок! Все это знали, но ни кому не выгодно когда им сверху настучат по их безмозглой голове! Хорошо что после выписки с больници где нам сказали что это именно травма в родах произошла, мне попался на глаза листок с 7-ки для моего гинеколога! И знаете что, там мелко мелко внизу написали «гипоксия плода»! Да вы что, моему гинекологу так интересно было бы это читать, особенно когда в листке матери написано это где то внизу а в листе на ребёнка для поликлиники об этом ни чего! Слава богу что после 2 недель шока от происходящего моя дочь жива! Но сейчас мы вынуждены наблюдаться у лучших врачей, и проходить обследование! А прививание нам запретили, т.к спасибо 7-ке которая воткнула беззащитному слабому ребёнку эти несчастные уколы! Ладно я переживу хамство и врачей которые плохо и безграмотно выполняют свою работу, но причём тут ребёнок!? После пребывания там только одни негативные отзывы! Особенно когда тебя все 4 дня пытаются морально опустить и постоянно говорят вот если не будешь в нас лежать ещё дней 5 точно, то ты выйдешь будет сразу кровотечение и ты умрешь! Очень прям подбадривало это! Прям уууух! Особенно когда говорили вот там уже есть одна без матки, судится с нами, нам её хватает! Да вы что поэтому я должна тоже к вам идти на чистку чтобы вы мне тоже матку выскребли!? Я уж лучше и дальше буду наблюдаться в частной клинике папиного друга буду наблюдаться а не у каких то там «врачей» которые делают только хуже! И выписка кошмарная! Вы такая вся красивая выходите с пакетами в зубах, в больничной одежде, и с ребёнком в толпу незнакомых встречающих своих дам, заходите потом в маленький кабинет переодеваетесь и опять в эту толпу выходите! Это что эффект до/после?! Хотелось быстрее оттуда убежать и поехать домой! В этот момент ни хочешь ни чего кроме как того чтобы просто забрал тихо муж и вы наконец уехали! Уже дошло до того что готова как обычно обратится в медздрав и в суд! Хорошо что в органах есть свои люди!
(PDF) Objective methods for determine the severity and prognosis of perinatal hypoxic-ischemic CNS
2011 • Том 5 • № 2
АКУШЕРСТВО • ГИНЕКОЛОГИЯ • РЕПРОДУКЦИЯ
12
neurologic injury? Obst. Gynecol. 1998; 92
(1): 546-55.
30. Eng L.F., Ghirnikar R.S., Lee Y.L. Glial fibrillary
acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969-
2000). Neurochem. Res. 2000; 9-10: 1439-
1451.
31. Fazzi E., Lanners J., Danova S., Ferrarri-
Ginevra O., Gheza C., Luparia A., Balottin U.,
Lanzi G. Stereotyped behaviours in blind
children. Brain Dev. 1999; 21(8): 522-528.
32. Garcia-Alix A., Cabanas F., Pellicer A., Hernanz
A., Stiris T.A., Quero J. Neuron-specific
enolase and myelin basic protein: relationship
of cerebrospinal fluid concen-trations to the
neurologic condition of asphyxiated full-term
infants. Pediatrics. 1994; 93: 234 –240
33. Greishen G., Ischaemia of the preterm brain.
Biol. Neonate. 1992; 62: 243-247.
34. Grogaard B., Schurer L., Gerdin B., Arfors
K.-E. (). The role of polymorphonuclear
leukocytes in postischemic delayed
hypoperfusion. In Oxygen Free Radicals in
Shock, ed. U. Novelli, Karger, Basel, Florence.
1985; 74-78.
35. Giulian D., Reactive microglia and ischemic
injury. In: Primer on cerebrovascular diseases
(Welsh M., Caplan L., Siesjo B., Weir B., Reis
D., eds. ). San Diego, CA, Academic. 1997;
117-124.
36. Haataja L., Mercuri E., Regev R., Cowan F.,
Rutherford M., Dubowitz V., Dubowitz L.
Optimality score for the neurologic
examination of the infant at 12 and 18 months
of age. J. Pediatr. 1999;135(2 Pt 1): 153-161.
37. Hunt R.W., Loughnan P., Fink A.M., Volpe J.J.,
Inder T.E. Magnetic resonance demonstration
in the newborn of generalized cerebral venous
dilation with spontaneous resolution. Eur. J.
Paediatr. Neurol. 2002; 6(5): 289-92.
38. Huppi P.S., Warfield S., Kikinis R., Barnes
P.D., Zientara G.P., Jolesz F.A., Tsuji M.K.,
Volpe J.J. Quantitative magnetic resonance
imaging of brain development in premature
and mature newborns. Ann. Neurol. 1998;
43(2): 224-35.
39. Iadecola C. Mechanisms of cerebral ischemic
damage. In: Cerebral ischemia (W. Watz ed.).
New Jersey, Totowa, Humana Press. 1999;
3-33.
40. Inder T.E., Volpe J.J. Mechanisms of perinatal
brain injury. Semin. Neonatol. 2000; 5(1):
3-16.
41. Kermer P., Klocker N., Bahr M. Neuronal death
after brain injury (models, mechanisms, and
therapeutic strategies in vivo). Cell Tissue Res.
1999; 298: 383-395.
42. Levene M., Role of excitatory amino acid
antagonists in the management of birth
asphyxia. Biol Neonate. 1992; 62: 248-251.
43. McGeer P.L., Kawamata T., Walker D.G.,
Akiyama H., Tooyama I., McGeer E.G.
Microglia in degenerative neurological
disease. Glia. 1993; 7: 84-92.
44. Mokuno K., Kato K., Kavai K., Matsuoka Y.,
Yanagi T., Sobue I. Neuron-specific enolase
and s-100 protein levels in cerebrospinal fluid
of patient with various neurological diseases.
J. Neurol. Sci. 1983; 60: 443-451.
45. Moller M., Ingild A., Bock E.
Immunohistochemical demonstration of S-100
protein and GFA protein in intersticial cells of
rat pineal gland. Brain. Res. 1978; 140(1):
1-13.
46. Nagdyman N., K men W., Ko H., Muller C.,
Obladen M. Early Biochemical Indicators of
Hypoxic-Ischemic Encephalopathy after Birth
Asphyxia. Pediatric Research. 2001; 49(4):
133-139.
47. Ogawa H., Sato Y., Tackeshita I. Transient
expression glial fibrillary acidic protein in
developing oligodendrogliocytes in vitro.
Develop. Brain Res. 1985: 18(1-2): 133-141.
48. Oh S.H., Lee J.G., Na S.J., Park J.H., Choi
Y.C., Kim W.J. Prediction of early clinical
severity and extent of neuronal damage in
anterior-circulation infarction using the initial
serum neuron-specific enolase level. Arch.
Neurol. 2003; 60(1): 37-41 .
49. Palmer C. Neurobiology of perinatal asphyxia.
Penn. State Coll. Med. 2001; 1: 1-18.
50. Petty M., Wettstein J. Elements of cerebral
microvascular ischaemia. Brain Res. Reviews.
2001; 36: 23-34.
51. Roth S.C., Edwards A.D., Cady E.B., Delpy
D.T., Wyatt J.S., Azzopardi D. Relation
between cerebral oxidative metabolism
following birth asphyxia and
neurodevelopmental outcome and brain
growth at one year. Dev. Med. Child. Neurol.
1992; 34: 285-95.
52. Ruppel R., Kochalek P., Adelson P.
Excitotoxicy after severe traumatic brain injury
in infants and children: the role of chield
abuse. J. Pediatr. 2001; 138: 18-25.
53. Tan S., Parks D.A. Preserving brain function
during neonatal asphyxia. Clinics in
Perinatology. 1999; 26(3): 733-735.
54. Thomberg E., Thiringer K., Hagberg H.,
Kjellmer I. Neuron specific enolase in
asphyxiated newborns: association with
encephalopathy and cerebral function monitor
trace. Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. 1995;
72: 39–42.
55. Thompson C.M., Puterman A.S., Linley L.L.,
Hann F.M., Vanderelst C.W., Molteno C.D. The
value of a scoring system for hypoxic
ischaemic encephalopathy in predicting
neurodevelopmental outcome. Acta Paediatr.
1997; 86(7): 757-761.
56. Volpe J.J. Brain injury in the premature infant:
overview of clinical aspects, neuropathology,
and pathogenesis. Semin Pediatr Neurol.
1998; 5(3): 135-151.
57. Volpe J.J. Neonatal seizures: current concepts
and revised classification. Pediatrics. 1989;
84(3): 422-428.
58. Volpe J.J. Neurobiology of periventricular
leukomalacia in the premature infant. Pediatr.
Res. 2001; 50 (5): 553-562.
59. Volpe J.J. Neurology of the Newborn.
Saunders, Philadelfia. 1995; p. 422.
60. Volpe J.J. Overview: normal and abnormal
human brain development. Ment. Retard. Dev.
Disabil. Res. Rev. 2000; 6(1): 1-5.
61. Volpe J.J. Perinatal brain injury: from
pathogenesis to neuroprotection. Ment.
Retard. Dev. Disabil. Res. Rev. 2001; 7(1):
56-64.
62. Zhang F., White J., Iadecola C. Nitric oxide
donors increase blood flow and reduce brain
damage in focal ischemia: evidence that nitric
oxide is beneficial in the early stages of
cerebral ischemia. J. Cereb. Blood Flow.
Metab. 1994; 14: 217-226.
OBJECTIVE METHODS FOR DETERMINE THE SEVERITY AND PROGNOSIS
OF PERINATAL HYPOXIC-ISCHEMIC CNS
Blinov D.V.
SBEI HPE RNSMU named after N.I. Pirogov
Abstract: perinatal hypoxic-ischemic damage of the CNS is a major cause of mortality and neonatal incapacitating. The
severity and prognosis is not always possible to accurately determine by clinical and tools methods of examination.
Neurospecific proteins (NSP) could be as markers of pathological processes. One of the most studied among the NSP
are gliofibrillary acid protein – GFAP, a structural protein of intermediate filaments of astrocytes, and neuron-specific
enolase – NSE, neuronal cytoplasmic glycolytic enzyme that catalyzes the conversion of 2-phosphoglycerate to
2-phosphoenolpyruvate. Investigation of the NSP concentration in the serum could be useful to evaluate the resistance
of the BBB, determining the severity of CNS damage and prognosis for a disease in children with perinatal hypoxic-
ischemic damages of the CNS.
Key words: NSP, NSE, GFAP, BBB, hypoxia, ischemia.
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.gyn.su Не предназначено для использования
в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: [email protected]
Copyright © 2011 Издательство ИРБИС
Участие новой нейрональной молекулы в гибели нейронных клеток и потенциальная цель для нейрозащиты.
Int J Dev Neurosci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 февраля 2009 г.
Опубликован в окончательной отредактированной форме как:
PMCID: PMC2350216
NIHMSID: NIHMS41338
Кафедра неврологии, Медицинская школа Университета Джона Хопкинса и Исследовательский институт им. Кеннеди Кригера MD 21205.
Адрес для переписки: Мир Ахамед Хоссейн, к.D. Отделение неврологии Института Кеннеди Кригера 707 North Broadway, Room 400-N Baltimore, MD 21205. Тел: 443-923-2678 Факс: 443-923-2695 Электронная почта: [email protected] См. Другие статьи в PMC, цитировать опубликованную статью.Abstract
Перинатальная гипоксия-ишемия (HI) является наиболее частой причиной различных неврологических нарушений у детей с высокими социальными издержками. Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга — это развивающийся процесс, и многочисленные свидетельства указывают на четкое различие между незрелым и зрелым мозгом в патологии и последствиях черепно-мозговой травмы.Поэтому крайне важно лучше понять механизмы, лежащие в основе гипоксически-ишемического повреждения головного мозга новорожденных, чтобы разработать эффективные терапевтические стратегии. Тем не менее, механизмы, вовлеченные в эту патологию в развивающемся головном мозге, остаются недостаточно изученными. Эффективные нейрозащитные стратегии будут включать либо подавление эффекторных путей смерти, либо индукцию их регуляторных и способствующих выживанию клеточных белков. Нейрональные пентраксины (НП) определяют семейство новых нейронных белков «длинные пентраксины», которые экспрессируются исключительно в центральных нейронах и гомологичны С-реактивным белкам и белкам острой фазы в иммунной системе.Было показано, что NPs участвуют в возбуждающем синаптическом ремоделировании. Мы обнаружили, что нейрональный белок «нейрональный пентраксин 1» (NP1) индуцируется в головном мозге новорожденных крыс после HI, а индукция NP1 предшествует времени фактической потери ткани в головном мозге. Для демонстрации этого мы также обнаружили, что подавление гена NP1 является нейропротекторным против индуцированной гипоксией гибели нейронов. Это первое доказательство патофизиологической функции NP1 в центральных нейронах. Наши результаты показывают, что NP1 является частью программы смерти, запускаемой HI.Наиболее важно то, что наши данные о специфических взаимодействиях NP1 с возбуждающими глутаматными рецепторами субъединицей AMPA GluR1 и их совместная локализация предполагают роль этого нового нейронального белка NP1 в эксайтотоксическом каскаде. Блокада АМРА-индуцированной гибели нейронов после ингибирования экспрессии NP1 дополнительно подразумевает регуляторное взаимодействие между глутаматными рецепторами NP1 и AMPA. В последующих экспериментах с использованием стратегии потери функции NP1 мы продемонстрировали специфические требования индукции NP1 при HI-индуцированной гибели нейронов.Вместе наши находки четко идентифицируют новую роль NP1 в связи между HI и гибелью церебральных клеток. Таким образом, NP1 может быть новой молекулярной мишенью в центральных нейронах для предотвращения гипоксически-ишемической гибели нейронов в развивающемся головном мозге. Эти совершенно новые результаты могут привести к более эффективным стратегиям нейропротекции против гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных.
Ключевые слова: перинатальная гипоксия-ишемия, эксайтотоксичность, глутаматные рецепторы, повреждение головного мозга, эпилепсия, апоптоз, нейропротекция, неонатальная гипоксия-ишемия, нейрональный пентраксин 1, геномное повреждение гипоксии
. главный фактор риска различных серьезных неврологических расстройств человека, таких как двигательные нарушения и нарушения обучаемости, церебральный паралич, эпилепсия и судороги или даже смерть.Выжившие после такой травмы могут испытывать существенные и пожизненные когнитивные, сенсорные и двигательные нарушения, для которых в настоящее время нет многообещающей терапии (Johnston 1997; Lorenz et al. 1998; Northington et al. 2001a, b). Гипоксия-ишемия (HI) повреждает отдельные области незрелого мозга в разном возрасте, особенно те, которые возникают во время пренатальных / неонатальных стадий критического процесса клеточной или тканевой дифференциации, имеют серьезное влияние на созревание мозга. Таким образом, гестационный и перинатальный возраст младенца является одной из основных переменных в определении невропатологической картины гипоксически-ишемического повреждения головного мозга.По этим причинам дородовой / неонатальный возраст имеет большое значение. Наше понимание патогенеза повреждения головного мозга HI у плода и новорожденных значительно улучшилось за последние два десятилетия с точки зрения как клинических, так и лабораторных наблюдений (Johnston et al. 2001). Нарушение развития мозга или повреждение двигательных областей мозга нарушает способность мозга адекватно контролировать движения и позу. Например, церебральный паралич, характеризующийся неспособностью полностью контролировать двигательную функцию, является одним из таких расстройств, вызываемых гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга у новорожденных.Большой объем лабораторных исследований церебрального кровотока и клинических данных позволяет предположить, что большинство гипоксически-ишемических повреждений у плода и младенца отражают сочетание гипоксии и ишемии (Vannucci 1990).
Мозг состоит из нервных клеток, известных как нейроны, которые образуют тракты по всему мозгу. Нейроны обычно считаются одними из наиболее чувствительных к аноксии клеток центральной нервной системы. Недостаточное снабжение кислородом (гипоксия) и / или плохой кровоток (ишемия), достигающий определенной области мозга плода или новорожденного, приводит к повреждению мозга за счет активации различных цитотоксических агентов и путей смерти, которые в конечном итоге вызывают повреждение нейронов и смерть (McDonald et al. al.1988; Чой и Ротман 1990; Баркс и Сильверстайн 1992; Martin et al. 1997; Джонстон 2001). Известно, что «эксайтотоксичность», термин, относящийся к гибели клеток из-за чрезмерной стимуляции возбуждающих рецепторов глутаматных нейротрансмиттеров, играет решающую роль в повреждении головного мозга, вызванном HI (Choi and Rothman 1990; Barks and Silverstein 1992; Portera-Cailliau et al. 1997). Однако механизм (ы), приводящий к повреждению / гибели нейронов, вызванный HI, и патологические последствия, лежащие в основе различных неврологических расстройств, остаются малоизученными.Ясно, что вовлеченная этиология является многофакторной и сложной. Терапевтическое вмешательство в невропатологические расстройства, связанные с повреждением головного мозга HI, вероятно, потребует более глубокого понимания дискретного нейротоксического молекулярного механизма (ов) программы гибели нейрональных клеток, запускаемой в развивающемся мозге. Наша лаборатория и сотрудники были заинтересованы в проблеме уязвимости нейронов и повреждений развивающегося мозга, вызванных гипоксически-ишемическим инсультом. Наша основная цель — понять лежащие в основе молекулярные и клеточные сигнальные события, способствующие механизму (ам) повреждения, с использованием хорошо зарекомендовавшей себя неонатальной крысиной модели HI и гипоксически-ишемического инсульта, смоделированной in vitro , с использованием первичных культур нейронов.
Неонатальная черепно-мозговая травма и неврологические расстройства
Мозг может получить несколько различных типов травм, и черепно-мозговая травма непредсказуема по своим последствиям. Гипоксическая ишемия — частая причина повреждения головного мозга плода и новорожденного, которая встречается у 1-6 из 1000 живорожденных (Ferriero 2004). Неонатальное повреждение головного мозга распознается на основе уникальной энцефалопатии, которая в течение первых нескольких дней жизни развивается от летаргии до гипервозбудимости и ступора (Sarnat and Sarnat 1976).Большинство форм гипоксической ишемии у новорожденных вызывает повреждение отдельных областей мозга, а не всего мозга (Johnston 2001; Johnston et al. 2001; Ferriero 2004). Ишемическое повреждение головного мозга в результате инсульта — еще одна важная причина неврологических заболеваний у младенцев и детей. Инсульт возникает, когда кровоснабжение головного мозга внезапно прерывается (ишемический инсульт) или когда кровеносный сосуд в головном мозге разрывается, разливая кровь в пространства, окружающие клетки мозга (геморрагический инсульт). Перинатальные инсульты часто имеют артериальное происхождение и ишемические по своей природе, и могут иметь остаточные двигательные и когнитивные нарушения (Ferriero 2004; Nelson and Lynch 2004).У человека повреждение головного мозга начинается с момента начала инсульта и может стать необратимым всего в течение часа, что часто продолжается в течение нескольких дней после этого. Были разработаны модели перинатального инсульта на животных, чтобы изучить природу и временные рамки, возникающие после ишемического инсульта, а также возможные стратегии, полезные для уменьшения ишемического повреждения (Levine 1960; Rice et al. 1981; Vannucci and Perlman 1997; Balduini et al. 2004). ). Черепно-мозговая травма — еще одна ведущая причина смерти детей.Черепно-мозговая травма — это повреждение головного мозга не дегенеративного или врожденного характера, а вызванное внешней силой. Тяжесть черепно-мозговой травмы зависит от величины и типа силы, воздействующей на голову (McPeak et al. 2001). Исследования на экспериментальных моделях предполагают, что черепно-мозговая травма включает первичное повреждение, которое включает прямое разрушение паренхимы мозга и вторичное повреждение, которое характеризуется каскадом биохимических, клеточных и молекулярных событий, подобных тем, которые связаны с ишемией, эксайтотоксичностью, энергетической недостаточностью и т. Д. возникающие в результате каскады клеточной смерти (Кочанек и др.2000).
Продвинутые методы нейровизуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и диффузионно-взвешенная МРТ, дополнили посмертные исследования, которые демонстрируют закономерности избирательной уязвимости и потери нейронов в различных областях мозга на разных стадиях и в разном возрасте, в течение которого произошло поражение HI ( Franck and Roberts 1990; Towfighi and Mauger 1998). Недавние открытия Уильямса с соавторами (2004) о синаптической реорганизации в гиппокампе в перинатальной модели HI у крыс, аналогичные тем, которые использовались в нашем исследовании (Hossain et al.2004), дополнительно подтверждают избирательную уязвимость и повреждение нейронов в различных областях мозга после HI (Williams et al. 2004). Магнитно-резонансная томография также выявила особую картину симметричного повреждения скорлупы, таламуса и коры головного мозга после тяжелой или почти полной асфиксии (Johnston and Hoon 2000; Johnston 2001). Хотя системные и цереброваскулярные факторы могут играть важную роль на начальных этапах гипоксически-ишемических повреждений, более поздние исследования выявили важные клеточные и молекулярные аспекты повреждения и повреждения головного мозга (Delivoria-Papadopoulos and Mishra 2000; Nakajima et al.2000; Russell et al. 2006; Zhu et al. 2007). Понимание механизма этих сложных молекулярных каскадов повреждений в развивающемся головном мозге обеспечит глубокое понимание, необходимое для решения проблем, связанных с повреждением головного мозга HI, и разработки новых стратегий для предотвращения или предотвращения его долгосрочных последствий различных неврологических расстройств, таких как эпилепсия и церебральный паралич. у новорожденных.
Спектр гибели клеток
Развивающийся мозг уникально восприимчив к травмам после воздействия гипоксицишемической среды (Volpe 2001).Существует спектр тяжести гипоксически-ишемического повреждения in vivo в зависимости от модели. Более того, внутренняя уязвимость определенных типов клеток и систем в развивающемся мозге может быть более важной для определения окончательной картины повреждений и функциональных нарушений. Если ишемический инсульт происходит на ранних сроках беременности, некоторые развивающиеся олигодендроциты и субпальтовые нейроны теряются (Back et al. 2001; McQuillen et al. 2003). У доношенных новорожденных с ишемическим повреждением головного мозга наиболее вероятно повреждение определенных нейронов в темно-серых ядрах (Ferriero 2004).Невропатология черепно-мозговой травмы после HI включает очаговый ишемический инфаркт, избирательный некроз нейронов и апоптоз. Очевидно, что внутренняя программа клеточного самоубийства не только необходима для нормального развития ЦНС, но также вносит свой вклад в патологию нейродегенеративных расстройств, связанных с гипоксией и ишемическим инсультом у новорожденных (Rami et al. 2003; Saito et al. 2004). Глобальная гипоксия и / или ишемия всегда являются временными по своей природе, и гибель клеток происходит в двух основных фазах: быстрая быстрая фаза некротической гибели клеток и вторая отсроченная фаза, которая длится от часов до дней и вызывает гибель клеток с более характеристиками запрограммированной гибель клеток, известная как апоптоз (Balduini et al.2004 г.). Сообщается, что апоптоз ответственен за значительную часть окончательной потери клеток в головном мозге (Delivoria-Papadopoulos и Mishra 2000; Nakajima et al. 2000; Russell et al. 2006; Zhu et al. 2007). Когда глобальная гипоксия / ишемия продолжается, это может вызвать гибель клеток преимущественно некротического типа (Petito et al. 1997). Гибель клеток в центральной области инфаркта (ишемическое ядро) в гипоксически-ишемическом мозге часто носит преимущественно некротический характер, если только продолжительность HI не является очень короткой.Модель HI in vivo, а также экспериментов in vitro с использованием первичных культур нейронов показывают, что HI запускает каскад биохимических и молекулярных событий: энергетический сбой, деполяризация мембраны, отек мозга, повышенное высвобождение нейротрансмиттеров и ингибирование поглощения нейротрансмиттеров, повышенные уровни внутриклеточный кальций, образование свободных от кислорода радикалов и перекисное окисление липидов, которые вызывают повреждение нейронов, нейродегенерацию и гибель клеток (McDonald et al. 1988; Choi and Rothman 1990; Barks and Silverstein 1992; Martin et al.1997; Джонстон 2001). Дальнейшие исследования модели на животных и эксперименты in vitro показали, что гибель клеток через апоптотический механизм является одним из важных аспектов этих событий (Martin et al. 1998; Hu et al. 2000; Nakajima et al. 2000; Northington et al. 2001b). Однако необходимы более масштабные исследования, чтобы определить другие прогностические факторы. Доступность животной модели, которая более точно имитирует неврологические нарушения человека, особенно связанные с перинатальным HI, облегчит попытки охарактеризовать соответствующий механизм (механизмы) для эффективных терапевтических стратегий.
Модель перинатальной гипоксии-ишемии на грызунах
Мы использовали хорошо зарекомендовавшую себя модель односторонней церебральной гипоксии-ишемии на грызунах у 7-дневных крысят (P7), которая является неонатальной адаптацией процедуры Levine (1960) (Levine 1960). ), модифицированная Райсом (1981) и Ваннуччи (1997), широко известная как модель Райса-Ваннуччи (Райс и др., 1981; Ваннуччи и Ваннуччи, 1997). В этой модели новорожденных крыс одна общая сонная артерия постоянно перевязана с последующим воздействием гипоксии (8% O 2 , сбалансированный азот) в течение 2 часов, как мы описали ранее (Hossain et al.2004 г.). Эта процедура вызывает повреждение одной стороны головного мозга, что очень похоже на то, что встречается у младенцев (Кубан и Левитон, 1994; Менкес и Карран, 1994). При обследовании после HI в мозге этих животных обнаруживается потеря нейронов и глиальные рубцы в хвостатой скорлупе, напоминающие повреждение в посмертных образцах мозга человека пациентов, перенесших гипоксически-ишемический инсульт (Barkovich 1992). В наших экспериментах с использованием модели HI у новорожденных крыс P7 мы обнаружили, что полушарие, ипсилатеральное по отношению к перевязке, выглядело отечным в течение 12-24 часов, а разжижение было очевидным через 48 часов после HI.Срезы мозга, окрашенные трифенилтетразолийхлоридом (ТТС), показали отчетливый инфаркт ипсилатеральной коры головного мозга и областей CA1 и CA3 гиппокампа. Мы обнаружили, что значительный инфаркт мозга произошел в течение 24-48 часов после HI. Количественная морфометрия повреждения головного мозга показала значительную потерю объема ипсилатеральных полосатых, кортикальных и гиппокампальных областей через одну неделю после HI (Hossain et al. 2004). Наша лабораторная группа была заинтересована в проблеме избирательной уязвимости нейронов в развивающемся головном мозге, чтобы выяснить молекулярную основу этой дифференциальной чувствительности к гипоксически-ишемическому повреждению / смерти нейронов с использованием неонатальной животной модели HI и гипоксически-ишемического повреждения, смоделированной in vitro. после кислородной и глюкозной депривации культивируемых первичных нейронов (Hossain et al.2004; Russell et al. 2006 г.). Например, мы обнаружили, что области CA3 и CA1 гиппокампа получили серьезное повреждение, но не область зубчатой извилины (DG) после HI. Сходным образом было обнаружено, что эксайтотоксическая гибель клеток в головном мозге новорожденных преимущественно снижает количество и плотность нейронов nNOS + в области гиппокампа CA3 по сравнению с другими областями мозга (Hossain et al. 1998). Эта дифференциальная чувствительность к травмам, возможно, связана с различными функциями разных нейрональных популяций и субпопуляций.Дальнейшие исследования моделей in vivo, на животных и экспериментов in vitro, с использованием культивированных первичных нейронов показывают, что повреждение нейронов в ЦНС вызвано каскадом биохимических событий и индукцией новых молекул в селективных центральных нейронах, вызванных исходным воздействием (Hossain и др. 2004; Рассел и др. 2006).
Возбуждающая нейротрансмиссия и гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга
Одним из самых ранних событий в формировании возбуждающих синапсов является кластеризация постсинаптических рецепторов глутамата, и почти все возбуждающие синапсы связаны с кластерами постсинаптических рецепторов (O’Brien et al.1997). В ЦНС ионотрофные рецепторы глутамата являются основными рецепторами возбуждающих нейротрансмиттеров, которые обеспечивают почти полностью возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге (Hollman and Heinemann 1994). Рецепторы глутамата делятся на три широких класса, называемых α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол пропионовой кислотой (AMPA), N-метил-D-аспартатом (NMDA) и рецепторами каинитного типа, на основе их молекулярные и фармакологические критерии (Hollman and Heinemann 1994). Последующие исследования показали, что нацеливание и кластеризация на клеточной поверхности глутаматных рецепторов AMPA- и NMDA-типа в синапсы важны для эффективной возбуждающей синаптической передачи (O’Brien et al.1998а). Эти исследования показали, что рецепторы глутамата сильно сконцентрированы в нейронах в возбуждающих синапсах на дендритных шипах и стержнях (O’Brien et al. 2002). Повреждения нейронов, происходящие с церебральным HI, связывают с чрезмерной стимуляцией подтипов NMDA и AMPA глутаматных рецепторов (Choi and Rothman 1990; Barks and Silverstein 1992; Portera-Cailliau et al. 1997). Подтип глутаматных рецепторов AMPA является преобладающим носителем заряда во время обычной быстрой возбуждающей синаптической передачи, в то время как рецепторы NMDA вносят значительный кальциевый ток и модулируют вторичные мессенджеры и киназы (O’Brien et al.1998b). Функциональные рецепторы AMPA представляют собой мультимерный комплекс гомологичных субъединиц GluR1-GluR4 (Mano and Teichberg 1998). Недавние исследования показали, что члены семейства белков «длинных пентраксинов», такие как пентраксин, регулирующий активность нейронов (Narp), связаны с рецепторами глутамата в синаптических участках (O’Brien et al. 1998a; O’Brien et al. 1999), и функционирует как фактор внеклеточной агрегации для кластеризации рецепторов AMPA в синапсе (O’Brien et al. 2002; Xu et al. 2003). Таким образом, было высказано предположение, что изменения в экспрессии или функции длинных белков пентраксина могут вносить вклад в изменения возбуждающей синаптической передачи, вызванной нейрональной стимуляцией (Reti and Baraban 2000).
Нейрональные пентраксиновые белки
Семейство пентраксиновых белков делится на два структурных класса (подсемейства) в зависимости от размера, классический «короткий» и новый «длинный» белки, первоначально названные в честь их отличной структурной организации из пяти идентичных субъединиц. расположены нековалентно пентамерно радиально (Osmand et al. 1977). «Длинные пентраксины», недавно признанное подсемейство белков, обладают несколькими структурными и функциональными характеристиками, которые могут играть роль в стимулировании образования возбуждающих синапсов и синаптического ремоделирования (Schlimgen et al.1995; Киркпатрик и др. 2000). К ним относятся способность образовывать многомерные агрегаты бок о бок и голова к голове (Gewurz et al. 1995; Goodman et al. 1996; Bottazzi et al. 1997) и способность связывать другие белки с помощью лектина. -подобный домен. Члены этого подсемейства включают нейрональный пентраксин 1 (NP1), регулируемый нейрональной активностью пентраксин (Narp; также называемый NP2) и рецептор нейронального пентраксина (NPR) (Schlimgen et al. 1995; Goodman et al. 1996; Dodds et al. 1997; Kirkpatrick) и другие.2000). Narp кодирует уникальный N-концевой домен спиральной спирали, который, вероятно, опосредует самоагрегацию, и единственный С-концевой домен пентраксина, который может быть необходим для аксонального транспорта и секреции () (Goodman et al. 1996; Tsui et al. 1996; Доддс и др., 1997 г .; О’Брайен и др., 2002 г.).
Схематическая диаграмма доменной структуры белка NP1. Богатый цистеином N-конец способствует полимеризации. КДНК NP1 кодирует белок из 432 аминокислот с N-концевой сигнальной последовательностью, за которой следуют два домена спиральной спирали (33-79 и 105-207) и C-концевой домен пентраксина, соответствующий молекулярной массе 47 кДа (Tsui et al. al.1996; Xu et al. 2003).
Домен пентраксина на нейрональных пентраксинах подобен С-реактивному белку (CRP) и амилоидному белку P (SAMP) млекопитающих (Tsui et al. 1996) — членам семейства «классических пентраксинов». Длинные пентраксины примерно в два раза больше классических белков пентраксина. Среди длинного семейства белков пентраксинов, Narp и NP1 являются секретируемыми гликопротеинами и экспрессируются исключительно в ЦНС (Schlimgen et al. 1995; Goodman et al. 1996; Omeis et al.1996; Dodds et al. 1997). Исключительная экспрессия NP1 в ЦНС, его характерная особенность в качестве секреторного белка и его большой размер молекулы по сравнению с классическими пентраксинами (> 50 против 30 кДа), предполагают, что NP1 может иметь новые, но неизвестные нейронные функции.
Нейрональные пентраксины взаимодействуют с глутаматным рецептором AMPA-типа
Длинный пентраксин NP1 тесно связан с Narp (NP2) на основании сходных структурных особенностей, гомологии последовательностей и функциональных доменов (Schlimgen et al.1995; Goodman et al. 1996; Tsui et al. 1996; О’Брайен и др. 2002). Мы обнаружили, что NP1 индуцируется в ответ на HI в пирамидных слоях гиппокампа CA3 и CA1 в отличие от того, о котором сообщалось для Narp, который экспрессируется главным образом в зубчатой извилине гиппокампа в ответ на различные патологические воздействия (O’Brien et al. 1999; Рети и др., 2002). Это дифференциальное выражение предполагает, что NP1 и Narp выполняют разные функции в разных популяциях / субпопуляциях нейронов. Возможно, что избирательная индукция NP1 в определенных субпопуляциях нейронов отражает их особую уязвимость к травмам.Основываясь на их структурном сходстве и сходстве последовательностей, мы спросили, похож ли NP1 на Narp, взаимодействует ли он с рецепторами глутамата (O’Brien et al. 1998a; O’Brien et al. 1999; O’Brien et al. 2002). Мы обнаружили, что NP1 совместно локализуется и физически ассоциируется с быстрыми возбуждающими GluR1 AMPA рецепторами, и что гипоксия вызывает зависящее от времени усиление взаимодействий NP1-GluR1 (Hossain et al. 2004). Из нашего исследования следует, что гипоксия привлекает белок NP1 к субъединицам GluR1 одновременно с гипоксическим эксайтотоксическим каскадом.Более того, исчезновение NP1-специфического иммуноокрашивания без одновременной потери GluR1-специфических кластеров в нейронах с нокдауном NP1 предполагает, что, в отличие от Narp, NP1 может не играть существенной роли в формировании или стабилизации кластеров GluR1. Основываясь на наших выводах, мы предполагаем, что NP1 модулирует функцию рецепторов AMPA посредством взаимодействия с кластерами GluR1 таким образом, чтобы сенсибилизировать нейроны к индуцированной гипоксией эксайтотоксической смерти. Это также подтверждается нашими выводами о том, что нокдаун белка NP1 в корковых нейронах был защищен от гибели, вызванной AMPA.Наши результаты демонстрируют прямую связь между гибелью нейронов, опосредованной NP1 и рецептором AMPA (GluR1). Вероятно, что NP1 может также взаимодействовать с другими субъединицами возбуждающих AMPA и подтипов NMDA рецепторов глутамата, которые активируются во время гипоксии, в дополнение к GluR1, что является предметом наших текущих исследований.
Гипоксически-ишемическое повреждение индуцирует NP1 в головном мозге новорожденных крыс
Физиологические функции нейрональных пентраксинов остаются неуловимыми. Теперь известно, что Narp регулирует кластеризацию рецепторов AMPA в синаптических сайтах (O’Brien et al.1998a; О’Брайен и др. 1999; О’Брайен и др. 2002). В отличие от Narp, функция NP1 в центральных нейронах еще не охарактеризована. Основываясь на доступной литературе о нейрональных пентраксинах, их ассоциации с возбуждающим глутаматным рецептором подтипа AMPA GluR1 (O’Brien et al. 1998a; O’Brien et al. 1999; O’Brien et al. 2002; Xu et al. 2003), и сообщения о вовлечении опосредованной глутаматом эксайтотоксичности в гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга (McDonald et al. 1988; Choi and Rothman 1990; Barks and Silverstein 1992; Portera-Cailliau et al.1997; Johnston 2001; Johnston et al. 2001), мы специально исследовали роль NP1 в гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Мы использовали модель in vivo, неонатальных крыс HI и модель in vitro, модель гипоксически-ишемического повреждения с использованием культивированных первичных кортикальных нейронов. Мы обнаружили временную взаимосвязь между индукцией NP1 и повреждением / гибелью клеток, инициированным после HI, с помощью иммунофлуоресцентного анализа срезов головного мозга, полученных через 6, 12, 24, 48 ч и 7 дней после HI, и из фиктивных контролей.Флуоресцентная микроскопия показала, что HI индуцировал NP1-специфическую интенсивную иммунореактивность в ипсилатеральной лобной и теменной коре через 6 часов после начала HI и в пирамидном слое областей CA3 и CA1 гиппокампа, но не в зубчатой извилине (DG), с 24 часов HI. начало (Hossain et al. 2004). NP1-специфическая иммунофлуоресценция сохранялась не менее 7 дней после исследования HI ().
Индукция NP1 в ипсилатеральном гиппокампе и коре головного мозга новорожденных крыс после HI.Новорожденных крыс умерщвляли в указанное время после воздействия HI. Репрезентативные корональные срезы головного мозга (20 мкм) из фиктивного контроля и головного мозга HI были иммуноокрашены с использованием мышиных моноклональных первичных антител против NP1 крысы (1: 500) (BD Transduction Laboratories, Калифорния) и вторичных антител, конъюгированных с FITC (1: 500). (Jackson ImmunoResearch), как описано ранее (Hossain et al. 2004). Высокий уровень иммунореактивности NP1 наблюдался в пирамидном слое CA3 и CA1, но не в зубчатой извилине ипсилатерального гиппокампа, а также во фронтальной и теменной коре по сравнению с фиктивными контролями.Иммунофлуоресцентный анализ выполняли с использованием флуоресцентного микроскопа (микроскоп Carl Zeiss Axioplan 1 с программным обеспечением AxioVision 3.0). Специфическая иммунофлуоресценция NP1 (зеленый) из репрезентативных срезов мозга показана (стрелки) при низком (5 ×) и высоком (100 ×) увеличениях. Масштабная линейка: A, 200 мкм; B и вставка 20 мкм.
Затем мы исследовали клеточную специфичность индукции NP1 в головном мозге. Флуоресцентный микроскопический анализ срезов мозга фиктивных контрольных животных и животных HI, иммуногистохимически окрашенных антителами, специфичными к NP1, нейрональному специфическому маркеру SNAP25 или маркеру глиальных клеток GFAP, как описано ранее (Hossain et al.2004 г.). Мы обнаружили повышенную NP1-специфическую флуоресценцию (зеленый цвет) в цитоплазме клеток, которые проявляли нейрональную морфологию, о чем свидетельствует двойное иммуноокрашивание нейрональным маркером SNAP25 (красный). Наложение оцифрованных изображений показало совместную локализацию NP1 с нейрональным маркером SNAP25 (), но не было обнаружено совместной локализации NP1 с глиальным маркером GFAP (не показано), что позволяет предположить, что индукция экспрессии NP1 происходит исключительно в нейронах гипоксически-ишемического мозга. Специфичность иммунофлуоресценции NP1 и SNAP25 подтверждали инкубацией срезов мозга с неиммунным IgG (отрицательный контроль).
Индукция NP1 в головном мозге новорожденных после HI является нейрональной. Срезы головного мозга (15 мкм), собранные у фиктивных контрольных животных и животных с HI, умерщвленных через 24 ч после HI. Иммунофлуоресцентное окрашивание проводили с соответствующими первичными антителами к NP1 (1: 500), SNAP25 (1: 500) или GFAP (1: 1000) с последующей инкубацией с соответствующими вторичными антителами, конъюгированными с FITC (зеленый) и техасским красным (красный). Срезы головного мозга закрывали защитной средой Prolong Gold (Invitrogen), содержащей 4,6-диамино-2-фенилиндол (DAPI), окрашивающей ядра (синий цвет).Иммунофлуоресцентный анализ выполняли с использованием флуоресцентного микроскопа (микроскоп Carl Zeiss Axioplan 1 с программным обеспечением AxioVision 3.0). Показаны репрезентативные изображения, полученные из ишемической полутени коры головного мозга и просмотренные при 100-кратном увеличении. Бар = 10 мкм.
Сравнивая время индукции NP1 после HI с появлением повреждения головного мозга, мы обнаружили, что индукция NP1 происходит до фактической потери ткани. Аналогичным образом, NP1 также индуцировался в первичных корковых нейронах, культивированных в течение 8-10 дней in vitro и подвергшихся гипоксии (увлажненный 95% N 2 /5% CO 2 ) в условиях, которые мы обнаружили значительную гибель клеток по сравнению с нормоксией. контрольные культуры (Hossain et al.2004 г.). Вместе эти результаты подтверждают экспрессию NP1 в кортикальных и гиппокампальных областях мозга и ее потенциальную связь с повреждением головного мозга HI.
Накапливающиеся данные указывают на то, что гибель клеток при гипоксии-ишемии происходит либо в результате некроза, либо апоптоза. Ранняя HI-индуцированная гибель нейронов происходит через некроз (первичное повреждение) (Northington et al. 2001c). Отсроченная гибель нейронов (вторичное повреждение), которая происходит через несколько часов или дней в результате серии сложных и строго регулируемых биохимических и молекулярных событий, ведущих к апоптозу (Puka-Sundvall et al.1997; Leist and Nocotera 1998; Northington et al. 2001b). Апоптоз играет важную роль в развитии гипоксически-ишемического повреждения головного мозга новорожденного и может быть более важным, чем некроз после повреждения (Hu et al. 2000). Во время неонатального повреждения головного мозга эксайтотоксичность, окислительный стресс и воспаление — все это способствует ускоренной гибели клеток посредством апоптоза или некроза, в зависимости от пораженной области мозга и тяжести повреждения (Martin et al. 1998). Для дальнейшего изучения природы клеточной гибели в нашей модели и потенциальной роли NP1 мы использовали гистохимию биотинилированного биотинилированного мечения конца UTP (TUNEL) в качестве инструмента для обнаружения дегенерированных нейронов в срезах мозга.Клетки TUNEL- (+) были обнаружены с 24-часового начала HI, а исследование областей мозга выявило интенсивно окрашенные клетки TUNEL- (+), обнаруженные в ипсилатеральной лобной и теменной коре и пирамидном слое CA1 и CA3, областях мозга, которые показали индукцию NP1 в пост-HI периоды. Сходный временной паттерн активации каспазы-3, важного эффектора гибели нейронов в моделях HI, был обнаружен в тех же областях мозга после HI (Chen et al. 1998; Namura et al. 1998; Russell et al. 2006). Эти TUNEL-положительные клетки обладали характеристиками как апоптотической, так и некротической морфологии, что согласуется с предыдущими данными на аналогичной модели новорожденных крыс (Nakajima et al.2000). Наше исследование демонстрирует, что индукция NP1 в ипсилатеральном полушарии кортикальных и гиппокампальных областей CA1 и CA3 происходила в более ранний период пост-HI до появления дегенерированных клеток. Это согласуется с ролью NP1 в каскаде повреждений.
Подавление гена NP1 является нейропротекторным
Если нейрональный пентраксин NP1 участвует в программе повреждения нейронов, запускаемой HI, то ингибирование индукции NP1 или блокада функции NP1 предотвратит гибель нейронов, вызванную HI.Для решения этой проблемы мы использовали стратегии потери функции NP1. Подавление гена NP1 было достигнуто с помощью стратегии антисмыслового нокдауна, чтобы механистически продемонстрировать роль NP1 в гипоксически-ишемическом повреждении нейронов. Мы обнаружили, что нейроны коры, трансфицированные фосфоротиоатными антисмысловыми олигонуклеотидами (ODN) длиной 21 основание, направленными против мРНК NP1 (NP1AS) (DeGregorio-Rocasolano et al. 2001), показали нейрозащиту против индуцированной гипоксией гибели нейронов в условиях, которые полностью ингибировали экспрессию NP1. белок в ответ на гипоксию (Hossain et al.2004 г.). Наши находки дополнительно подтверждают предыдущее сообщение о NP1AS, инкубированном с нейронами гранул мозжечка, блокировавших сверхэкспрессию NP1 в гранулярных клетках мозжечка, подвергающихся апоптозу (DeGregorio-Rocasolano et al. 2001). Эти результаты напрямую демонстрируют, что подавление гена NP1 с помощью NP1AS спасает первичные кортикальные нейроны от гибели, вызванной гипоксией. Используя NP1-специфический доминантно-отрицательный ингибитор, мы дополнительно продемонстрировали специфическое участие индукции NP1 в гибели нейронов, вызванной гипоксией (неопубликованные данные).Последующие эксперименты с использованием культивированных нейронов коры мозга показали, что ингибирование NP1 доминантно-отрицательным ингибитором эффективно блокирует индуцированную NMDA и AMPA эксайтотоксическую гибель клеток, но не может блокировать H 2 O 2 и лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли (TRAIL) -индуцированная гибель нейронов (неопубликованные данные). Судя по нашим результатам, индукция экспрессии NP1 специфически связана с гипоксически-ишемической гибелью нейронов.
Совместная локализацияNP1 с кластерами AMPA GluR1, физическая ассоциация между NP1 и GluR1 и гипоксия, зависящее от времени увеличение уровней белка NP1 в иммунопреципитатах GluR1, также предполагают, что гипоксия приводит к привлечению NP1 к субъединицам GluR1 и роли NP1 в эксайтотоксический каскад.Особенно интересны взаимодействия между NP1 и GluR1 и наблюдаемая нейрозащита против AMPA-индуцированной эксайтотоксичности после ингибирования функции NP1. В совокупности наши результаты предполагают новый механизм, с помощью которого индукция NP1 во время HI усиливает эксайтотоксичность за счет взаимодействия с GluR1 и потенциально другими подтипами рецепторов глутамата, тем самым способствуя повреждению и гибели нейронов. Наше исследование определяет новую молекулярную мишень в центральных нейронах для предотвращения гипоксически-ишемического повреждения, что может привести к более эффективным стратегиям нейропротекции у новорожденных, страдающих от патологических последствий гипоксически-ишемического инсульта.
Резюме
Повреждение мозга от HI происходит не сразу, а развивается в течение определенного периода времени после первоначального повреждения. Когда происходит травма головного мозга, нарушаются функции нейронов, нервных путей или определенных участков головного мозга. Различные исследования экспериментального HI на неполовозрелых животных моделях демонстрируют, что отсроченное повреждение нейронов изначально запускается чрезмерной стимуляцией возбуждающих рецепторов глутамата и выполняется каскадом событий. Мозг новорожденного гораздо более электрически возбудим и подвержен эксайтотоксичности, чем мозг взрослого, и возбуждающий каскад быстро становится самовоспроизводящимся, что в конечном итоге приводит к повреждению и дегенерации нейронов.Эти исследования показывают, что терапия гипоксически-ишемического повреждения развивающегося мозга и связанных с ним неврологических расстройств у младенцев и детей станет возможной в будущем. Исследования на лабораторных животных показали, что незрелый мозг иначе реагирует на лечение, чем зрелый (Volpe 2001). Кроме того, терапия, предназначенная для облегчения травм головного мозга у взрослых, может ухудшить исходы у новорожденных, возможно, за счет усиления каскада апоптотической гибели клеток. Контроль повреждения нейронов включает баланс между экспрессией многочисленных апоптотических и антиапоптотических белков после повреждения, обеспечивая множество потенциальных подходов к изменению исхода (Cheng et al.1997; Cheng et al. 1998; Schulz et al. 1999). Примечательно, что идентификация новых нейрональных молекул-мишеней, таких как NP1, которые, возможно, действуют выше по течению, регулируя эксайтотоксичность, опосредованную глутаматным рецептором, и / или начало каскада отложенных событий в пути гибели клеток, будет иметь больший потенциал для предотвращения серьезные невропатологические последствия перинатальной травмы головного мозга. Недавно мы обнаружили, что трансгенная экспрессия FGF-1 в головном мозге новорожденных защищает от гипоксически-ишемического повреждения, блокируя активацию компонентов каскада смерти (Russell et al.2006 г.). Наиболее важно то, что наша идентификация индукции нового нейронального белка NP1 в головном мозге новорожденных после HI и дальнейшая характеристика его специфического участия в HI-индуцированной гибели нейронов позиционирует NP1 как потенциальную новую молекулярную мишень в центральных нейронах для предотвращения повреждения нейронов. Это первое доказательство патофизиологической роли NP1 в центральных нейронах, и наши результаты указывают на механизм, с помощью которого NP1 модулирует гипоксически-ишемическое повреждение на уровне возбуждающего каскада (Hossain et al.2004 г.). Эти совершенно новые результаты могут привести к более эффективным стратегиям нейропротекции против гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. Однако разработка новых стратегий лечения и предотвращения последствий гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у детей потребует более глубокого понимания уникального механизма (-ов) инициирования и распространения травм в незрелом мозге, и в будущих исследованиях предстоит открыть новые и эффективные стратегии клинического ведения младенцев с неврологическими нарушениями.
Благодарности
Эта работа была поддержана грантами Американской кардиологической ассоциации (Национальная, 0030004N) и Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS RO1 NS046030).
Сноски
Заявление издателя: Это PDF-файл неотредактированной рукописи, принятой к публикации. В качестве услуги для наших клиентов мы предоставляем эту раннюю версию рукописи. Рукопись будет подвергнута копирайтингу, верстке и проверке полученного доказательства, прежде чем она будет опубликована в окончательной форме для цитирования.Обратите внимание, что во время производственного процесса могут быть обнаружены ошибки, которые могут повлиять на содержание, и все юридические оговорки, относящиеся к журналу, имеют отношение.
Ссылки
- Back SA, Luo NL, Borenstein NS, Levine JM, Volpe JJ, Kinney HC. Поздние предшественники олигодендроцитов совпадают с периодом развития уязвимости для перинатального повреждения белого вещества человека. J Neurosci. 2001; 21: 1302–1312. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Balduini W, Carloni S, Mazzoni E, Cimino M.Новые терапевтические стратегии при перинатальном инсульте. Препарат Curr действует на нервные расстройства в ЦНС. 2004; 3: 315–323. [PubMed] [Google Scholar]
- Баркович А.Ю. МРТ и КТ оценка глубокой неонатальной и младенческой асфиксии. AJNR Am J Neuroradiol. 1992; 13: 959–972. обсуждение 973−955. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Баркс Д.Д., Сильверштейн Ф.С. Возбуждающие аминокислоты участвуют в патогенезе перинатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. Brain Pathol. 1992; 2: 235–243. [PubMed] [Google Scholar]
- Bottazzi B, Vouret-Craviari V, Bastone A, De Gioia L, Matteucci C, Peri G, Spreafico F, Pausa M, D’Ettorre C, Gianazza E, Tagliabue A, Salmona M, Тедеско Ф., Интрона М, Мантовани А.Образование мультимеров и распознавание лиганда длинным пентраксином PTX3. Сходства и различия с короткими пентраксинами С-реактивного белка и амилоидным P-компонентом сыворотки. J Biol Chem. 1997; 272: 32817–32823. [PubMed] [Google Scholar]
- Чен Дж., Нагаяма Т., Джин К., Стетлер Р.А., Чжу Р.Л., Грэм С.Х., Саймон Р.П. Индукция каспазо-3-подобной протеазы может опосредовать отсроченную гибель нейронов в гиппокампе после временной церебральной ишемии. J Neurosci. 1998. 18: 4914–4928. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Cheng Y, Gidday JM, Yan Q, Shah AR, Holtzman DM.Выраженная возрастная нейрозащита с помощью нейротрофического фактора головного мозга от неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга. Энн Нейрол. 1997; 41: 521–529. [PubMed] [Google Scholar]
- Cheng Y, Deshmukh M, D’Costa A, Demaro JA, Gidday JM, Shah A, Sun Y, Jacquin MF, Johnson EM, Holtzman DM. Ингибитор каспазы обеспечивает нейрозащиту при отсроченном введении на модели неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у крыс. J Clin Invest. 1998; 101: 1992–1999. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Choi DW, Rothman SW.Роль нейротоксичности глутамата в гипоксически-ишемической гибели нейронов. Энн Рев Neurosci. 1990; 13: 171–182. [PubMed] [Google Scholar]
- DeGregorio-Rocasolano N, Gasull T, Trullas R. Сверхэкспрессия нейронального пентраксина 1 участвует в гибели нейронов, вызванной низким содержанием K (+) в гранулярных клетках мозжечка. J Biol Chem. 2001; 276: 796–803. [PubMed] [Google Scholar]
- Деливория-Пападопулос М., Мишра О.П. Механизмы перинатального повреждения головного мозга у плода и новорожденного. Ann N Y Acad Sci. 2000; 900: 159–168.[PubMed] [Google Scholar]
- Dodds DC, Omeis IA, Cushman SJ, Helms JA, Perin MS. Рецептор нейронального пентраксина, новый предполагаемый интегральный мембранный пентраксин, который взаимодействует с нейрональным пентраксином 1 и 2 и ассоциированным с тайпоксином кальций-связывающим белком 49. J Biol Chem. 1997; 272: 21488–21494. [PubMed] [Google Scholar]
- Ferriero DM. Неонатальная травма головного мозга. N Engl J Med. 2004; 351: 1985–1995. [PubMed] [Google Scholar]
- Franck JE, Roberts DL. Комбинированный каинат и ишемия вызывают «мезиальный височный склероз».Neurosci Lett. 1990; 118: 159–163. [PubMed] [Google Scholar]
- Gewurz H, Zhang XH, Lint TF. Структура и функции пентраксинов. Curr Opin Immunol. 1995; 7: 54–64. [PubMed] [Google Scholar]
- Гудман А.Р., Кардозо Т., Абагян Р., Альтмейер А., Вишневски Х.Г., Вилчек Дж. Длинные пентраксины: новая группа белков с разнообразными функциями. Фактор роста цитокинов Ред. 1996; 7: 191–202. [PubMed] [Google Scholar]
- Hollman M, Heinemann S. Клонированные рецепторы глутамата. Энн Рев Neurosci.1994; 17: 31–108. [PubMed] [Google Scholar]
- Hossain MA, Russell JC, O’Brien R, Laterra J. Нейрональный пентраксин 1: новый медиатор гипоксически-ишемического повреждения головного мозга новорожденных. J Neurosci. 2004. 24: 4187–4196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Hossain MA, Fielding KE, Trescher WH, Ho T, Wilson MA, Laterra J. Доставка гена FGF-1 человека защищает от вызванных хинолинатом повреждений полосатого тела и гиппокампа у новорожденных крыс . Eur J Neurosci. 1998. 10: 2490–2499. [PubMed] [Google Scholar]
- Ху Б.Р., Лю К.Л., Оуян Ю., Бломгрен К., Сиешо Б.К.Участие каспазы-3 в гибели клеток после гипоксии-ишемии снижается по мере созревания мозга. J Cereb Blood Flow Metab. 2000. 20: 1294–1300. [PubMed] [Google Scholar]
- Джонстон М.В. Гипоксические и ишемические расстройства у младенцев и детей. Лекция на 38-м заседании Японского общества детской неврологии, Токио, Япония, июль 1996 г. Brain Dev. 1997; 19: 235–239. [PubMed] [Google Scholar]
- Джонстон М.В. Эксайтотоксичность при гипоксии новорожденных. Ment Retard Dev Disabil Res Rev.2001; 7: 229–234.[PubMed] [Google Scholar]
- Johnston MV, Hoon AH ,, Jr. Возможные механизмы избирательного повреждения базальных ганглиев у младенцев в результате асфиксии, ядерной желтухи или митохондриальной энцефалопатии. J Child Neurol. 2000; 15: 588–591. [PubMed] [Google Scholar]
- Джонстон М.В., Трешер У.Х., Исида А., Накадзима В. Нейробиология гипоксически-ишемического повреждения развивающегося мозга. Pediatr Res. 2001; 49: 735–741. [PubMed] [Google Scholar]
- Киркпатрик Л.Л., Мацук М.М., Доддс, округ Колумбия, Перин М.С. Биохимические взаимодействия нейрональных пентраксинов.Рецептор нейронального пентраксина (NP) связывается с тайпоксином и ассоциированным с тайпоксином кальций-связывающим белком 49 через NP1 и NP2. J Biol Chem. 2000; 275: 17786–17792. [PubMed] [Google Scholar]
- Кочанек П.М., Кларк Р.С., Руппель Р.А., Адельсон П.Д., Белл М.Дж., Уэлен М.Дж., Робертсон К.Л., Сатчелл М.А., Зайдберг Н.А., Мэрион Д.В., Дженкинс Л.В. Биохимические, клеточные и молекулярные механизмы в развитии вторичных повреждений после тяжелой черепно-мозговой травмы у младенцев и детей: уроки, извлеченные у постели больного.Pediatr Crit Care Med. 2000; 1: 4–19. [PubMed] [Google Scholar]
- Кубань К.С., Левитон А. Детский церебральный паралич. N Engl J Med. 1994; 330: 188–195. [PubMed] [Google Scholar]
- Leist M, Nocotera P. Апоптоз, эксайтотоксичность и невропатология. Exp Cell Res. 1998. 239: 183–201. [PubMed] [Google Scholar]
- Левин С. Аноксико-ишемическая энцефалопатия у крыс. Am J Pathol. 1960; 36: 1–17. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Lorenz JM, Wooliever DE, Jetton JR, Paneth N.Количественный обзор смертности и нарушений развития у крайне недоношенных новорожденных. Arch Pediatr Adolesc Med. 1998. 152: 425–435. [PubMed] [Google Scholar]
- Mano I, Teichberg VI. Стехиометрия тетрамерной субъединицы для комплекса рецептор-канал глутамата. Нейроотчет. 1998. 9: 327–331. [PubMed] [Google Scholar]
- Martin LJ, Brambrink A, Koehler RC, Traystman RJ. Первичная сенсорная система и двигательная система переднего мозга в мозге новорожденного преимущественно повреждены гипоксией-ишемией.J Comp Neurol. 1997. 377: 262–285. [PubMed] [Google Scholar]
- Martin LJ, Al-Abdulla NA, Brambrink AM, Kirsch JR, Sieber FE, Portera-Cailliau C. Нейродегенерация при эксайтотоксичности, глобальная церебральная ишемия и депривация мишеней: взгляд на вклад апоптоза и некроз. Brain Res Bull. 1998. 46: 281–309. [PubMed] [Google Scholar]
- McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV. Нейротоксичность N-метил-D-аспартата заметно усиливается в развивающейся центральной нервной системе крыс.Brain Res. 1988. 459: 200–203. [PubMed] [Google Scholar]
- Макпик Л.А., Стиерс В.М., Коуп Д.Н. Оценка инвалидности после черепно-мозговой травмы. Phys Med Rehabil Clin N Am. 2001; 12: 587–601. [PubMed] [Google Scholar]
- McQuillen PS, Sheldon RA, Shatz CJ, Ferriero DM. Избирательная уязвимость субпластинчатых нейронов после ранней неонатальной гипоксии-ишемии. J Neurosci. 2003. 23: 3308–3315. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Menkes JH, Curran J. Клинические и MR коррелируют у детей с экстрапирамидным церебральным параличом.AJNR Am J Neuroradiol. 1994; 15: 451–457. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Накадзима В., Исида А., Ланге М.С., Габриэльсон К.Л., Уилсон М.А., Мартин Л.Дж., Блю М.Э., Джонстон М.В. Апоптоз играет длительную роль в нейродегенерации после гипоксической ишемии у новорожденных крыс. J Neurosci. 2000; 20: 7994–8004. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Namura S, Zhu J, Fink K, Endres M, Srinivasan A, Tomaselli KJ, Yuan J, Moskowitz MA. Активация и расщепление каспазы-3 при апоптозе, вызванном экспериментальной церебральной ишемией.J Neurosci. 1998. 18: 3659–3668. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Nelson KB, Lynch JK. Инсульт у новорожденных. Lancet Neurol. 2004. 3: 150–158. [PubMed] [Google Scholar]
- Northington FJ, Ferriero DM, Martin LJ. Нейродегенерация таламуса после гипоксии-ишемии новорожденных — это запрограммированная гибель клеток. Dev Neurosci. 2001a; 23: 186–191. [PubMed] [Google Scholar]
- Northington FJ, Ferriero DM, Flock DL, Martin LJ. Отсроченная нейродегенерация таламуса новорожденных крыс после гипоксии-ишемии называется апоптозом.J Neurosci. 2001b; 21: 1931–1938. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Northington FJ, Ferriero DM, Graham EM, Traystman RJ, Martin LJ. Ранняя нейродегенерация после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс — это некроз, а отсроченная смерть нейронов — апоптоз. Neurobiol Dis. 2001c; 8: 207–219. [PubMed] [Google Scholar]
- O’Brien R, Xu D, Mi R, Tang X, Hopf C, Worley P. Нарп, нацеленный на синапсы, играет важную роль в агрегации рецепторов AMPA в возбуждающих синапсах в культивируемых спинномозговых нейронах.J Neurosci. 2002; 22: 4487–4498. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- O’Brien RJ, Lau LF, Huganir RL. Молекулярные механизмы кластеризации глутаматных рецепторов в возбуждающих синапсах. Curr Opin Neurobiol. 1998a; 8: 364–369. [PubMed] [Google Scholar]
- О’Брайен Р.Дж., Маммен А.Л., Блэкшоу С., Элерс М.Д., Ротштейн Дж. Д., Хуганир Р.Л. Развитие возбуждающих синапсов в культивируемых спинномозговых нейронах. J Neurosci. 1997; 17: 7339–7350. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- O’Brien RJ, Kamboj S, Ehlers MD, Rosen KR, Fischbach GD, Huganir RL.Зависимая от активности модуляция накопления синаптических рецепторов AMPA. Нейрон. 1998b; 21: 1067–1078. [PubMed] [Google Scholar]
- O’Brien RJ, Xu D, Petralia RS, Steward O, Huganir RL, Worley P. Синаптическая кластеризация рецепторов AMPA с помощью внеклеточного продукта немедленного раннего гена Narp. Нейрон. 1999; 23: 309–323. [PubMed] [Google Scholar]
- Омейс И.А., Хсу Ю.С., Перин М.С. Мышиный и человеческий нейрональный пентраксин 1 (NPTX1): консервация, геномная структура и хромосомная локализация. Геномика.1996; 36: 543–545. [PubMed] [Google Scholar]
- Osmand AP, Friedenson B, Gewurz H, Painter RH, Hofmann T, Shelton E. Характеристика С-реактивного белка и субкомпонента комплемента C1t как гомологичных белков, демонстрирующих циклическую пентамерную симметрию (пентраксины). Proc Natl Acad Sci U S. A. 1977; 74: 739–743. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Петито К.К., Торрес-Муньос Дж., Робертс Б., Оларте Дж. П., Новак Т.С., мл., Пульсинелли, Вашингтон. Фрагментация ДНК следует за замедленной гибелью нейронов в нейронах CA1, подвергшихся временной глобальной ишемии у крыс.J Cereb Blood Flow Metab. 1997; 17: 967–976. [PubMed] [Google Scholar]
- Portera-Cailliau C, Price DL, Martin LJ. Не-NMDA и NMDA-рецептор опосредованная эксайтотоксическая гибель нейронов во взрослом мозге морфологически различается: еще одно свидетельство континуума апоптоза-некроза. J Comp Neurol. 1997. 378: 88–104. [PubMed] [Google Scholar]
- Пука-Сундвалл М., Сандберг М., Хагберг Х. Повреждение мозга после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс: взаимосвязь с внеклеточными уровнями возбуждающих аминокислот и цистеина.Brain Res. 1997. 750: 325–328. [PubMed] [Google Scholar]
- Рами А., Янсен С., Гиссер И., Винклер Дж. Постишемическая активация каспазы-3 в гиппокампе крысы: свидетельство аксональной и дендритной локализации. Neurochem Int. 2003. 43: 211–223. [PubMed] [Google Scholar]
- Рети И.М., Барабан Дж. М.. Устойчивое увеличение экспрессии белка Narp после повторных электросудорожных припадков. Нейропсихофармакология. 2000; 23: 439–443. [PubMed] [Google Scholar]
- Рети И.М., Редди Р., Уорли П.Ф., Барабан Дж. М..Выраженная экспрессия Narp в проекционных путях и терминальных полях. J Neurochem. 2002; 82: 935–944. [PubMed] [Google Scholar]
- Rice JE ,, 3rd, Vannucci RC, Brierley JB. Влияние незрелости на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга крысы. Энн Нейрол. 1981; 9: 131–141. [PubMed] [Google Scholar]
- Russell JC, Szuflita N, Khatri R, Laterra J, Hossain MA. Трансгенная экспрессия человеческого FGF-1 защищает от гипоксически-ишемического повреждения перинатального мозга, вмешиваясь в сигнальные каскады каспазы-XIAP.Neurobiol Dis. 2006; 22: 677–690. [PubMed] [Google Scholar]
- Сайто А., Хаяси Т., Окуно С., Ниси Т., Чан PH. Окислительный стресс влияет на сигнальный путь интегрин-связанной киназы после временной фокальной церебральной ишемии. Инсульт. 2004. 35: 2560–2565. [PubMed] [Google Scholar]
- Sarnat HB, Sarnat MS. Неонатальная энцефалопатия, вызванная дистрессом плода. Клиническое и электроэнцефалографическое исследование. Arch Neurol. 1976; 33: 696–705. [PubMed] [Google Scholar]
- Schlimgen AK, Helms JA, Vogel H, Perin MS.Нейрональный пентраксин, секретируемый белок, гомологичный белкам острой фазы иммунной системы. Нейрон. 1995; 14: 519–526. [PubMed] [Google Scholar]
- Schulz JB, Weller M, Moskowitz MA. Каспазы как мишени для лечения инсульта и нейродегенеративных заболеваний. Энн Нейрол. 1999; 45: 421–429. [PubMed] [Google Scholar]
- Towfighi J, Mauger D. Временная эволюция нейрональных изменений при церебральной гипоксии-ишемии у развивающихся крыс: количественное световое микроскопическое исследование. Brain Res Dev Brain Res.1998. 109: 169–177. [PubMed] [Google Scholar]
- Цуй С.К., Коупленд Н.Г., Гилберт Д.Д., Дженкинс Н.А., Барнс К., Уорли П.Ф. Нарп, новый член семейства пентраксинов, способствует разрастанию нейритов и динамически регулируется нейрональной активностью. J Neurosci. 1996; 16: 2463–2478. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
- Vannucci RC. Экспериментальная биология церебральной гипоксии-ишемии: связь с перинатальным поражением головного мозга. Pediatr Res. 1990. 27: 317–326. [PubMed] [Google Scholar]
- Vannucci RC, Perlman JM.Вмешательства при перинатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Педиатрия. 1997; 100: 1004–1014. [PubMed] [Google Scholar]
- Vannucci RC, Vannucci SJ. Модель перинатального гипоксико-ишемического поражения головного мозга. Ann N Y Acad Sci. 1997; 835: 234–249. [PubMed] [Google Scholar]
- Volpe JJ. Перинатальная травма головного мозга: от патогенеза к нейропротекции. Ment Retard Dev Disabil Res Rev.2001; 7: 56–64. [PubMed] [Google Scholar]
- Уильямс PA, Dou P, Dudek FE. Эпилепсия и синаптическая реорганизация в перинатальной модели гипоксии-ишемии на крысах.Эпилепсия. 2004. 45: 1210–1218. [PubMed] [Google Scholar]
- Xu D, Hopf C, Reddy R, Cho RW, Guo L, Lanahan A, Petralia RS, Wenthold RJ, O’Brien RJ, Worley P. Narp и NP1 образуют гетерокомплексы, которые функционируют в процессе развития и зависимая от активности синаптическая пластичность. Нейрон. 2003. 39: 513–528. [PubMed] [Google Scholar]
- Zhu C, Wang X, Huang Z, Qiu L, Xu F, Vahsen N, Nilsson M, Eriksson PS, Hagberg H, Culmsee C, Plesnila N, Kroemer G, Blomgren K. Апоптоз- Фактор индукции является основным фактором потери нейронов, вызванной неонатальной церебральной гипоксией-ишемией.Смерть клетки отличается. 2007; 14: 775–784. [PubMed] [Google Scholar]
Долгосрочные последствия асфиксии при рождении и гипоксически-ишемической энцефалопатии
Асфиксия при рождении возникает, когда мозг ребенка не получает кислорода незадолго до, во время или после рождения. Это может быть связано с перебоями в транспортировке насыщенной кислородом крови от матери к ее будущему ребенку, проблемами с кровообращением в организме ребенка или (если это происходит после рождения) закупоркой дыхательных путей.
Асфиксия при рождении часто вызывает гипоксически-ишемическую энцефалопатию (ГИЭ), форму повреждения головного мозга новорожденных, которая может привести к церебральному параличу (ДЦП), эпилепсии и другим нарушениям.Если у ребенка ГИЭ, ему следует назначить терапевтическую гипотермию вскоре после возникновения асфиксии при рождении; это может минимизировать степень необратимого повреждения головного мозга.
Поскольку асфиксию при рождении, ГИЭ и связанную с этим инвалидность часто можно предотвратить, родители могут подать иск о родовой травме. Адвокаты юридической фирмы ABC Law Centers, расположенной в Детройте, могут помочь.
Бесплатный обзор случая | Доступно 24/7 | Никаких комиссий, пока мы не выиграем
Телефон (бесплатный): 888-419-2229
Нажмите кнопку Live Chat в своем браузере
Заполните нашу онлайн-форму для связи
Соответствующая терминология
Термины, которые иногда используются как синонимы к асфиксии при рождении, включают асфиксию новорожденных, асфиксию перинатальную, асфиксию в родах, неонатальную энцефалопатию и гипоксически-ишемическую энцефалопатию; однако каждый термин имеет свое уникальное значение.
Что вызывает асфиксию при рождении?
Внутри матки богатая кислородом кровь матери проходит от матки через плаценту и пуповину, чтобы достичь ребенка. Кровеносные сосуды, проходящие между маткой и плацентой, называемые маточно-плацентарной циркуляцией , действуют аналогично легким; В этих сосудах происходит газообмен.
Все, что влияет на кровоток по этому пути, может повлиять на оксигенацию ребенка. Таким образом, если у матери падает артериальное давление или возникают проблемы с маткой (маткой), плацентой или пуповиной, у ребенка может возникнуть асфиксия при родах.В некоторых случаях, таких как полная отслойка плаценты или сдавление пуповины, ребенок может быть полностью лишен богатой кислородом крови, и тогда ему придется полагаться на резервы плода. Такие случаи являются неотложными в акушерстве, и ребенок должен быть доставлен сразу до того, как асфиксия при рождении вызовет повреждение мозга.
Все, что влияет на нормальный кровоток матери и плода, может повлиять на оксигенацию ребенка и вызвать ГИЭ
Общие причины и факторы риска асфиксии при рождении включают:
Краткосрочные последствия асфиксии при рождении
Асфиксия при рождении возникает при нарушении газообмена между матерью и плодом.Состояние, известное как гипоксия , является ранней стадией асфиксии при рождении. Гипоксия характеризуется недостаточным уровнем кислорода в крови и тканях. Уровень углекислого газа у плода также увеличится, что известно как гиперкарбия . Когда возникает тяжелая гипоксия, плод начинает вырабатывать энергию без кислорода в процессе, известном как анаэробный метаболизм . В результате этого процесса в крови ребенка накапливается молочная кислота (1).Асфиксия при рождении также может вызвать у ребенка ацидоз — процесс, при котором кровь становится кислой (2). Ацидоз и гипоксия могут вызвать снижение функции сердца, что может привести к очень низкому кровяному давлению у ребенка ( гипотония ) и снижению притока крови к мозгу ( ишемия ).
Ишемия может вызвать дальнейшую гипоксию, по существу создавая порочный круг. Гипоксия и ишемия вызывают серию событий, которые нарушают энергетические пути в клетках, что может усугубить уже существующее повреждение клеток головного мозга.Когда мозг находится в гипоксически-ишемическом состоянии, вызванном продолжительной асфиксией при рождении, мозг лишен не только кислорода, но и глюкозы и других питательных веществ.
В целом, чем дольше мозг находится в гипоксически-ишемическом состоянии, тем серьезнее будет повреждение головного мозга (1).
Степень гипоксически-ишемической травмы головного мозга у ребенка зависит от следующих факторов:
- Тяжесть родовой асфиксии
- Как долго длится асфиксия при рождении
- Возраст и резервы ребенка
- Ведение ребенка во время и после родов
Долгосрочные последствия асфиксии при рождении: побочные эффекты гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ)
Если асфиксия при рождении достаточно серьезна, чтобы повредить мозг, у ребенка обычно развивается гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) вскоре после рождения.ГИЭ — это черепно-мозговая травма, которая может прогрессировать до необратимого повреждения мозга и долгосрочных состояний, таких как церебральный паралич.
Клинические признаки ГИЭ у младенцев:
- Неонатальные судороги
- Гипотония , при которой ребенок вялый и вялый.
- Плохое питание
- Угнетенный уровень сознания , при котором ребенок не бдителен.
- Проблемы с множественными органами , включая легкие, печень, сердце, кишечник и т. Д.
- Слабые рефлексы ствола головного мозга такие как проблемы с дыханием, ненормальная реакция на свет, кровяное давление и проблемы с сердцем.
Гипоксико-ишемическая энцефалопатия — наиболее частая причина судорог у новорожденных (3). Приступы необходимо быстро диагностировать и лечить, поскольку они могут способствовать распространению черепно-мозговой травмы. Также очень важно, чтобы медицинская бригада знала о любых других проблемах ребенка, чтобы они могли обеспечить надлежащее лечение. Например, младенцам, страдающим сердечными заболеваниями, часто требуются сердечные препараты.Младенцам с проблемами дыхания могут потребоваться дыхательные трубки и дыхательные аппараты. Неспособность правильно управлять сердцем ребенка, кровяным давлением и дыханием может вызвать дальнейшее повреждение головного мозга и усугубить долгосрочные последствия асфиксии при рождении.
Недоношенные дети могут не проявлять каких-либо признаков, которые проявляются у доношенных детей. Одна из причин этого заключается в том, что нервная система недоношенных и доношенных детей различается. Гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга у недоношенного ребенка может протекать бесследно, при этом у ребенка мало или совсем нет явных признаков.
У доношенных детей ГИЭ обычно включает повреждение базальных ганглиев и водоразделов головного мозга. Однако могут быть и другие виды травм. Например, у недоношенных детей часто наблюдается перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) (4).
Лечение: терапевтическая гипотермия может остановить ГИЭ и минимизировать долгосрочные последствия асфиксии при рождении
Ребенок, получающий охлаждение головы (терапию гипотермией) по поводу гипоксически-ишемической энцефалопатии
В настоящее время стандартом ухода за младенцами с диагнозом ГИЭ является получение терапевтической гипотермии (охлаждение мозга).Большинство руководств гласят, что врачи должны назначить терапию гипотермией в течение шести часов с момента возникновения асфиксии при рождении. Как правило, это означает, что ребенка с ГИЭ необходимо охладить в течение шести часов после рождения.
Исследования показывают, что терапевтическая гипотермия замедляет почти каждый повреждающий процесс, который начинается, когда мозг ребенка испытывает асфиксию при рождении. Во время процедуры температура тела ребенка охлаждается на несколько градусов ниже нормы в течение 72 часов. Было показано, что такое охлаждение мозга предотвращает церебральный паралич или снижает тяжесть заболевания.Правильное лечение гипотермии ребенку с ГИЭ имеет решающее значение для предотвращения или улучшения долгосрочных последствий асфиксии при рождении.
Для получения дополнительной информации о лечебной гипотермии посетите наши страницы ниже:
Отдаленные последствия асфиксии при рождении
У многих младенцев, страдающих асфиксией при рождении, вскоре после рождения диагностируется гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Не все дети с ГИЭ получают необратимое повреждение головного мозга. Некоторые дети не будут испытывать долгосрочных последствий асфиксии при рождении или каких-либо скрытых проблем от ГИЭ.Однако у младенцев с повреждением головного мозга, вызванным асфиксией при рождении или ГИЭ, могут развиться следующие состояния:
Долгосрочные последствия асфиксии при рождении зависят от травмированной части мозга и тяжести травмы. У недоношенных и доношенных новорожденных есть две распространенные модели травм (5):
- Когда младенец испытывает « острая глубокая» или «острая почти полная» асфиксия , обычно имеет место повреждение глубокого серого вещества головного мозга (5).Это может включать базальные ганглии, таламус и ствол мозга (6).
- Когда младенец переживает частичную длительную асфиксию , более вероятно парасагиттальное повреждение коры головного мозга и подкоркового белого вещества. Это можно назвать «водоразделом» травмы (5).
Младенцы могут также испытывать частичную длительную асфиксию наряду с острой глубокой асфиксией, которая вызывает «смешанную картину травм головного мозга» ГИЭ.
Когда у ребенка гипоксически-ишемическая энцефалопатия, поражения головного мозга часто обнаруживаются при сканировании головного мозга.В зависимости от характера асфиксии при рождении и состояния ребенка поражения могут быть в любой части мозга, упомянутой выше (и других).
Прогнозирование долгосрочных последствий асфиксии при рождении на основе локализации повреждения головного мозга
Степень и локализация повреждения головного мозга могут помочь врачам предсказать долгосрочные последствия асфиксии при рождении, а также типы хронических проблем, которые могут быть у ребенка. Ниже перечислены области мозга, которые могут быть повреждены, а также краткое описание функций организма, которые эти области помогают контролировать.Три основные части мозга — это головной мозг, мозжечок и ствол мозга, которые содержат как серое, так и белое вещество.
Головной мозг
Самая большая часть мозга, головной мозг, содержит нервные центры, которые контролируют движение, рассуждение, память, восприятие и суждения (7). Поверхность головного мозга называется корой головного мозга, которая помогает координировать моторную и сенсорную информацию (8). Головной мозг состоит из четырех долей, каждая из которых играет важную роль в работе мозга.
Лобные доли головного мозга
Лобные доли играют важную роль в таких высокоуровневых функциях, как движение, внимание, планирование и суждение. Эти доли также управляют эмоциями и импульсами и сильно влияют на личность человека.
Теменные доли головного мозга
Теменные доли находятся за лобными долями. Они работают, чтобы организовать и интерпретировать сенсорную информацию, которая отправляется из других областей мозга.
Височная доля головного мозга
Эти мочки расположены возле ушей. Они играют важную роль в таких функциях, как понимание языка, зрительная память (то есть распознавание лиц) и понимание эмоций (7).
Затылочная доля головного мозга
Затылочная доля находится в задней части головы и содержит первичную зрительную кору, которая контролирует зрение. Затылочная доля очень важна как для получения, так и для обработки зрительной информации.Например, он участвует в чтении и понимании прочитанного (9).
Мозжечок
Мозжечок находится сразу за верхней частью ствола головного мозга, где головной мозг соединяется со спинным мозгом. Хотя мозжечок составляет примерно 10 процентов от общей массы мозга, он содержит примерно половину нейронов мозга.
Мозжечок играет важную роль в двигательном контроле (произвольном движении). Когда мозжечок функционирует нормально, движения мышц будут плавными, а у человека будет хорошая осанка, равновесие, координация и речь.Хотя повреждение мозжечка не приведет к параличу, оно может вызвать проблемы с балансом, неэффективное движение, тремор и другие проблемы с двигательным контролем. Этот тип повреждения головного мозга также затрудняет освоение детьми новых двигательных задач (10).
Ствол головного мозга
Ствол мозга расположен перед мозжечком и передает сигналы от головного мозга к спинному мозгу. Он помогает регулировать такие функции организма, как дыхание, частоту сердечных сокращений и артериальное давление, и имеет решающее значение для выживания (11).Ствол мозга состоит из трех основных частей: моста, среднего мозга и продолговатого мозга.
Поны
Мост — самая большая часть ствола головного мозга. Он участвует в передаче сенсорной информации. Он также контролирует движения лица.
Средний мозг
Средний мозг помогает обрабатывать как зрительную, так и слуховую информацию. Он также играет роль в управлении движением глаз.
продолговатый мозг
Продолговатый мозг — это то, что соединяет ствол мозга с остальной частью мозга.Он контролирует сердце и легкие, а также регулирует важные функции, такие как дыхание и глотание (7).
Адвокаты Детройта, штат Мичиган, помогают детям с асфиксией при рождении
Случаи асфиксии при рождении и гипоксически-ишемической энцефалопатии требуют обширных знаний как в области права, так и в медицине. Юридические центры ABC были созданы исключительно для рассмотрения дел о родовых травмах, и наши адвокаты обладают необходимыми знаниями для победы. Наша фирма находится недалеко от Детройта, штат Мичиган, но мы занимаемся делами во многих частях страны.
Свяжитесь с юридическими центрами ABC сегодня, чтобы узнать больше. Мы будем рады поговорить с вами, даже если вы еще не уверены, произошла ли злоупотребление служебным положением или вы хотите продолжить рассмотрение дела. Наша команда может ответить на ваши вопросы и проинформировать вас о ваших юридических вариантах. Вы ничего не заплатите на протяжении всего судебного процесса, если мы не выиграем ваше дело.
Бесплатный обзор случая | Доступно 24/7 | Никаких комиссий, пока мы не выиграем
Телефон (бесплатный): 888-419-2229
Нажмите кнопку Live Chat в своем браузере
Заполните нашу онлайн-форму для связи
Подробнее о нашей фирме
Подробнее о ведении дела о родовой травме
Видео: отдаленные последствия асфиксии при рождении
Посмотрите видео, в котором поверенные по родовым травмам Джесси Рейтер и Ребекка Уолш обсуждают долгосрочные последствия асфиксии при рождении.Асфиксию при рождении часто можно предотвратить, если ребенок быстро родится при первых признаках дистресса. Неспособность быстро родить ребенка может вызвать длительную кислородную недостаточность, гипоксически-ишемическую энцефалопатию (ГИЭ), необратимое повреждение головного мозга и такие состояния, как церебральный паралич.
Видео: как выражается асфиксия при рождении?
Источники:
- (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с https://www.uptodate.com/contents/systemic-effects-of-perinatal-asphyxia .
- Ayres-de-Campos, D.(2017). Острая гипоксия / ацидоз плода. В неотложной акушерской помощи (стр. 7-25). Спрингер, Чам.
- Канг, С.К., и Кадам, С.Д. (2015). Неонатальные судороги: влияние на исходы нервного развития. Границы педиатрии, 3, 101.
- Гопагонданахалли, К. Р., Ли, Дж., Фэи, М. К., Хант, Р. В., Дженкин, Г., Миллер, С. Л., и Малхотра, А. (2016). Недоношенная гипоксически-ишемическая энцефалопатия. Границы педиатрии, 4, 114.
- (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с сайта https: // www.uptodate.com/contents/clinical-features-diagnosis-and-treatment-of-neonatal-encephalopathy
- Пастернак, Дж. Ф., и Гори, М. Т. (1998). Синдром острой почти тотальной внутриутробной асфиксии у доношенных детей. Детская неврология, 18 (5), 391-398.
- Мозг: функции и анатомия частей, схемы, состояния, советы по здоровью. (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с https://www.healthline.com/human-body-maps/brain#brain-diagram .
- Кора головного мозга. (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с сайта https: // www.merriam-webster.com/dictionary/cerebral cortex
- Анатомия и изображения затылочной доли | Карты тела. (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с https://www.healthline.com/human-body-maps/occipital-lobe#1 .
- Функция, анатомия и определение мозжечка | Карты тела. (нет данных). Получено 31 января 2019 г. с сайта https://www.healthline.com/human-body-maps/cerebellum#2 .
- Николлс, Дж. Г., и Патон, Дж. Ф. (2009). Ствол мозга: нейронные сети, жизненно важные.
Поделиться этим постом
Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия
Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) является важной причиной травм головного мозга у новорожденных и может иметь долгосрочные разрушительные последствия.Перинатальная гипоксия является жизненно важной причиной длительных неврологических осложнений, варьирующихся от легких поведенческих нарушений до тяжелых припадков, умственной отсталости и / или церебрального паралича у новорожденных. В развивающемся мозге млекопитающих продолжающиеся исследования патофизиологического механизма повреждения нейронов и терапевтической стратегии после перинатальной гипоксии все еще ограничены. С появлением многообещающей терапии гипотермии при ГИЭ в данной статье рассматривается патофизиология ГИЭ и будущие потенциальные нейрозащитные стратегии для клинического потенциала больных гипоксией.
1. Введение
Перинатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ) встречается у одного-трех на 1000 доношенных живых детей [1]. Из пораженных новорожденных 15-20% пораженных новорожденных умрут в послеродовой период, и еще у 25% разовьются тяжелые и постоянные нейропсихологические последствия, включая умственную отсталость, зрительно-моторную или зрительную перцептивную дисфункцию, повышенную гиперактивность, церебральный паралич и эпилепсия [2]. Результаты HIE разрушительны и необратимы, что делает его тяжелым бременем для пациента, семьи и общества.Очень важно определить и разработать терапевтические стратегии для уменьшения травм головного мозга у новорожденных с ГИЭ. Основную патофизиологию перинатального ГИЭ трудно изучить на человеке, поэтому для моделирования этого состояния человека была разработана модель неонатальной крысиной травмы головного мозга ГИ. Многое из того, что мы знаем, получено в результате исследований, проведенных на моделях животных. Грызуны были наиболее часто используемыми животными в исследованиях HIE, за ними следуют поросята и овцы [3].
2. Гестационный и хронологический возраст
Невропатологические особенности перинатального ГИЭ значительно различаются в зависимости от гестационного возраста младенца, природы инсульта и типов вмешательства.Исследования влияния гипоксемии на энергетический метаболизм мозга в незрелом мозге крысы очертили особое окно уязвимости, характеризующееся большей уязвимостью во вторую постнатальную неделю, сравнимую с человеческим мозгом в срок, чем в первую постнатальную неделю, сравнимым с человеческий преждевременный мозг. Кроме того, на основании доказательств большей устойчивости мозгового энергетического метаболизма и большей продолжительности выживания в незрелом мозге, чем во взрослом мозге, подвергающемся асфиксии, существует давнее общее представление о том, что перинатальный мозг более терпим к асфиксии, чем мозг взрослого [4, 5].Однако нейропатологические исследования показывают, что многие критические нейрональные группы более уязвимы к повреждению HI у неполовозрелых животных, особенно в связи с повышенной плотностью и функцией возбуждающих рецепторов аминокислот и повышенной уязвимостью к атакам со стороны активных форм кислорода (АФК) и активных форм азота ( РНС) [5].
2.1. Основная невропатология
Развитие черепно-мозговой травмы после инсульта HI — это развивающийся процесс, имитируемый во время острого инсульта и переходящий в фазу реперфузии.Основным патогенетическим механизмом, лежащим в основе неврологического повреждения при ГИЭ в результате гипоксемии / ишемии или того и другого, является лишение поступления глюкозы и кислорода, которое вызывает сбой первичной энергии и запускает каскад биохимических событий, ведущих к дисфункции клеток и, в конечном итоге, к гибели клеток [6, 7] . Последующее реперфузионное повреждение часто ухудшает метаболизм мозга за счет увеличения повреждения, вызванного окислительным стрессом. Подчеркивается особая роль в увеличении внеклеточного глутамата, чрезмерной активации рецепторов глутамата (эксайтотоксичность), увеличении цитозольного кальция (Ca 2+ ) и генерации свободных радикалов.
Были идентифицированы временные аспекты изменений глюкозы и энергетического метаболизма после инсульта HI, включая первичный и вторичный энергетический отказ [8–13]. Сразу после поражения HI первичная энергетическая недостаточность, истощение кислорода предотвращает окислительное фосфорилирование (уменьшение высокоэнергетических фосфорилированных соединений, таких как АТФ и фосфокреатин) и приводит к переключению на анаэробный метаболизм, вызывая накопление лактата и связанного с ним H + .Накопление лактата и связанного с ним H + изначально благоприятно для адаптации к кислородной недостаточности, но позже, с прогрессированием образования лактата, оно оказывает пагубное влияние на (1) нарушение ауторегуляции сосудов, потенциал для серьезного ишемического повреждения, ( 2) ингибирование активности фосфофруктокиназы низким pH и (3) биохимический каскад, приводящий к повреждению клеток [8]. Возникновение вторичного энергетического сбоя варьируется в зависимости от вида и характера повреждения, начиная с 8–16 часов и надира через 24–48 часов.Уровни высокоэнергетического фосфата восстановились до исходного уровня через 2–3 часа после реперфузии и реоксигенации, а второе снижение уровня высокоэнергетического фосфата было выражено в следующие 48 часов [9, 11, 12].
Первоначальное снижение уровня высокоэнергетического фосфата запускает ряд дополнительных механизмов, начиная с отказа АТФ-зависимого насоса Na + -K + . Отказ трансцеллюлярной ионной помпы приводит к внутриклеточному накоплению Na + , Ca 2+ и воды (цитотоксический отек) с последующей деполяризацией мембраны, избыточным высвобождением возбуждающих нейромедиаторов, в частности глутамата, увеличением цитозольного Ca 2+ , активация фосфолипазы и образование свободных радикалов.В течение последних двух десятилетий замечательные исследования продемонстрировали критическую роль глутамата как медиатора гибели нейронов при инсульте HI [14–16]. Глутамат является преобладающим возбуждающим аминокислотным нейротрансмиттером в головном мозге и имеет 3 основных типа ионотропных рецепторов, NMDA, AMPA и KA, а также группу метаботропных рецепторов глутамата, связанных с G-белком, которые присутствуют в большинстве нейронов и глии. Обычно глутамат-ионотропные рецепторы работают совместно в стабилизации синапсов и проявляют последовательное участие в зависимой от активности пластичности нейронов и возбуждении нейронов для выполнения обычных задач, таких как обучение и память.Однако их жизненно важная роль и улучшенная функция в перинатальном периоде также делают нейроны более уязвимыми для эксайтотоксичности. Концентрации внеклеточного глутамата многократно увеличиваются при поражении HI [17–19], а специфические блокаторы каналов рецептора глутамата улучшают повреждение головного мозга при HIE [20]. Онтогенез глутамата, кратковременная плотная экспрессия рецепторов NMDA и GluR2-дефицитных рецепторов AMPA, имеет отношение к уязвимости незрелых областей мозга к гибели эксайтотоксических клеток при ГИЭ [21, 22].Присутствие субъединицы GluR2 делает рецепторы AMPA непроницаемыми для кальция. Приблизительное время максимальной чувствительности эксайтотоксичности у крыс составляет 6 дней для NMDA и 9-10 дней для AMPA, что соответствует недоношенным людям и доношенным новорожденным, соответственно [23, 24]. Более того, топография глутаматных синапсов, ранняя экспрессия глутаматных рецепторов в гиппокампе, коре головного мозга и глубоких ядерных структурах человека подобна регионам, уязвимым к повреждению HI у новорожденных [18, 19, 25]. Повышение концентрации внеклеточного глутамата и активация рецепторов глутамата после гипоксии-ишемии запускает эксайтотоксический каскад.Наблюдается увеличение цитозольного Ca 2+ за счет притока через открытые NMDA и кальций-проницаемые каналы рецепторов AMPA и другие потенциал-зависимые каналы Ca 2+ , а также высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Вредные эффекты повышенного содержания кальция в цитозоле включают активацию нейрональной синтазы оксида азота (nNOS) с образованием оксида азота, образование свободных радикалов и разрушение клеточных липидов за счет активации фосфолипаз, клеточных белков за счет активации протеазы и клеточной ДНК. активацией нуклеаз, а также усилением митохондриальных повреждений [26–28].Проницаемость внешней мембраны митохондрий, в свою очередь, вызывает митохондриальное высвобождение цитохрома С, активацию расщепления каспаз 9 и 3 и фактора, индуцирующего апоптоз (AIF), что приводит к апоптозу [29]. Комбинированные эффекты энергетической недостаточности клетки, ацидоза, высвобождения глутамата, внутриклеточного накопления Ca 2+ , перекисного окисления липидов и нейротоксичности оксида азота служат для разрушения основных компонентов клетки с ее окончательной гибелью. Механизм гибели нейрональных клеток после гипоксии-ишемии включает некроз и апоптоз нейронов, в зависимости от тяжести поражения и состояния созревания клетки.Существует континуум некроза и апоптоза, и часто ранняя гибель клеток проявляется некротической, а более поздняя гибель клеток проявляется апоптозом [30, 31]. Первоначальное уменьшение высокоэнергетических фосфатов приведет к нарушению АТФ-зависимого насоса Na + -K + , который при тяжелом поражении вызывает острый приток Na + , Cl — и воды с последующим набухание клеток, лизис клеток и, следовательно, ранняя гибель клеток из-за некроза, тогда как при менее тяжелом поражении вызывает деполяризацию мембраны, за которой следует каскад эксайтотоксичности и окислительного стресса, приводящий к замедленной гибели клеток, в основном апоптозу.Апоптоз более распространен как способ смерти в перинатальном мозге, и были признаны как каспазозависимые, так и независимые от каспаз механизмы апоптотической гибели клеток (рис. 1).
Экспериментальные исследования показывают, что первое наблюдаемое изменение в нейроне — это цитоплазматическая вакуолизация, вызванная набуханием митохондрий, происходящая в течение 5-30 минут после начала гипоксии, и дифференцирующиеся олигодендроциты проявляют примерно одинаковую чувствительность к глюкозе и кислородной депривации. как и нейроны.В незрелом и зрелом мозге клеточные элементы, уязвимые для гипоксии-ишемии, находятся в следующем порядке: нейрон> олигодендроглия> астроцит> микроглия [32]. Юэ и др. продемонстрировали, что апоптотическая гибель нейронов преобладала среди незрелых нейронов, тогда как некротическая гибель клеток преобладала среди зрелых нейронов [33]. Признак невропатологии варьирует в зависимости от возраста, как гипоксия-ишемия. Три основных региональных паттерна селективного нейронального некроза у новорожденных с ГИЭ, особенно у новорожденных, диффузное заболевание, церебрально-глубокая ядерная с выраженным поражением неокортекса головного мозга, гиппокампа и базальных ганглиев-таламус, а также глубокая ядерно-стволовая болезнь мозга [34, 35].Основная форма гипоксически-ишемического повреждения головного мозга в незрелом головном мозге включает белое вещество головного мозга, вызывающее перивентрикулярную лейкомаляцию (ПВЛ), и данные указывают на причастность особой внутренней уязвимости премиелинизирующих олигодендроцитов (пре-OLs), зависящей от созревания, по отношению к обоим эндогенным факторам. и экзогенные активные формы кислорода [35–37]. Незрелый мозг имеет склонность к ишемии белого вещества головного мозга из-за наличия (1) концевых и пограничных зон сосудов в этой области и (2) нарушения ауторегуляции цереброваскулярной системы [7].Ness et al. отметили переход гибели клеток в белом веществе от ранней некротической гибели к гибели гибридных клеток к классическому апоптозу между 4 и 24 часами восстановления после гипоксии-ишемии [38]. Отсроченный ход апоптоза у новорожденных до OL подтверждает выполнимость вмешательств для улучшения клинических исходов новорожденных, переживших асфиксию при рождении.
3. Возможные методы лечения неонатальной гипоксико-ишемической энцефалопатии
3.1. Поддерживающая интенсивная терапия
Перинатальный ГИЭ является основной причиной смерти и инвалидности во всем мире, которая ограничивается поддерживающей интенсивной терапией.Он включает в себя коррекцию гемодинамических и легочных нарушений (гипотония, метаболический ацидоз и поддержание адекватной вентиляции), коррекцию метаболических нарушений глюкозы, кальция, магния и электролитов, лечение припадков, если они есть, и мониторинг дисфункций других систем органов, таких как как острая почечная недостаточность. Поддержание адекватной вентиляции и адекватной перфузии является центральным аспектом поддерживающей терапии. Кислородная недостаточность может привести к нарушению ауторегуляции цереброваскулярной системы с последствием пассивного давления в мозговом кровообращении и увеличения дополнительных повреждений нейронов и белого вещества.Тяжелая гипероксия в первые часы жизни может способствовать усилению оксидативного стресса, пагубному для долгосрочных неврологических последствий [39, 40], а также руководству Международного консенсуса 2010 года по сердечно-легочной реанимации и неотложной сердечно-сосудистой помощи с рекомендациями по лечению (CoSTR) Международный комитет по связям по реанимации (ILCOR) рекомендует доношенным детям начинать реанимацию с комнатным воздухом, а не со 100% кислородом [41]. Кроме того, поддержание адекватной перфузии в мозг, больше связанной с адекватным артериальным давлением, чем внутричерепным давлением, важно для предотвращения дополнительного ишемического повреждения.
3.2. Контроль над припадками
Наличие припадка, практически происходящего в первые часы, свидетельствует о плохом исходе ГИЭ. Таким образом, противоэпилептические препараты (ПЭП) относятся к числу препаратов, наиболее часто используемых при перинатальном ГИЭ. Энергетический обмен может быть нарушен гиперактивными нейронами, и как острая потеря энергии после инсульта HI, так и судороги связаны с эксайтотоксичностью. Таким образом, терапевтическая ценность AED может включать не только контроль судорожной активности, но также потенциально благоприятное воздействие на нарушенный клеточный энергетический метаболизм.Исследования перинатального ГИЭ показали положительный эффект предварительного лечения барбитуратами [42, 43]. Фенобарбитал остается предпочтительным препаратом для лечения судорог у новорожденных с ГИЭ [7]. Вопрос о том, следует ли проводить лечение фенобарбиталом до приступов судорог, до сих пор остается спорным. Тщательное наблюдение с использованием непрерывной ЭЭГ для выявления приступов является оптимальным для лечения детей, страдающих асфиксией.
3.3. Стратегии нейрозащиты
В настоящее время не было доказано, что отдельные нейропротективные агенты безопасны и эффективны для защиты новорожденных от неврологических последствий после инсульта HI.Понимание биохимических и клеточных механизмов повреждения нейронов при перинатальном ГИЭ помогает обеспечить вмешательство, чтобы прервать эти пагубные каскады, в основном сосредотачиваясь на потенциальных эффектах акцепторов свободных радикалов, таких как N-ацетилцистеин (NAC) и аллопуринол, магний, рецептор глутамата. блокаторы, эритропоэтин (Эпо) и переохлаждение. NAC является акцептором свободных радикалов и, как было продемонстрировано, сводит к минимуму повреждение головного мозга, вызванное гипоксией-ишемией, на различных моделях острых состояний [44–46].Комбинированная терапия NAC и системной гипотермией улучшает объем инфаркта, экспрессию миелина после очагового повреждения HI [44]. Лечение аллопуринолом, ингибитором ксантиноксидазы и поглотителем свободных радикалов, также оказывает положительное влияние на уменьшение отека мозга и невропатологического повреждения после неонатальной ГИЭ [47]. В настоящее время считается, что эпо, главный фактор роста кроветворения, оказывает благотворное влияние на различные расстройства нервной системы, основанные на эффектах предотвращения метаболических нарушений, дегенерации нейронов и сосудов и активации воспалительных клеток [48–50].Gonzalez et al. продемонстрировали, что лечение Epo сохраняет объем полушарий мозга после окклюзионного церебрального повреждения у крыс P10 [48]. Другие экспериментальные исследования потенциальной ценности сульфата магния показывают, что блокаторы глутаматных рецепторов дают противоречивые результаты. Однако наиболее действенным и многообещающим средством предотвращения истощения энергии является переохлаждение. Экспериментально снижение температуры тела до 3 ~ 5 ° C ниже нормального уровня снижает церебральные травмы, включая снижение использования энергии мозга, уменьшение размера инфаркта и уменьшение потери нейрональных клеток и структуры гиппокампа, а также улучшает неврологические исходы после асфиксии [51 –54].Благоприятные эффекты легкой гипотермии проявляются в нескольких участках каскада, ведущего к гибели клеток. Гипотермию необходимо начинать до начала отсроченного энергетического сбоя и, в частности, возбуждающих проявлений, таких как судороги [7]. Раннее индуцирование гипотермии у младенцев, перенесших перинатальный ГИЭ, улучшает выживаемость и снижает уровень инвалидности у выживших [41, 55–58]. Рекомендации ILCOR CoSTR 2010 рекомендуют терапевтическую гипотермию в качестве стандартной практики для доношенных и близких к родам детей с умеренным и тяжелым ГИЭ [41].
4. Заключение
Гипоксия-ишемия в перинатальном периоде является основной причиной неонатальной смертности и длительной нетрудоспособности. За последние два десятилетия достигнуты успехи в исследовании клеточных процессов и молекулярных механизмов, лежащих в основе ГИЭ. В настоящее время гипотермия является единственным эффективным методом лечения ГИЭ у новорожденных. Ожидается, что комбинированная терапия гипотермии и других нейрозащитных стратегий, направленная на предотвращение острых травм, увеличение терапевтического временного окна и усиление восстановления нервной системы, улучшит неврологические исходы ГИЭ.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Гипоксическая ишемическая энцефалопатия — обзор
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия — наиболее частая причина неонатальных судорог как у доношенных, так и у недоношенных детей, составляющая почти половину причин (см. Главы 16). и 18). a Бремя приступов часто бывает высоким у доношенных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией и может привести к электрографическому эпилептическому статусу в 10–15% случаев.Многоцентровое обсервационное исследование 90 новорожденных, получавших терапевтическую гипотермию по поводу гипоксически-ишемической энцефалопатии и подвергшихся стандартному мониторингу ЭЭГ, выявило электрографические припадки у 48%, в том числе у 10% с электрографическим эпилептическим статусом. Аномальные фоновые характеристики ЭЭГ (чрезмерная прерывистость, депрессивные и недифференцированные паттерны, подавление вспышек или чрезвычайно низкое напряжение) были связаны с приступами, но не наблюдались перинатальные переменные, включая pH менее 6,8, избыток основания ≤ -20 или 10-минутный Апгар ≤3 , предсказал возникновение приступа. 231 Аналогичным образом, ранее единый центр из 26 последовательных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, перенесших терапевтическую гипотермию и непрерывный традиционный мониторинг ЭЭГ, выявил электрографические приступы у 65%, которые были полностью несудорожными у 47% с приступами, и составили электрографический эпилептический статус у 23 % с судорогами. 233 Что касается времени приступов при гипоксически-ишемической энцефалопатии (ГИЭ), традиционное учение состоит в том, что приступы обычно возникают в первые 24 часа жизни и учащаются через 12–24 часа после рождения.Недавние исследования с использованием мониторинга ЭЭГ у последовательных новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией подтвердили, что приступы наиболее часты в первые 24 часа, но они могут возникать во время гипотермии или согревания, а редко после возвращения к нормотермии (рис. 12.12). 232,306,307
Имеются некоторые свидетельства того, что терапевтическая гипотермия может уменьшить воздействие электрографических припадков у новорожденных . Однако сравнение частоты приступов в исследованиях, проведенных до и после использования терапевтической гипотермии, может не отражать снижение количества приступов, потому что большинство исследований, проведенных первоначально, основывались на клинических наблюдениях для выявления приступов, в то время как в большинстве исследований, проведенных позже, для выявления приступов использовался мониторинг ЭЭГ.Данные, полученные до применения терапевтической гипотермии в качестве нейропротективной стратегии, сообщили о припадках на ЭЭГ у 22–64% новорожденных. 307-309 У новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией средней и тяжелой степени, лечившихся с помощью терапевтической гипотермии, судороги были выявлены в 30–65% случаев. 231,310,311 Одноцентровое исследование отметило значительное снижение бремени приступов на ЭЭГ у новорожденных с умеренной (но не тяжелой) гипоксически-ишемической энцефалопатией, перенесших терапевтическую гипотермию, по сравнению с теми, кто не получал это лечение, после контроля степени магнитного поля. резонансная томография (МРТ) — оцениваемое повреждение, предполагающее, что терапевтическая гипотермия имела противосудорожный терапевтический эффект. 312 Аналогичным образом ретроспективное исследование 107 новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией выявило судороги у 37 с мониторингом ЭЭГ. Записи ЭЭГ могли быть проанализированы у 31 новорожденного, в том числе у 15 новорожденных, получивших терапевтическую гипотермию, и у 16, не получавших терапевтическую гипотермию. Мониторинг ЭЭГ был начат раньше у новорожденных, получивших терапевтическую гипотермию, и, несмотря на то, что у этой группы была более длительная возможность выявления приступов с помощью ЭЭГ-мониторинга, записанная электрографическая нагрузка приступов в охлажденной группе была значительно ниже, чем в неохлаждаемой группе (60 vs.203 минуты). Однако эта разница была очевидна только у пациентов с умеренной гипоксически-ишемической энцефалопатией. 313
Как описано ранее, многочисленные исследования на животных и людях показывают, что судороги усугубляют существующее церебральное повреждение. 149,314-317 Таким образом, большинство врачей стремятся выявлять судороги и управлять ими у этих новорожденных. В заявлении Американской академии педиатрии рекомендуется, чтобы центры, выполняющие терапевтическую гипотермию у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, имели либо аЭЭГ, либо обычную ЭЭГ для выявления приступов . 172
Спасение головного мозга новорожденного от гипоксического повреждения с использованием аутологичной пуповинной крови
Graham EM, Ruis KA, Hartman AL, Northington FJ, Fox HE. Систематический обзор роли гипоксии-ишемии во время родов в возникновении неонатальной энцефалопатии. Am J Obstet Gynecol 2008; 199 : 587–595.
CAS PubMed Google ученый
Американский конгресс акушеров и гинекологов и Американская академия педиатрии. Неонатальная энцефалопатия и церебральный паралич. Определение патогенеза 2003. Американский колледж акушеров и гинекологов, Вашингтон, округ Колумбия.
Sarnat HB, Sarnat MS. Неонатальная энцефалопатия, вызванная дистрессом плода. Клиническое и электроэнцефалографическое исследование. Arch Neurol 1976; 33 : 696–705.
CAS PubMed Google ученый
Робертсон К.М., Файнер Н.Н., Грейс М.Г.Школьная успеваемость выживших после неонатальной энцефалопатии, связанной с асфиксией при рождении в срок. J Pediatr 1989; 114 : 753–760.
CAS PubMed Google ученый
Шанкаран С., Вольдт Э, Кёпке Т., Бедард М.П., Нандьял Р. Острая неонатальная заболеваемость и отдаленные последствия перинатальной асфиксии для центральной нервной системы у доношенных детей. Early Hum Dev 1991; 25 : 135–148.
CAS PubMed Google ученый
Бадави Н., Феликс Дж. Ф., Куринчук Дж. Дж., Диксон Дж., Уотсон Л., Кио Дж. М. и др. .ДЦП после термина энцефалопатия новорожденных: популяционное исследование. Dev Med Child Neurol 2005; 47 : 293–298.
PubMed Google ученый
Аззопарди Д., Стром Б., Эдвардс А.Д., Халлидей Х., Ющак Э., Левене М. и др. . Лечение асфиксированных новорожденных с умеренной гипотермией в рутинной клинической практике: как охлаждение осуществляется в Великобритании вне клинических испытаний. Arch Disease Child Fetal Neonatal Ed 2009; 94 : F260 – F264.
CAS Google ученый
Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства Терапевтическая гипотермия с внутрикорпоральным мониторингом температуры при гипоксических перинатальных повреждениях головного мозга: руководство по интервенционной процедуре 347.
Коттен С.М., Шанкаран С. Гипотермия при гипоксически-ишемической энцефалопатии. Expert Rev Obstet Gynecol 2010; 5 : 227–239.
PubMed PubMed Central Google ученый
Родригес-Гомес Дж. А., Лу Дж. К., Веласко I, Ривера С., Зогби СС, Лиоу Дж. С. и др. .Устойчивые дофаминовые функции нейронов, происходящих из эмбриональных стволовых клеток в модели болезни Паркинсона на грызунах. стволовые клетки 2007; 25 : 918–928.
CAS PubMed Google ученый
Рой Н.С., Клерен С., Сингх С.К., Ян Л., Бил М.Ф., Голдман С.А. Функциональное приживление дофаминергических нейронов, происходящих из ES-клеток человека, обогащенных сокультивированием с астроцитами среднего мозга, иммортализованными теломеразой. Nat Med 2006; 12 : 1259–1268.
CAS PubMed Google ученый
Dimos JT, Rodolfa KT, Niakan KK, Weisenthal LM, Mitsumoto H, Chung W et al . Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от пациентов с БАС, можно дифференцировать в двигательные нейроны. Science 2008; 321 : 1218–1221.
CAS PubMed Google ученый
Bliss T, Guzman R, Daadi M, Steinberg GK.Клеточная трансплантация при инсульте. Stroke 2007; 38 (Дополнение): 817–826.
Google ученый
Шира Дж., Гасис М., Эстрада В., Хендрикс М., Шмитц К., Трапп Т. и др. . Значительное клиническое, невропатологическое и поведенческое восстановление после острой травмы спинного мозга путем трансплантации четко определенных соматических стволовых клеток из пуповинной крови человека. Brain 2012; 135 (Pt 2): 431–446.
PubMed Google ученый
Прасад В.К., Курцберг Дж. Новые тенденции в трансплантации наследственных заболеваний обмена веществ. Пересадка костного мозга 2008; 41 : 99–108.
CAS PubMed Google ученый
Прасад В.К., Мендизабал А., Парих С.Х., Сабольч П., Дрисколл Т.А., Пейдж К и др. . Трансплантация неродственной донорской пуповинной крови при наследственных метаболических нарушениях у 159 педиатрических пациентов из единого центра: влияние клеточного состава трансплантата на результаты трансплантации. Кровь 2008; 112 : 2979–2989.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Ляо Й, Гейер М.Б., Ян А.Дж., Каир, MS. Трансплантация пуповинной крови и регенеративный потенциал стволовых клеток. Exp Hematol 39 : 393–412.
Курцберг Дж., Каир М.С., Фрейзер Дж. К., Бакстер-Лоу Л., Коэн Дж., Картер С.Л. и др. . Результаты исследования трансплантации пуповинной крови (COBLT), не связанной с программой банковского обслуживания доноров. Transfusion 2005; 45 : 842–855.
PubMed Google ученый
Маклин К., Ферриеро Д. Механизмы гипоксически-ишемического поражения у доношенных детей. Семинары Перинатол 2004; 28 : 425–432.
Google ученый
Джонстон М.В., Фатеми А, Уилсон Массачусетс, Нортингтон Ф. Успехи в лечении неонатальной нейропротекции и нейроинтенсивной терапии. Lancet Neurol 2011; 10 : 372–382.
PubMed PubMed Central Google ученый
Рамасвами В., Хортон Дж., Вандермейр Б., Бушеми Н., Миллер С., Ягер Дж. Систематический обзор биомаркеров черепно-мозговой травмы при доношенной неонатальной энцефалопатии. Pediat Neurol 2009; 40 : 215–226.
PubMed Google ученый
Лорек А., Такей Й., Кэди Э. Б., Вятт Дж. С., Пенрис Дж., Эдвардс А. Д. и др. .Отсроченная («вторичная») церебральная энергетическая недостаточность после острой гипоксии-ишемии у новорожденного поросенка: непрерывные 48-часовые исследования с помощью фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии. Pediatr Res 1994; 36 : 699–706.
CAS PubMed Google ученый
Freeman JP. Травма головного мозга у новорожденного. Семин Перинатол 2004; 28 : 415–424.
Google ученый
Mehmet H, Yue X, Squier MV, Lorek A, Cady E, Penrice J et al .Повышенный апоптоз в поясной борозде новорожденных поросят после преходящей гипоксии-ишемии связан со степенью истощения высокоэнергетических фосфатов во время инсульта. Neurosci Lett 1994; 181 : 121–125.
CAS PubMed Google ученый
Fellman V, Raivio KO. Реперфузионное повреждение как механизм поражения головного мозга после перинатальной асфиксии. Pediatr Res 1997; 41 : 599–606.
CAS PubMed Google ученый
Лю XH, Kwon D, Schielke GP, Yang GY, Silverstein FS, Barks JD. Мыши с дефицитом фермента, превращающего интерлейкин-1, устойчивы к неонатальному гипоксически-ишемическому повреждению головного мозга. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19 : 1099–1108.
CAS PubMed Google ученый
Тан В.К., Уильямс К.Э., Во время MJ, Маллард К.Э., Ганнинг М.И., Ганн А.Дж. и др. .Накопление цитотоксинов при развитии судорог и отеков после гипоксически-ишемической травмы у плодов овец поздних сроков беременности. Pediatr Res 1996; 39 : 791–797.
CAS PubMed Google ученый
Глюкман П.Д., Гуан Дж., Уильямс К., Шипенс А., Чжан Р., Беннет Л. и др. . Асфиксическое повреждение головного мозга — роль системы IGF. Mol Cell Endocrinol 1998; 140 : 95–99.
CAS PubMed Google ученый
Roth SC, Edwards AD, Cady EB, Delpy DT, Wyatt JS, Azzopardi D et al . Связь между церебральным окислительным метаболизмом после асфиксии при рождении и исходом развития нервной системы и ростом мозга через год. Dev Med Child Neurol 1992; 34 : 285–295.
CAS PubMed Google ученый
Мартин Л.Дж., Аль-Абдулла Н.А., Брамбринк А.М., Кирш Дж.Р., Зибер Ф.Е., Портера-Кайо К.Нейродегенерация при эксайтотоксичности, глобальной церебральной ишемии и целевой депривации: взгляд на вклад апоптоза и некроза. Brain Res Bull 1998; 46 : 281–309.
CAS PubMed Google ученый
Ferriero DM. Неонатальная травма головного мозга. N Engl J Med 2004; 351 : 1985–1995.
CAS PubMed Google ученый
Hu BR, Liu CL, Ouyang Y, Blomgren K, Siesjo BK.Участие каспазы-3 в гибели клеток после гипоксии-ишемии снижается по мере созревания мозга. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20 : 1294–1300.
CAS PubMed Google ученый
Эдвардс А.Д., Юэ Х, Сквайер М.В., Торесен М., Кэди Э.Б., Пенрис Дж. и др. . Специфическое подавление апоптоза после церебральной гипоксии-ишемии умеренной постинсультной гипотермией. Biochem Biophys Res Commun 1995; 217 : 1193–1199.
CAS PubMed Google ученый
Ротштейн Р.П., Левисон SW. Предшественники олигодендроцитов и нейроны серого вещества умирают, опосредованной каспазой-3, после умеренных перинатальных гипоксических / ишемических инсультов. Dev Neurosci 2005; 27 : 149–159.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Геддес Р., Ваннуччи Р.С., Ваннуччи С.Дж.Отсроченная церебральная атрофия после умеренной гипоксии-ишемии у неполовозрелых крыс. Dev Neurosci 2001; 23 : 180–185.
CAS PubMed Google ученый
Stone BS, Zhang J, Mack DW, Mori S, Martin LJ, Northington FJ. Задержка дегенерации нейронной сети после неонатальной гипоксии-ишемии. Ann Neurol 2008; 64 : 535–546.
PubMed PubMed Central Google ученый
Миллер С.П., Ферриеро Д.М.От избирательной уязвимости к подключению: выводы, полученные при визуализации мозга новорожденного. Trends Neurosci 2009; 32 : 496–505.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Имитола Дж. Перспективы терапии неврологических заболеваний на основе нервных стволовых клеток. Neurotherapeutics 2007; 4 : 701–714.
CAS PubMed Google ученый
Мартино Г., Плучино С.Терапевтический потенциал нервных стволовых клеток. Nat Rev Neurosci 2006; 7 : 395–406.
CAS PubMed Google ученый
Laywell ED, Rakic P, Kukekov VG, Holland EC, Steindler DA. Идентификация мультипотентных астроцитарных стволовых клеток в головном мозге незрелых и взрослых мышей. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97 : 13883–13888.
CAS PubMed Google ученый
Doetsch F, Caille I, Lim DA, Garcia-Verdugo JM, Alvarez-Buylla A.Астроциты субвентрикулярной зоны представляют собой нервные стволовые клетки в головном мозге взрослых млекопитающих. Cell 1999; 97 : 703–716.
CAS PubMed Google ученый
Plane JM, Liu R, Wang TW, Silverstein FS, Parent JM. Неонатальное гипоксически-ишемическое повреждение увеличивает нейрогенез субвентрикулярной зоны переднего мозга у мышей. Neurobiol Dis 2004; 16 : 585–595.
CAS PubMed Google ученый
Felling RJ, Снайдер MJ, Романко MJ, Rothstein RP, Ziegler AN, Yang Z et al .Нервные стволовые клетки / клетки-предшественники участвуют в регенеративной реакции на перинатальную гипоксию / ишемию. J Neurosci 2006; 26 : 4359–4369.
CAS PubMed Google ученый
Ян З., Ю Й, Левисон SW. Гипоксическое / ишемическое повреждение головного мозга новорожденного вызывает образование интернейронов, экспрессирующих кальретинин, в полосатом теле. J Comp Neurol 2008; 511 : 19–33.
PubMed PubMed Central Google ученый
Блашке А.Дж., Стейли К., Чун Дж.Распространенная запрограммированная гибель клеток в пролиферативных и постмитотических областях коры головного мозга плода. Development 1996; 122 : 1165–1174.
CAS PubMed Google ученый
Gunn AJ, Gunn TR. «Фармакология» спасения нейронов при церебральной гипотермии. Early Hum Dev 1998; 53 : 19–35.
CAS PubMed Google ученый
Gunn AJ, Gunn TR, de Haan HH, Williams CE, Gluckman PD.Драматическое спасение нейронов с длительным избирательным охлаждением головы после ишемии у плодов ягнят. J Clin Invest 1997; 99 : 248–256.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Gunn AJ, Gunn TR, Gunning MI, Williams CE, Gluckman PD. Нейропротекция с длительным охлаждением головы начиналась перед постишемическими припадками у плодов овцы. Педиатрия 1998; 102 : 1098–1106.
CAS PubMed Google ученый
Ганн А.Дж., Беннет Л., Ганнинг М.И., Глюкман П.Д., Ганн Т.Р. Церебральная гипотермия не оказывает нейропротекторного действия, если начинается после постишемических припадков у плодов овцы. Pediatr Res 1999; 46 : 274–280.
CAS PubMed Google ученый
Торесен М., Багенхольм Р., Лоберг Е.М., Апричена Ф., Кьельмер И.Постгипоксическое охлаждение новорожденных крыс обеспечивает защиту от травм головного мозга. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1996; 74 : F3 – F9.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Fukuda H, Tomimatsu T, Watanabe N, Mu JW, Kohzuki M, Endo M и др. . Постишемическая гипотермия блокирует активацию каспазы-3 в головном мозге новорожденных крыс после гипоксии-ишемии. Brain Res 2001; 910 : 187–191.
CAS PubMed Google ученый
Торесен М., Сатас С., Пука-Сундвалл М., Уайтлоу А., Холлстрем А., Лоберг EM и др. . Постгипоксическая гипотермия снижает цереброкортикальное высвобождение NO и эксайтотоксинов. Neuroreport 1997; 8 : 3359–3362.
CAS PubMed Google ученый
Эдвардс А.Д., Аззопарди Д.В. Лечебное переохлаждение после перинатальной асфиксии. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2006; 91 : F127 – F131.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Schulzke SM, Rao S, Patole SK. Систематический обзор охлаждения для нейропротекции у новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией — мы еще там? BMC Pediatr 2007; 7 : 30.
PubMed PubMed Central Google ученый
Шах П.С., Олссон А., Перлман М.Гипотермия для лечения неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии: систематический обзор. Arch Pediatr Adolesc Med 2007; 161 : 951–958.
PubMed Google ученый
Джейкобс С., Хант Р., Тарнов-Морди В., Индер Т., Дэвис П. Охлаждение новорожденных с гипоксической ишемической энцефалопатией. Cochrane Database Syst Rev 2007 (электронный паб перед печатью 17 октября 2007 г .; DOI: 10.1002 / 14651858.CD003311).
Аззопарди Д.В., Стром Б., Эдвардс А.Д., Дайет Л., Халлидей Х.Л., Ющак Е. и др. .Умеренное переохлаждение для лечения перинатальной асфиксической энцефалопатии. N Engl J Med 2009; 361 : 1349–1358.
CAS PubMed Google ученый
Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC, Allison J, Wood S et al . Трансплантация пуповинной крови младенцам с инфантильной болезнью Краббе. N Engl J Med 2005; 352 : 2069–2081.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Сан Дж., Эллисон Дж., Маклафлин К., Следж Л., Уотерс-Пик Б, Уиз С. и др. .Различия в качестве между частными и государственными отделениями пуповинной крови: пилотное исследование инфузии аутологичной пуповинной крови у детей с приобретенными неврологическими расстройствами. Transfusion 2010; 50 : 1980–1987.
PubMed Google ученый
Коттен С.М., Голдберг Р., Смит П.Б., Гротегут С., Голдштейн Р.Ф., Фишер К.А. и др. . Аутологичные клетки пуповинной крови для младенцев с гипоксически-ишемической энцефалопатией (ГИЭ): технико-экономическое обоснование. Педиатрические академические общества. . Денвер, Колорадо, 2011 г., стр. E-PAS20113833.327.
Google ученый
McGuckin C, Jurga M, Ali H, Strbad M, Forraz N. Культивирование эмбрионоподобных стволовых клеток из пуповинной крови человека и дальнейшая дифференцировка в нервные клетки in vitro. Nat Protoc 2008; 3 : 1046–1055.
CAS PubMed Google ученый
Kucia M, Halasa M, Wysoczynski M, Baskiewicz-Masiuk M, Moldenhawer S, Zuba-Surma E et al .Морфологическая и молекулярная характеристика новой популяции CXCR4 + SSEA-4 + Oct-4 + очень маленьких эмбрионоподобных клеток, очищенных из пуповинной крови человека: предварительный отчет. Лейкемия 2007; 21 : 297–303.
CAS PubMed Google ученый
van de Ven C, Collins D, Bradley MB, Morris E, Cairo MS. Потенциал мультипотентных стволовых клеток пуповинной крови для негематопоэтической ткани и регенерации клеток. Exp Hematol 2007; 35 : 1753–1765.
CAS PubMed Google ученый
Коглер Г., Сенскен С., Эйри Дж. А., Трапп Т., Мушен М., Фельдхан Н. и др. . Новые соматические стволовые клетки человека из плацентарной пуповинной крови с внутренним потенциалом плюрипотентной дифференцировки. J Exp Med 2004; 200 : 123–135.
PubMed PubMed Central Google ученый
Грещат С., Шира Дж., Кури П., Розенбаум С., де Соуза Силва М.А., Коглер Г. и др. .Неограниченные соматические стволовые клетки из пуповинной крови человека можно дифференцировать в нейроны с дофаминергическим фенотипом. Stem Cells Dev 2008; 17 : 221–232.
CAS Google ученый
Xia G, Hong X, Chen X, Lan F, Zhang G, Liao L. Внутрицеребральная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповинной крови человека, облегчает гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных крыс. J Perinat Med 38 : 215–221.
van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ. Лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга улучшает поведенческий исход и индуцирует регенерацию нейронов и олигодендроцитов. Иммунное поведение мозга 24 : 387–393.
van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ. Повторное лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатальной гипоксии-ишемии оказывает отчетливое влияние на образование и созревание новых нейронов и олигодендроцитов, что приводит к восстановлению повреждений, активности кортикоспинального моторного тракта и сенсомоторной функции. J Neurosci 30 : 9603–9611.
Ясухара Т., Мацукава Н., Ю Джи, Сюй Л., Мейс Р.В., Ковач Дж. и др. . Поведенческая и гистологическая характеристика интрагиппокампальных трансплантатов мультипотентных клеток-предшественников, полученных из костного мозга человека, у новорожденных крыс с гипоксически-ишемическим повреждением. Трансплантация клеток 2006; 15 : 231–238.
PubMed Google ученый
Ясухара Т., Хара К., Маки М., Мейс Р.В., Динс Р.Дж., Хесс DC и др. .Внутривенные трансплантаты воспроизводят нейровосстановление, обеспечиваемое интрацеребрально доставленными мультипотентными взрослыми клетками-предшественниками у новорожденных крыс с гипоксически-ишемией. J Cereb Blood Flow Metab 2008; 28 : 1804–1810.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Buzanska L, Jurga M, Stachowiak EK, Stachowiak MK, Domanska-Janik K. Линия нервных стволовых клеток, полученная из негематопоэтической популяции пуповинной крови человека. Stem Cells Dev 2006; 15 : 391–406.
CAS Google ученый
Юрга М., Липковски А.В., Лукомска Б., Бузанская Л., Курзепа К., Собанский Т. и др. . Создание функциональной нервной искусственной ткани из стволовых клеток пуповинной крови человека. Tissue Eng Part C Methods 2009; 15 : 365–372.
CAS PubMed Google ученый
Tracy ET, Zhang CY, Gentry T, Shoulars KW, Kurtzberg J.Выделение и размножение клеток-предшественников олигодендроцитов из криоконсервированной пуповинной крови человека. Цитотерапия 2011; 13 : 722–729.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Sanberg PR, Park DH, Kuzmin-Nichols N, Cruz E, Hossne NA, Buffolo E et al . Трансплантация моноцитов для восстановления нервной и сердечно-сосудистой ишемии. J Cell Mol Med 2010; 14 : 553–563.
CAS PubMed Google ученый
Gornicka-Pawlak el B, Janowski M, Habich A, Jablonska A, Drela K, Kozlowska H et al . Системное лечение очаговой травмы головного мозга крысы клетками пуповинной крови человека, находящимися на разном уровне нейронной активности. Acta Neurobiol Exp 2011; 71 : 46–64.
Google ученый
Тан С., Дробышевский А., Джиллинг Т., Джи Х, Ульман Л.М., Энглоф I и др. .Модель детского церебрального паралича у кролика в перинатальном периоде. J Child Neurol 2005; 20 : 972–979.
PubMed Google ученый
Деррик М, Дробышевский А, Джи Х, Тан С. Модель детского церебрального паралича от гипоксии-ишемии плода. Stroke 2007; 38 (Дополнение): 731–735.
PubMed Google ученый
Jacobson Misbe EN, Richards TL, McPherson RJ, Burbacher TM, Juul SE.Перинатальная асфиксия на модели нечеловеческих приматов. Dev Neurosci 2011; 33 : 210–221.
CAS PubMed Google ученый
Юул С.Е., Эйлуорд Э., Ричардс Т., Макферсон Р.Дж., Куратани Дж., Бурбахер ТМ. Пренатальное пережатие пуповины у новорожденного Macaca nemestrina: модель перинатальной асфиксии. Dev Neurosci 2007; 29 : 311–320.
CAS PubMed Google ученый
Райс Дж. Э., Ваннуччи Р. К., Бриерли Дж. Б..Влияние незрелости на гипоксически-ишемическое поражение головного мозга крысы. Ann Neurol 1981; 9 : 131–141.
PubMed Google ученый
Ваннуччи Р.С., Коннор Дж. Р., Маугер Д. Т., Палмер С., Смит М. Б., Товфиги Дж. и др. . Модель перинатального гипоксико-ишемического поражения головного мозга на крысах. J Neurosci Res 1999; 55 : 158–163.
CAS PubMed Google ученый
Доббинг Дж., Сэндс Дж.Сравнительные аспекты скачка роста мозга. Early Hum Dev 1979; 3 : 79–83.
CAS PubMed Google ученый
Romijn HJ, Hofman MA, Gramsbergen A. В каком возрасте развивающаяся кора головного мозга крысы сопоставима с таковой у доношенного новорожденного человека? Early Hum Dev 1991; 26 : 61–67.
CAS PubMed Google ученый
Мейер С., Мидделанис Дж., Василевски Б., Нойхофф С., Рот-Херер А., Гантерт М. и др. .Спастический парез после перинатального повреждения головного мозга у крыс снижается мононуклеарными клетками пуповинной крови человека. Pediatr Res 2006; 59 : 244–249.
Google ученый
Geissler M, Dinse HR, Neuhoff S, Kreikemeier K, Meier C. Клетки пуповинной крови человека восстанавливают вызванные повреждением мозга изменения в соматосенсорной коре крыс. PLoS One 2011; 6 : e20194.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Pimentel-Coelho PM, Magalhaes ES, Lopes LM, deAzevedo LC, Santiago MF, Mendez-Otero R.Трансплантация пуповинной крови человека на модели гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных крыс: функциональный результат, связанный с нейрозащитой в полосатом теле. Разработка стволовых клеток 19 : 351–358.
PubMed Google ученый
Ясухара Т., Хара К., Маки М., Сюй Л., Ю Г, Али М.М. и др. . Маннитол способствует активации нейротрофического фактора и восстановлению поведения у новорожденных крыс с гипоксически-ишемией, перенесших трансплантаты из пуповинной крови человека. J Cell Mol Med 14 : 914–921.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
де Паула С., Витола А.С., Греджио С., де Паула Д., Мелло ПБ, Лубианка Дж. М. и др. . Полушарное повреждение головного мозга и поведенческие расстройства, вызванные тяжелой неонатальной гипоксией-ишемией у крыс, не ослабляются внутривенным введением клеток пуповинной крови человека. Pediatr Res 2009; 65 : 631–635.
PubMed Google ученый
Чен Дж., Санберг П.Р., Ли И, Ван Л., Лу М., Уиллинг А.Е. и др. . Внутривенное введение пуповинной крови человека снижает поведенческий дефицит у крыс после инсульта. Stroke 2001; 32 : 2682–2688.
CAS Google ученый
Уиллинг А.Е., Ликсиан Дж., Милликен М., Поулос С., Зигова Т., Сонг С. и др. .Внутривенное и интрастриатальное введение пуповинной крови на модели инсульта на грызунах. J Neurosci Res 2003; 73 : 296–307.
CAS Google ученый
Vendrame M, Кэссиди Дж., Ньюкомб Дж., Батлер Т., Пеннипакер К.Р., Зигова Т. и др. . Инфузия клеток пуповинной крови человека в модели инсульта на крысах дозозависимо устраняет поведенческий дефицит и уменьшает объем инфаркта. Stroke 2004; 35 : 2390–2395.
Google ученый
Ньюман М.Б., Виллинг А.Е., Манреса Дж. Дж., Дэвис-Санберг К., Санберг ПР. Инсульт-индуцированная миграция клеток пуповинной крови человека: динамика и цитокины. Stem Cells Dev 2005; 14 : 576–586.
CAS PubMed Google ученый
Borlongan CV, Hadman M, Sanberg CD, Sanberg PR. Поступление в центральную нервную систему клеток пуповинной крови с периферической инъекцией не требуется для нейрозащиты при инсульте. Stroke 2004; 35 : 2385–2389.
PubMed Google ученый
Ньюкомб Дж.Д., Аджмо, Коннектикут, Санберг, CD, Санберг ПР, Пеннипакер К.Р., Уиллинг А.Е. Сроки лечения пуповинной кровью после экспериментального инсульта определяют терапевтическую эффективность. Трансплантация клеток 2006; 15 : 213–223.
Google ученый
Vendrame M, Gemma C, de Mesquita D, Collier L, Bickford PC, Sanberg CD и др. .Противовоспалительные эффекты клеток пуповинной крови человека в модели инсульта на крысах. Stem Cells Dev 2005; 14 : 595–604.
CAS Google ученый
Цзян Л., Уомбл Т., Сапорта С., Чен Н., Санберг С.Д., Санберг ПР и др. . Клетки пуповинной крови человека снижают выживаемость микроглии in vitro. Разработка стволовых клеток 19 : 221–228.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
де Паула С., Грегжио С., ДаКоста Дж.Использование стволовых клеток при перинатальной асфиксии: от скамьи к постели. J Pediatr 86 : 451–464.
Google ученый
Пиментель-Коэльо П.М., Мендес-Отеро Р. Клеточная терапия неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии. Разработка стволовых клеток 19 : 299–310.
PubMed Google ученый
Рисдон Дж., Гэдди Дж., Броксмайер Х.Аллогенные ответы пуповинной крови человека Клетки крови 1994; 20 : 566–570 обсуждение 571–572.
CAS PubMed Google ученый
Рейнсфорд Э., Рин Д. Интерлейкин 10, в большом количестве продуцируемый новорожденными Т-клетками человека, может быть регулятором повышенной толерантности, связанной с трансплантацией стволовых клеток пуповинной крови. Br J Haematol 2002; 116 : 702–709.
CAS PubMed Google ученый
van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ.Назальное введение стволовых клеток: новый многообещающий способ лечения ишемического повреждения головного мозга у новорожденных. Pediatr Res 2010; 68 : 419–422.
PubMed Google ученый
Ли Дж. А., Ким Б. И., Джо Ч., Чой К. В., Ким Е. К., Ким Х. С. и др. . Трансплантация мезенхимальных стволовых клеток при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга на модели новорожденных крыс. Pediatr Res 2010; 67 : 42–46.
CAS PubMed Google ученый
Ся Г, Хун Х, Чен Х, Лань Ф, Чжан Г, Ляо Л.Внутрицеребральная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток, полученных из пуповинной крови человека, облегчает гипоксическое ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных крыс. J Perinat Med 2010; 38 : 215–221.
PubMed Google ученый
Ли И.С., Юнг К., Ким М., Пак К.И. Нервные стволовые клетки: свойства и терапевтические возможности при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга у новорожденных. Pediatr Int 52 : 855–865.
PubMed Google ученый
Нодари ЛР, Феррари Д, Джани Ф, Босси М, Родригес-Менендес В, Тредичи Г и др. . Долгосрочное выживание нервных стволовых клеток человека в ишемизированном мозге крысы при временной иммуносупрессии. PLoS One 2010; 5 : e14035.
Google ученый
Park KI, Teng YD, Snyder EY. Поврежденный мозг взаимодействует реципрокно с нервными стволовыми клетками, поддерживаемыми каркасами, для восстановления утраченной ткани. Nat Biotechnol 2002; 20 : 1111–1117.
CAS PubMed Google ученый
Кацураги С., Икеда Т., Дате I, Синго Т., Ясухара Т., Икеноуэ Т. Прививка клеток, секретирующих нейротрофический фактор линии глиальных клеток, для лечения гипоксически-ишемической энцефалопатии у новорожденных крыс. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 1137–1145.
CAS PubMed Google ученый
Кацураги С., Икеда Т., Дате I, Шинго Т., Ясухара Т., Мисима К. и др. .Имплантация инкапсулированных клеток, секретирующих нейротрофический фактор линии глиальных клеток, предотвращает длительное нарушение обучаемости у крыс после гипоксически-ишемического инсульта у новорожденных. Am J Obstet Gynecol 2005; 192 : 1028–1037.
CAS PubMed Google ученый
Ли Х.Дж., Лим АйДжей, Ли М.К., Ким Су. Нервные стволовые клетки человека, генетически модифицированные для сверхэкспрессии нейротрофического фактора головного мозга, способствуют функциональному восстановлению и нейропротекции в модели инсульта у мышей. J Neurosci Res 88 : 3282–3294.
CAS PubMed Google ученый
Park KI, Himes BT, Stieg PE, Tessler A, Fischer I, Snyder EY. Нервные стволовые клетки могут быть уникально подходящими для комбинированной генной терапии и замены клеток: данные приживления стволовых клеток, экспрессирующих нейротрофин-3, при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга. Exp Neurol 2006; 199 : 179–190.
CAS PubMed Google ученый
Келли С., Блисс TM, Шах А.К., Сан Г.Х., Ма М., Фу В.К. и др. .Трансплантированные нейральные стволовые клетки плода человека выживают, мигрируют и дифференцируются в ишемической коре головного мозга крыс. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101 : 11839–11844.
CAS Google ученый
Park KI, Hack MA, Ourednik J, Yandava B, Flax JD, Stieg PE et al . Острое повреждение управляет миграцией, пролиферацией и дифференцировкой стволовых клеток твердых органов: данные о влиянии гипоксии-ишемии в ЦНС на клональные «репортерные» нервные стволовые клетки. Exp Neurol 2006; 199 : 156–178.
PubMed Google ученый
Лаппалайнен Р.С., Наркилахти С., Хухтала Т., Лийматайнен Т., Сууронен Т., Нарванен А. и др. . Изображение SPECT показывает накопление нервных клеток-предшественников во внутренних органах после системного введения крысам с окклюзией средней мозговой артерии. Neurosci Lett 2008; 440 : 246–250.
CAS PubMed Google ученый
Ли Л., Цзян Кью, Дин Джи, Чжан Л., Чжан З.Г., Ли Кью и др. .Влияние пути введения на миграцию и распределение нервных клеток-предшественников, трансплантированных крысам с очаговой церебральной ишемией, исследование МРТ. J Cereb Blood Flow Metab 2010; 30 : 653–662.
PubMed Google ученый
Вальчак П., Чжан Дж., Гилад А.А., Кедзиорек Д.А., Руис-Кабелло Дж., Янг Р.Г. и др. . Двойной модальный мониторинг целевой внутриартериальной доставки мезенхимальных стволовых клеток после временной ишемии. Инсульт 2008 г .; 39 : 1569–1574.
CAS PubMed PubMed Central Google ученый
Modo M, Stroemer RP, Tang E, Patel S, Hodges H. Влияние места имплантации трансплантатов стволовых клеток на восстановление поведения после инсульта. Stroke 2002; 33 : 2270–2278.
PubMed Google ученый
van Velthoven CT, Kavelaars A, van Bel F, Heijnen CJ.Лечение мезенхимальными стволовыми клетками после неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга улучшает поведенческий исход и индуцирует регенерацию нейронов и олигодендроцитов. Brain Behav Immun 2010; 24 : 387–393.
CAS PubMed Google ученый
Даади М.М., Дэвис А.С., Арак А., Ли З., Мааг А.Л., Бхатнагар Р. и др. . Трансплантаты нервных стволовых клеток изменяют ответ микроглии и усиливают отрастание аксонов при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга у новорожденных. Инсульт 2010 г .; 41 : 516–523.
PubMed PubMed Central Google ученый
Гипоксико-ишемическая энцефалопатия | CP | CerebralPalsy.orgCerebralPalsy.org
Кислородная депривация или асфиксия во время родов могут вызвать церебральный паралич. Один из наиболее распространенных типов повреждения мозга, вызванного потерей кислорода, называется гипоксически-ишемической энцефалопатией или ГИЭ. Когда происходит ГИЭ, это часто приводит к серьезным задержкам в развитии или когнитивных способностях, а также к моторным нарушениям, которые становятся более очевидными по мере того, как ребенок продолжает развиваться.
Что такое гипоксически-ишемическая энцефалопатия?
Повреждение головного мозга — недостаток кислорода в головном мозге или асфиксия
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия или ГИЭ — это повреждение головного мозга, вызванное кислородным голоданием мозга, также широко известное как асфиксия во время родов. Тело новорожденного может компенсировать кратковременное истощение кислорода, но если асфиксия длится слишком долго, ткань мозга разрушается. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия, вызванная асфиксией плода или новорожденного, является ведущей причиной смерти или тяжелых нарушений у младенцев.
Такое нарушение может включать эпилепсию, задержку развития, двигательные нарушения, задержку развития нервной системы и когнитивные нарушения. Обычно степень тяжести нарушения невозможно определить, пока ребенку не исполнится три-четыре года.
Долгое время считалось, что причиной церебрального паралича является асфиксия, но два исследования показали, что только 9% случаев являются прямым результатом асфиксии. В остальных 91% случаев такие факторы, как преждевременные роды, родовые осложнения или проблемы сразу после родов, вызывают церебральный паралич.В некоторых случаях причину невозможно установить окончательно.
Когда возникает гипоксически-ишемическая энцефалопатия?
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия чаще всего встречается у доношенных детей, хотя также встречается и у недоношенных. Время и тяжесть асфиксии могут повлиять на область мозга, получившую травму. Если повреждение происходит до 35 недели внутриутробного развития, гипоксически-ишемическая энцефалопатия может вызвать перивентрикулярную лейкомаляцию, или ПВЛ.
На 40 неделе степень гипоксии коррелирует с областью поврежденного мозга; легкая гипоксия влияет на парасагиттальное белое вещество, в то время как тяжелая гипоксия влияет на скорлупу, таламус и парацентральное белое вещество.Пораженная область мозга в значительной степени влияет на симптомы, которые испытывает ребенок.
Каковы факторы риска и причины гипоксически-ишемической энцефалопатии?
Асфиксия — наиболее значительный фактор риска ГИЭ. Степень и продолжительность кислородного голодания влияют на возникновение гипоксически-ишемической энцефалопатии и ее тяжесть. События, которые приводят к асфиксии, включают, но не ограничиваются:
- Острая гипотензия у матери
- Кровь, содержащая меньше кислорода из-за плохой работы легких
- Сердечные осложнения
- Травма из-за диспропорции головного и таза
- Травма, вызванная осложнениями пуповины
- Нарушение кровоснабжения головного мозга при родах
- Прерывание дыхания или плохое снабжение кислородом
- Внутриродовое кровотечение
- Халатность по медицинским показаниям
- Выпуклый шнур
- Отслойка плаценты
- Давление на череп, изменяющее его форму, что приводит к кровотечению или снижению кровотока
- Разрыв предлежания сосудов
- Родовой стресс и родоразрешение
- Травма
- Разрыв матки
Инсульт плода также увеличивает вероятность возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии.Факторы, которые могут привести к инсульту плода, включают:
- Нарушения свертываемости крови
- Блокировка кровотока в плаценте
- Деформированные или слабые кровеносные сосуды, которые могут разорваться
- Высокое или низкое кровяное давление матери
- Инфекция матери, особенно воспалительные заболевания органов малого таза
Как диагностируется гипоксически-ишемическая энцефалопатия?
При подозрении на гипоксически-ишемическую энцефалопатию для диагностики используются методы нейровизуализации, особенно МРТ.Новые методы, включая диффузионно-взвешенную визуализацию и МР-спектроскопию, считаются эффективными при использовании в соответствующие временные рамки.
Для проведения этих тестов врачи должны сначала заподозрить гипоксически-ишемическую энцефалопатию. Если роды были травматическими или если было известно о значительном факторе риска, таком как инсульт плода, во время беременности, при рождении можно заподозрить гипоксически-ишемическую энцефалопатию. В противном случае родители, врачи и опекуны замечают видимые признаки — нарушение двигательной функции, задержку этапов развития и задержку роста посредством клинического наблюдения с течением времени.Заявление об уровне тяжести предоставляется, когда можно точно оценить когнитивное развитие.
Некоторые признаки могут появиться вскоре после рождения. Дисфункция органов, особенно сердца, легких, почек, печени и крови, указывает на возможную ГИЭ. Судороги в первые 24 часа жизни также могут указывать на возможность гипоксически-ишемической энцефалопатии.
Существует три уровня гипоксически-ишемической энцефалопатии: легкая, умеренная и тяжелая.
Необходимо соблюдать осторожность, чтобы исключить несколько нейродегенеративных и метаболических состояний, которые медленно прогрессируют и имитируют церебральный паралич.
Как лечится гипоксически-ишемическая энцефалопатия?
Лечение гипоксически-ишемической энцефалопатии направлено на то, чтобы помочь ребенку адаптироваться к симптомам, возникающим в результате травмы головного мозга. Физическая и профессиональная терапия обычно используются для лечения церебрального паралича, вызванного гипоксически-ишемической энцефалопатией.
Асфиксия обычно вызывает необратимые повреждения, которые иногда продолжают прогрессировать даже после того, как асфиксия прошла. Чтобы предотвратить дальнейшее повреждение, ребенок может находиться под медицинским наблюдением по телефону:
- Поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови
- Поддерживать нормальное артериальное давление
- Профилактика приступов или борьба с ними
- Предотвратить или минимизировать отек головного мозга
Как предотвратить гипоксически-ишемическую энцефалопатию?
Лучший способ предотвратить ГИЭ — исключить асфиксию во время беременности и родов.Осведомленность о факторах риска гипоксически-ишемической энцефалопатии может помочь родителям и медицинскому персоналу предотвратить возможные осложнения и подготовиться к ним.
Меры профилактики, которые необходимо предпринять во время беременности и во время родов, включают:
- Узнайте о важности электронного мониторинга плода во время родов
- Подтвердить, что практикующие врачи, выбранные для участия в процессе родов, обладают квалификацией для наблюдения за беременностью и родами
- Предоставлять персоналу конкретные медицинские консультации и личные предпочтения по прибытии в больницу, особенно если врач матери недоступен.
- Подтвердите наличие квалифицированного, сертифицированного и должным образом обученного акушера и анестезиолога во время родов
- Понимать права пациента, особенно право на второе мнение, право не спешить с трудным решением, когда в этом нет необходимости, и право запрашивать личные медицинские записи
Причина: Уточнение терминологии
Поскольку используемая терминология настолько специфична, но в то же время удивительно похожа, такие термины, как дефект мозга, порок развития мозга и поражение мозга, могут показаться запутанными.При попытке понять причину церебрального паралича полезно знать разницу между терминами.
Развитие мозга начинается вскоре после зачатия. Относительно небольшое количество клеток делится и умножается на миллиарды клеток. Небольшая полоска ткани сворачивается в нервную трубку. Один конец переходит в головной мозг, другой — в спинной. Повсюду разные типы клеток образуются, группируются и мигрируют, образуя различные области мозга. Мозг считается полностью развитым через два-пять лет после рождения.
Дефекты мозга — это нарушения в структуре мозга, которые обычно вызывают нарушения. Дефекты могут возникать в результате уродства, травмы, болезни или болезни. Степень нарушения часто связана с серьезностью повреждения. Мозг иногда компенсирует дефекты, по сути, «перестраивая», чтобы обойти или компенсировать поврежденные области. По этой причине обычно рекомендуется начинать лечение как можно раньше.
Пороки развития головного мозга — это дефекты, которые возникают в результате аномального развития мозга.Хотя дефекты могут возникнуть в любое время во время развития плода, в первые 20 недель младенец наиболее уязвим; любая аномалия, возникающая во время формирования нервной трубки, может иметь необратимые последствия. Пороки развития головного мозга могут привести к неразвитым областям, аномальному росту, порокам развития или неправильному разделению мозга на полушария и доли.
Поражения головного мозга — это дефекты, возникшие в результате травмы или болезни. Причины поражения головного мозга во время внутриутробного развития включают кровотечение в головном мозге, инфекции, токсины, асфиксию и многие другие.Поражения обычно возникают в результате инцидента или события, которое приводит к отмиранию ткани мозга. Отверстия, которые часто заполняются жидкостью, остаются для образования кист.
сведений о нейровоспалительных ответах после неонатальной гипоксии-ишемии | Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии
466″> ВВЕДЕНИЕ
Неонатальная гипоксически-ишемическая (HI) энцефалопатия (HIE) по-прежнему остается одной из наиболее важных причин неонатальной смертности и / или долгосрочных неврологических последствий, таких как церебральный паралич, когнитивный и интеллектуальный дефицит и поведенческие проблемы.Во многих случаях перинатальный гипоксически-ишемический инсульт, скорее всего, является следствием острых эпизодов внутриродовой асфиксии. Гипоксемия в сочетании со значительным снижением кровотока и, как следствие, недостаточной доставкой глюкозы в очень уязвимый развивающийся мозг, запускает цепь метаболических реакций, которые могут привести к обширному повреждению мозга (1–3). Возникновение и развитие повреждения головного мозга новорожденного — сложный процесс, в котором участвует множество механизмов и путей, приводящих как к раннему, так и к отсроченному повреждению.Принято считать, что одним из основных патогенных факторов перинатального ишемического повреждения головного мозга является воспаление, вызванное активацией периферической и центральной иммунной системы. Как активированные внутренние (глия), так и инфильтрирующие клетки (тучные клетки, моноциты и макрофаги) продуцируют несколько провоспалительных факторов (цитокины, хемокины, синтазу оксида азота [NOS], активные формы кислорода (ROS), агонисты возбуждающих аминокислот и агонисты рецепторов смерти. ), которые могут повлиять на развитие мозга с долгосрочными последствиями, вызывая неврологические и / или психические расстройства (4–8).Воспалительные сигналы генерируются в течение нескольких минут после гипоксически-ишемического инсульта и могут распространяться в течение недель и даже месяцев (9–11) с определенным вкладом в разные типы клеток. Некоторые активированные пути передачи сигнала могут привести к повреждению аксонов и миелина, потере предшественников олигодендроцитов, зрелых олигодендроцитов и нейронов (12). Патофизиологическая роль воспаления подтверждена некоторыми клиническими исследованиями, показывающими повышение уровней цитокинов и хемокинов в сыворотке крови у новорожденных с ишемическим повреждением головного мозга.Более того, считается, что сверхэкспрессия воспалительных молекул может быть связана как с церебральным повреждением, так и с прогнозом (13-15).
Специфический вклад различных типов клеток в воспаление головного мозга, а также растворимых медиаторов воспалительного ответа при ГИЭ продолжает оставаться в центре внимания многих исследований в последние годы (7, 8, 16–19). Этот обзор содержит краткое изложение современных знаний о механизмах воспалительной реакции, участвующих в остром повреждении HI развивающегося мозга.Мы также обсуждаем противовоспалительный потенциал некоторых фармакологических агентов.
470″> Микроглия / Макрофаги
Воспалительная реакция на гипоксию-ишемию головного мозга вызывается в основном микроглиальными клетками. В физиологических условиях центральной нервной системы микроглия существует в разветвленном состоянии, которое ранее считалось «покоящейся» формой. Позже в этих клетках проявляются очень подвижные процессы, которые активно наблюдают за их средой, постоянно ощущая изменения в микросреде и, таким образом, способны поддерживать гомеостаз ЦНС (20–22).В ответ на неонатальный HI разветвленная микроглия размножается и постепенно превращается в реактивные клетки. Этот процесс обычно называют активацией микроглии и проходит через несколько этапов, характеризующихся изменениями клеточной морфологии, размера клеток, количества клеток и экспрессии белков клеточной поверхности. На первом этапе активации микроглии эти клетки становятся гипертрофическими (часто называемыми активированной микроглией), увеличиваются, гиперразветвлены или имеют короткие толстые отростки. Они также изменяют экспрессию различных ферментов и рецепторов и начинают вырабатывать молекулы иммунного ответа.Наконец, микроглия теряет свою разветвленную морфологию и режим наблюдения и превращается в амебоидные функциональные клетки с увеличенным телом и небольшими отростками или их отсутствием (23, 24). Активные микроглиальные клетки мигрируют к месту повреждения и действуют совместно с рекрутированными моноцитами / макрофагами, вызывая иммунный ответ (рис. 1). Оба типа клеток играют важную роль в провоспалительной цитотоксической реакции, по крайней мере, на начальной стадии после инсульта (5–7, 25–27). В соответствии с этим существует огромное количество экспериментальных доказательств того, что снижение активации микроглии связано с уменьшением повреждения головного мозга (28, 29).Тем не менее, также известно, что воспалительные сигналы являются важным врожденным механизмом, ответственным за устранение патогенов и мусора, и помогают в восстановлении тканей, поддерживая нейрогенез после острого повреждения мозга. Таким образом, полное подавление активности микроглии может привести к более обширному повреждению головного мозга после ишемического повреждения (30, 31). Не так давно было обнаружено, что в зависимости от сигналов окружающей микросреды клетки микроглии способны приобретать различные фенотипы, представляющие различные состояния активации и различные способы действия.Фенотипы микроглии были классифицированы Колтоном (32) как провоспалительный M1 (так называемый «больной») или противовоспалительный M2 (называемый «здоровым»). Провоспалительный фенотип M1 способствует продукции и высвобождению медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, ROS, NO, матриксных металлопротеиназ), которые в совокупности вызывают гибель олигодендроцитов и нейронов (24, 33, 34). В отличие от действия M1, M2 проявляет как иммуносупрессивные, так и нейропротекторные свойства за счет высвобождения противовоспалительных, а также нейротрофических факторов (таких как IGF, трансформирующий фактор роста [TGFβ], GDNF и IL-10), которые способствуют ангиогенезу, ремоделирование тканей и нейроремонт (32, 35–41).Исследования мозга взрослых при ишемии на животных показывают, что на ранних стадиях ишемического инсульта локальная микроглия и вновь рекрутированные макрофаги принимают фенотип M2, но позже трансформируются в M1, который вызывает воспалительный и цитотоксический ответ (33, 42). В соответствии с этим остаются наши недавние результаты, показывающие большое количество микроглиальных клеток M1 со значительно уменьшенным количеством клеток, представляющих фенотип M2 после неонатального HI (43). Переход сопровождается экспрессией новых поверхностных антигенов и производством медиаторов, специфичных для фенотипа.Для подтверждения роли реакции микроглии на HI в развивающемся головном мозге, в частности, изменения во времени поляризации фенотипа M2 на M1 и наоборот, необходимы дальнейшие исследования. Тем не менее, кажется логичным заявить, что эффективная терапия ишемии должна быть смещена с усилий, направленных на уменьшение количества микроглии / макрофагов, на регулирование равновесия между ответами обоих фенотипов микроглии / макрофагов.
РИСУНОК 1
Воспалительная реакция на гипоксию-ишемию.В ответ на гипоксию-ишемию покоящаяся / разветвленная микроглия пролиферирует и активируется. На первом этапе микроглия становится гипертрофированной, увеличенной и гиперразветвленной, а затем превращается в амебоидные клетки. При интенсивных острых сигналах эти клетки продуцируют провоспалительные агенты (среди них цитокины и активные формы кислорода), которые вызывают нарушение незрелого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате периферические иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) проникают в мозг, что приводит к обострению воспаления и повреждению нейронов.
РИСУНОК 1
Воспалительная реакция на гипоксию-ишемию. В ответ на гипоксию-ишемию покоящаяся / разветвленная микроглия пролиферирует и активируется. На первом этапе микроглия становится гипертрофированной, увеличенной и гиперразветвленной, а затем превращается в амебоидные клетки. При интенсивных острых сигналах эти клетки продуцируют провоспалительные агенты (среди них цитокины и активные формы кислорода), которые вызывают нарушение незрелого гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате периферические иммунные клетки (нейтрофилы, моноциты, лимфоциты) проникают в мозг, что приводит к обострению воспаления и повреждению нейронов.
477″> Нейтрофилы
Существует множество исследований головного мозга взрослых, которые подтверждают гипотезу рекрутирования нейтрофилов как важного фактора развития ишемического повреждения головного мозга (50, 51).По сравнению со взрослыми новорожденные демонстрируют пониженную способность вызывать нейтрофильный ответ. Было обнаружено, что инвазия нейтрофилов в поврежденную ткань мозга после HI ограничена, и опубликованные результаты противоречивы (4, 52). Тем не менее нейтрофилы были обнаружены в кровеносных сосудах в течение первых нескольких часов после HI (4, 53). Более того, истощение нейтрофилов (нейтропения) перед HI снижает отек мозга (53), тогда как удаление циркулирующих нейтрофилов через 4-8 часов после HI не вызывает никакого улучшения (54).Кроме того, ингибирование НАДФН, необходимого для фагоцитоза нейтрофилами, также не обеспечивает нейропротекции у новорожденных мышей (55). Кроме того, он не изменяет передачу сигналов хемокинов и нейтрофилов, путь, который проявляет защитную способность против инсульта у взрослых крыс. Хотя вклад нейтрофилов в инсульт у взрослых грызунов доказан, их участие в повреждении головного мозга новорожденных еще не установлено.
481″> ПОСРЕДНИКИ ВОСПАЛЕНИЯ
484″> ИЛ-1β
IL-1β широко признан одним из основных регуляторов как ранних, так и поздних стадий повреждения мозга, связанного с воспалением после гипоксических и ишемических повреждений (72–76). Несколько исследований демонстрируют, что неонатальная гипоксия-ишемия приводит к быстрому и устойчивому увеличению экспрессии мРНК и белка IL-1β (43, 56, 77–79) в поврежденном ипсилатеральном полушарии по сравнению с фиктивным контролем.Повышенный уровень IL-1β также наблюдался при более длительном времени реперфузии (6 и 14 дней). Такой отсроченный ответ предполагает продолжающееся воспаление, которое может привести к необратимому повреждению нейронов (78, 80). Стоит отметить, что, хотя считается, что IL-1β нетоксичен для клеток линии олигодендроцитов, он может останавливать пролиферацию и, как следствие, задерживать развитие белого вещества и восстановление после повреждения (81). Считается, что IL-1β действует главным образом за счет активации транскрипции гена iNOS (82) и генерации NO (83, 84), что может усугубить повреждение головного мозга.В подтверждение этого вредного действия IL-1β было показано, что введение либо антагониста рецептора интерлейкина I типа (IL-R1), либо блокирующих антител уменьшает повреждение, вызванное эксайтотоксичностью и / или ишемией (79, 85, 86). Благоприятный эффект, связанный с понижающей регуляцией IL-1β, включает ингибирование активации микроглии, инфильтрации нейтрофилов и снижение уровней цитокинов. Важно знать, что нокдаун IL-1β лентивирусом in vivo может обратить вспять набухание клеток, отек мозга и нарушения неврологической функции, вызванные HI у новорожденных (87).Таким образом, есть соблазн предположить, что цитокин IL-1β может быть мишенью для генной терапии новорожденных, страдающих HI.
488″> Ил-18
IL-18 представляет собой провоспалительный цитокин из семейства IL-1, который становится активным при расщеплении каспазой-1 так же, как и для IL-1β. IL-18 преимущественно продуцируется активированной микроглией и астроцитами. Его экспрессия увеличивается после неонатального HI (80). Было обнаружено, что этот цитокин играет важную роль в развитии повреждения белого вещества (90).Генетическая делеция этого цитокина, по-видимому, является нейропротекторной при неонатальном повреждении HI, демонстрируя более высокую экспрессию основного белка миелина после повреждения по сравнению с мышами дикого типа. Интересно, что элиминация IL-18 более эффективно защищает мозг новорожденного от HI, чем генетический нокаут IL-1β (80).
492″> Ил-10
ИЛ-10, как и ИЛ-4, обычно считается противовоспалительным цитокином. Его уровень заметно увеличивается после HI (77). Противовоспалительное и защитное действие ИЛ-10 против гибели нейронов после экспериментального ГИ у новорожденных было отмечено только в том случае, когда экзогенный цитокин вводился после инсульта, тогда как лечение до или во время повреждения оказалось неэффективным. Более того, использование либо антител против ИЛ-10, либо мышей, нокаутированных по ИЛ-10, не продемонстрировало какого-либо положительного эффекта (92).Предполагается, что IL-10 может обратить вспять повреждение новорожденных, вызванное IL-1β, TNF-α и IL-6 (92). Наиболее вероятной и совместимой с уже установленной функцией IL-10 является его способность уменьшать накопление макрофагов в поврежденном мозге.
496″> IFNγ
Хотя количество доказательств важности IFNγ в развитии нейронов растет, имеются лишь ограниченные данные о роли этого цитокина после HI. Согласно существующим знаниям IFNγ, происходящий из активированных макрофагов / микроглии и реактивных астроцитов, может координировать клеточные иммунные и воспалительные реакции в центральной нервной системе посредством индукции и взаимодействия с другими цитокинами (100).Следовательно, кажется логичным предвидеть его двойную роль (защитную и деструктивную), обе из которых тесно связаны с уровнем и временем его экспрессии. Было обнаружено, что уровень этого цитокина в пуповинной крови повышается от 6 до 72 часов после рождения в случаях повреждения белого вещества при перинатальном повреждении головного мозга человека (101, 102). Известно, что IFNγ активирует макрофаги / микроглию для производства других провоспалительных цитокинов, таких как TNFα и интерлейкины (103), и, таким образом, участвует в индуцированной цитокинами токсичности для развивающихся олигодендроцитов в перинатальном мозге человека (103).Молекулярный механизм его действия включает образование АФК и перекисное окисление липидов, что приводит к токсическому повреждению (102). С другой стороны, представленные данные указывают на важную роль IFNγ в развитии нервной системы, в выживании нейронов, дифференцировке и росте процессов, а также в образовании миелина. Было даже высказано предположение, что IFNγ потенциально защищает мозг от ишемического повреждения, уменьшая апоптоз в предшественниках олигодендроцитов (104) и астроцитах (92) грызунов. Таким образом, данные о роли IFNγ, представленные до сих пор, противоречивы и требуют дальнейшего подробного изучения.
500″> Хемокины
Хемокины представляют собой семейство небольших белков (8-10 кДа), принадлежащих к 4 классам: C, CC, CXC и CXC3, в зависимости от положения ключевых остатков цистеина. Несмотря на количество сообщений, посвященных роли цитокинов, в частности роли IL-1β, имеется лишь немного данных о потенциальной роли хемокинов в развитии ГИЭ (109, 110).Было обнаружено, что экспрессия мРНК нескольких хемокинов, таких как макрофагальный воспалительный белок-1 (MIP-1α и MIP-1β), предшествует проникновению иммунных клеток в мозг, что доказывает их значимость в воспалительном ответе (4). Экспрессия другого хемокина, белка хемоаттрактанта макрофагов (MCP) -1 / CCL2, а также его рецептора CCR2 также увеличивается после HI и эксайтотоксического повреждения в головном мозге новорожденных. Предполагается, что эти молекулы могут регулировать рекрутирование и активацию микроглии во время инсульта в мозг, а также экстравазацию и трансмиграцию моноцитов при воспалительных условиях (111).Патофизиологическая роль MCP-1 в неонатальном повреждении головного мозга очевидна из экспериментов с использованием защиты путем функциональной инактивации MCP-1 после инсульта или истощения фермента, превращающего IL-1 (109, 112). Активность рецептора CCR2 может также обеспечивать иммуномодулирующие и защитные функции при воспалении центральной нервной системы. Благоприятный эффект CCR2 может быть связан с его участием в миграции нейробластов в поврежденную область мозга.
Было проведено всего несколько исследований, чтобы прояснить участие хемокинов CXC в перинатальном HI.Значительно повышенное количество хемокина CXCL10 (IP10) наблюдалось в начале ипсилатерального полушария по сравнению с контролем. Концентрация хемокина оставалась повышенной до 6 дней выживания. Напротив, уровень этих молекул на контралатеральной стороне не отличался от контроля (43). Данные, представленные Donega et al (113), показывают значительную активацию экспрессии гена CXCL10 после неонатальной HI. Предполагается, что CXCL10 может играть важную роль в регулировании хоминга мезенхимальных стволовых клеток в месте поражения.Таким образом, возникает вопрос, может ли иммуномодулирующее вмешательство оказывать негативное влияние на определенные аспекты нейрогенеза и, следовательно, на регенерацию мозга.
Фактор-1, происходящий из стромальных клеток (SDF-1) (CXCL12), является еще одним хемокином CXC, который может играть важную роль в перемещении стволовых клеток в области ишемического повреждения (114). Более того, SDF-1 считается полезным медиатором восстановления мозга за счет усиления нейрогенеза после ишемии у взрослых грызунов (115). Однако длительной активации этого цитокина у новорожденных не наблюдалось.
506″> Фактор транскрипции NF-κB
Фактор транскрипции ядерная каппа B, активированная в головном мозге новорожденных после гипоксически-ишемического инсульта, увеличивает транскрипцию нескольких основных генов, участвующих в воспалении, таких как провоспалительные цитокины, хемокины, TNF-α, молекулы адгезии и индуцируемые NOS (120, 121) , что может способствовать повреждению нейронов. Принято считать, что ингибирование NF-κB предотвращает продукцию провоспалительных цитокинов, тем самым способствуя нейропротекции (122, 123).
С другой стороны, NF-κB может активировать некоторые антиапоптотические факторы (Bcl-2 и Bcl-XL), увеличивать экспрессию нейротрофинов (например, фактора роста нервов [NGF]) и SOD и тем самым способствовать выживанию клеток (124 , 125). Согласно интересным результатам, опубликованным Nijboer et al (126), оказывается, что NF-κB может играть специфическую роль, зависящую от времени: ранняя постинсультная активация NF-κB способствует повреждению головного мозга HI у новорожденных, тогда как позднее действие этого фактора способствует нейрональному повреждению. выживание за счет активации антиапоптотических молекул.
511″> Противовоспалительные стратегии и нейрозащита
Обычно считается, что блокирование воспалительной реакции обеспечивает нейрозащиту и имеет потенциал для использования в клиническом лечении ишемического повреждения головного мозга (65–67, 132, 133).Множество лекарств, направленных на нейровоспаление, были протестированы на животных моделях перинатального повреждения головного мозга, однако их перенос со скамьи на место у постели больного был ограничен. Прежде всего, важным соображением была доставка через гематоэнцефалический барьер. Однако альтернативные методы доставки, такие как наночастицы, способствуют нацеливанию на воспалительную систему (134–136). Широко известно, что большинство испытанных лекарств обладают множественными или даже плейотропными эффектами, которые выходят за рамки чисто противовоспалительного действия, включая антиоксидантные и антиапоптотические свойства и индукцию нейро- или ангиогенеза.Следовательно, трудно однозначно связать нейропротекторные свойства этих препаратов с их противовоспалительными свойствами. Хотя во многих, но не во всех случаях, защита связана с уменьшением плотности макрофагов в поврежденных областях, во все большем числе случаев защита осуществляется через антиапоптотический механизм, не влияя напрямую на активацию воспалительных путей, таких как цитокин или NO. для миноциклина (137–139), ингибитора iNOS 2-иминобиотина (140), хлорохина (29) и аминогуанидина (141).Таким образом, необходима значительная работа, чтобы понять взаимосвязь между повреждением, гибелью нейрональных клеток и воспалением. Поскольку HIE — очень разнородный и сложный процесс, поиск идеального метода для изучения этих взаимодействий остается сложной задачей. Несмотря на то, что несколько моделей гипоксии-ишемии были разработаны у грызунов и у более крупных видов [см. Обзор (142)], очевидно, что ни одна из них не может в достаточной степени имитировать сложную патофизиологию человека. Хотя биологическая близость к людям кажется важной в исследованиях на животных, эксперименты в целом проводились на крысах и мышах.Стоит отметить, что физиология грызунов и соотношение белого и серого вещества отличается от такового у человека. Другой проблемой является определение надлежащей дозы, режима и времени применения лекарственного средства, поскольку терапевтические цели могут чередоваться в фазах гипоксически-ишемической энцефалопатии в дополнение к изменениям физиологического развития, которые происходят у новорожденных с течением времени (143). Прогрессивные исследования могут улучшить и оптимизировать будущее лечение, требуя индивидуального клинического фармакологического и физиологического понимания.
515″> Мелатонин
Мелатонин имеет несколько целей в каскаде повреждений и является идеальным кандидатом для снятия воспаления. Предполагается, что в дополнение к его антиоксидантному действию и улавливанию свободных радикалов мелатонин также обладает противовоспалительными свойствами, предотвращая активацию и транслокацию NF-κB в ядро и заметно снижая активацию микроглии (152, 153). Исследование на поросятах показало, что мелатонин в сочетании с гипотермией значительно улучшает сохранение функции мозга и снижает гибель клеток.Хотя мелатонин кажется безопасным и не вызывает серьезных побочных эффектов, единого мнения об оптимальной дозировке нет (154). Этот вопрос все еще продолжается (NCT02621944).
519″> Миноциклин
Миноциклин — это производное тетрациклина, которое, как было доказано, является безопасным и эффективным в качестве противовоспалительного препарата для лечения воспалительных состояний.К сожалению, было показано, что миноциклин оказывает различное и даже пагубное воздействие на разные виды и модели неврологических расстройств (29, 157–159). Миноциклин не одобрен для использования у новорожденных из-за значительного побочного эффекта (156, 160).
523″> Циклооксигеназы (ЦОГ-2)
В настоящее время селективные ингибиторы ЦОГ-2 превратились в важный класс лекарств из-за меньшей частоты побочных эффектов по сравнению с некоторыми нестероидными противовоспалительными препаратами.Кроме того, применяемый в клинике ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб быстро выводится из употребления у детей по сравнению со взрослыми (166). Исследования, опубликованные Fathali et al (131), показывают, что лечение ингибитором ЦОГ-2 NS-10 оказывает нейропротекторное действие на модели неонатальной гипоксии-ишемии. Это приводит к заметному снижению инфильтрации воспалительных клеток, таких как макрофаги и нейтрофилы, и к более низкой активации микроглии, а также к экспрессии IL-6 в поврежденной ткани мозга. Таким образом, селективные ингибиторы ЦОГ-2 можно рассматривать как один из ценных вариантов лечения.
527″> Ингибиторы гистон-деацетилазы
Растущее количество доказательств указывает на то, что ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDAC) широкого действия являются противовоспалительными агентами. Ранние исследования показали, что ингибиторы HDAC, такие как трихостатин А (TSA) и фенилбутират, модулируют экспрессию воспалительных генов, участвующих в патогенезе экспериментального ревматоидного артрита (172).Противовоспалительное и нейрозащитное действие ингибиторов HDAC (TSA, бутират натрия, вальпроевая кислота) было позже описано в ишемизированном мозге взрослого человека (173–175). Несколько доступных сообщений касались их противовоспалительного действия при гипоксии-ишемии, пораженной незрелым мозгом (11, 26). Оказалось, что нейропротекторное действие ингибиторов HDAC является многосторонним и включает модуляцию окислительных путей и компонентов эксайтотоксичности, снижение ряда воспалительных и проапоптотических факторов.Широкое действие ингибиторов HDAC затрудняет определение того, какая изоформа фермента HDAC особенно важна для воспаления. Поскольку неонатальное повреждение головного мозга HI является сложным и нацеливания только на один механизм далеко не достаточно, в будущем следует рассмотреть вопрос об изучении сроков, дозировок и путей введения лекарств, а также о проведении функциональных исследований. Таким образом, можно предположить, что плейотропное действие ингибиторов HDAC является многообещающим. Кроме того, продолжают выявляться новые противовоспалительные иммуномодулирующие соединения, которые вселяют большие надежды на их использование в качестве терапевтического варианта у младенцев с энцефалопатией HI (69, 70).
531″> ССЫЛКИ
1
Ferriero
DM.
Неонатальная черепно-мозговая травма
.N Engl J Med
2004
;351
:1985
—95
2
Calvert
JW
,Zhang
JH.
Патофизиология гипоксически-ишемического инсульта в перинатальном периоде
.Neurol Res
2005
;27
:246
—60
3
Perlman
JM.
Сводные материалы группы неврологов по гипоксически-ишемической энцефалопатии
.Педиатрия
2006
;117 (Приложение 1)
:S28
—33
4
Bona
E
,Andersson
A-L
,Blomgren
K
, et al.Хемокины и ответ воспалительных клеток на гипоксию-ишемию у неполовозрелых крыс
.Pediatr Res
1999
;45
:500
—9
5
Джин
Y
,Silverman
AJ
,Vannucci
SJ.
Тучные клетки являются ранними ответчиками после гипоксии-ишемии в головном мозге незрелых крыс
.Инсульт
2009
;40
:3107
—12
6
Hagberg
H
,Gressens
P
,Mallard
C.
Воспаление у плода и новорожденного: последствия для неврологических и психоневрологических заболеваний у детей и взрослых
.Ann Neurol
2012
;71
:444
—57
7
Hagberg
H
,Mallard
C
,Ferriero
DM
и др.Роль воспаления в перинатальной травме головного мозга
.Nat Rev Neurol
2015
;11
:192
—208
8
Liu
F
,McCullough
LD.
Воспалительные реакции при гипоксической ишемической энцефалопатии
.Acta Pharmacol Sin
2013
;34
:1121
—30
9
Winerdal
M
,Winerdal
ME
,Kinn
J
и др.Длительное местное и системное воспаление после гипоксической ишемии головного мозга у новорожденных мышей
.PLoS One
2012
;7
:e36422
10
Algra
SO
,Groeneveld
KM
,Schadenberg
AWL
и др.Ишемия головного мозга вызывает немедленный врожденный иммунный ответ у новорожденных во время кардиохирургии
.J Нейровоспаление
2013
;10
:24
11
Ziemka-Nalecz
M
,Jaworska
J
,Sypecka
J
и др.Бутират натрия, ингибитор гистондеацетилазы, проявляет нейропротекторные / нейрогенные эффекты в модели неонатальной гипоксии-ишемии на крысах
.Mol Neurobiol
2016
30 августа [epub перед печатью] 12
Yong
VW
,Marks
S.
Взаимодействие между иммунной и центральной нервной системами при повреждении нейронов
.Неврология
2010
;74
:S9
—16
13
Левитон
A
,Dammann
O.
Коагуляция, воспаление и риск повреждения белого вещества новорожденных
.Pediatr Res
2004
;55
:541
—5
14
Nelson
KB
,Grether
JK.
Потенциально удушающие состояния и спастический церебральный паралич у младенцев с нормальной массой тела при рождении
.Am J Obstet Gynecol
1998
;179
:507
—13
15
Али
H
,Хашаба
MT
,Эль-Аюты
M
и др.IL-1beta, IL-6 и TNF-alpha и исходы неонатальной гипоксической ишемической энцефалопатии
.Brain Dev
2006
;28
:178
—82
16
Бхалала
США
,Келер
RC
,Каннан
S.
Нейровоспаление и нейроиммунная дисрегуляция после острого гипоксически-ишемического повреждения развивающегося мозга
.Передний педиатр
2014
;2
:144
17
Bonestroo
HJC
,Heijnen
CJ
,Groenendaal
F
и др.Развитие повреждения серого и белого вещества головного мозга и воспаления головного мозга с течением времени после воспалительной перинатальной асфиксии
.Dev Neurosci
2015
;37
:78
—94
18
Fleiss
B
,Chhor
V
,Rajudin
N
и др.Противовоспалительное действие небольшой молекулы пифитрина-µ на микроглию BV2
.Dev Neurosci
2015
;37
:363
—75
19
Джин
C
,Londono
I
,Mallard
C
и др.Новые средства оценки воспалительного повреждения головного мозга новорожденных
.J Нейровоспаление
2015
;12
:180
20
Nimmerjahn
A
,Kirchhoff
F
,Helmchen
F.
Покоящиеся клетки микроглии являются высокодинамичными наблюдателями паренхимы головного мозга in vivo
.Наука
2005
;308
:1314
—8
21
Davalos
D
,Grutzendler
J
,Yang
G
и др.АТФ опосредует быстрый ответ микроглии на локальное повреждение головного мозга in vivo
.Nat Neurosci
2005
;8
:752
—8
22
Haynes
SE
,Hollopeter
G
,Ян
G
и др.Рецептор P2Y12 регулирует активацию микроглии внеклеточными нуклеотидами
.Nat Neurosci
2006
;9
:1512
—9
23
Kettenmann
H
,Hanisch
U-K
,Noda
M
и др.Физиология микроглии
.Physiol Rev
2011
;91
:461
—553
24
Boche
D
,Perry
VH
,Nicoll
J. a R.
Обзор: паттерны активации микроглии и их идентификация в мозге человека
.Neuropathol Appl Neurobiol
2013
;39
:3
—18
25
Tsuji
M
,Higuchi
Y
,Shiraishi
K
и др.Защитный эффект аминогуанидина при гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга и временной профиль оксида азота в головном мозге у новорожденных крыс
.Pediatr Res
2000
;47
:79
—83
26
Fleiss
B
,Nilsson
MKL
,Blomgren
K
и др.Нейропротекция ингибитором гистондеацетилазы трихостатином А в модели сенсибилизированного липополисахаридом неонатального гипоксически-ишемического повреждения головного мозга
.J Нейровоспаление
2012
;9
:70
27
Vannucci
RC
,Vannucci
SJ.
Перинатальное гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга: эволюция модели на животных
.Dev Neurosci
2005
;27
:81
—6
28
Арвин
KL
,Хан
BH
,Du
Y
и др.Миноциклин заметно защищает мозг новорожденного от гипоксически-ишемического повреждения
.Ann Neurol
2002
;52
:54
—61
29
Dommergues
M-A
,Plaisant
F
,Verney
C
и др.Ранняя активация микроглии после неонатального эксайтотоксического повреждения мозга у мышей: потенциальная мишень для нейрозащиты
.Neuroscience
2003
;121
:619
—28
30
Lalancette-Hébert
M
,Gowing
G
,Simard
A
и др.Избирательное удаление пролиферирующих клеток микроглии усугубляет ишемическое повреждение головного мозга
.J Neurosci
2007
;27
:2596
—605
31
Фаустино
СП
,Ван
X
,Джонсон
CE
и др.Клетки микроглии участвуют в эндогенной защите мозга после острого неонатального очагового инсульта
.J Neurosci
2011
;31
:12992
—3001
32
Colton
CA.
Неоднородность активации микроглии при врожденном иммунном ответе в головном мозге
.J Neuroimmune Pharmacol
2009
;4
:399
—418
33
Hu
X
,Li
P
,Guo
Y
и др.Динамика поляризации микроглии / макрофагов раскрывает новый механизм распространения повреждений после очаговой церебральной ишемии
.Stroke J Cereb Circ
2012
;43
:3063
—70
34
Hu
X
,Leak
RK
,Shi
Y
и др.Поляризация микроглии и макрофагов — новые перспективы восстановления мозга
.Nat Rev Neurol
2015
;11
:56
—64
35
Кройцберг
ГВт.
Microglia: датчик патологических событий в ЦНС
.Trends Neurosci
1996
;19
:312
—8
36
Ekdahl
CT
,Kokaia
Z
,Lindvall
O.
Воспаление мозга и нейрогенез у взрослых: двойная роль микроглии
.Neuroscience
2009
;158
:1021
—9
37
Бутовский
O
,Ziv
Y
,Schwartz
A
и др.Микроглия, активированная IL-4 или IFN-гамма, по-разному индуцирует нейрогенез и олигодендрогенез из взрослых стволовых клеток / клеток-предшественников
.Mol Cell Neurosci
2006
;31
:149
—60
38
Krady
JK
,Lin
H-W
,Liberto
CM
и др.Цилиарный нейротрофический фактор и интерлейкин-6 по-разному активируют микроглию
.J Neurosci Res
2008
;86
:1538
—47
39
Schwartz
M
,Butovsky
O
,Brück
W
и др.Фенотип микроглии: обратима ли приверженность?
Trends Neurosci
2006
;29
:68
—74
40
Hanisch
U-K.
Микроглия как источник и мишень цитокинов
.Glia
2002
;40
:140
—55
41
Блок
ML
,Zecca
L
,Hong
J-S.
Нейротоксичность, опосредованная микроглией: раскрытие молекулярных механизмов
.Nat Rev Neurosci
2007
;8
:57
—69
42
Perego
C
,Fumagalli
S
,De Simoni
M-G.
Временной паттерн экспрессии и совместная локализация маркеров фенотипа микроглии / макрофагов после ишемического повреждения головного мозга у мышей
.J Нейровоспаление
2011
;8
:174
43
Jaworska
J
,Ziemka-Nalecz
M
,Sypecka
J
и др.Потенциальная нейрозащитная роль ингибитора гистондеацетилазы, бутирата натрия, после неонатальной гипоксии-ишемии
.J Нейровоспаление
2017
;14
:34
44
Сен
E
,Левисон
SW.
Астроциты и нарушения развития белого вещества
.Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2006
;12
:97
—104
45
Салливан
SM
,Björkman
ST
,Miller
SM
и др.Морфологические изменения астроцитов белого вещества в ответ на гипоксию / ишемию у новорожденных свиней
.Brain Res
2010
;1319
:164
—74
46
Sofroniew
MV.
Астроциты, препятствующие нейротоксическому воспалению
.Nat Rev Neurosci
2015
;16
:249
—63
47
Росси
DJ
,Брэди
JD
,Mohr
C.
Метаболизм астроцитов и передача сигналов при ишемии головного мозга
.Nat Neurosci
2007
;10
:1377
—86
48
Takano
T
,Oberheim
N
,Cotrina
ML
и др.Астроциты и ишемическое повреждение
.Инсульт
2009
;40
:S8
—12
49
Габель
S
,Кончина
E
,Дорбан
G
и др.Воспаление способствует превращению астроцитов в нервные клетки-предшественники посредством активации NF-κB
.Мол нейробиол
2016
;53
:5041
—55
50
Гарсия
JH
,Лю
KF
,Йошида
Y
и др.Приток лейкоцитов и тромбоцитов в развивающийся инфаркт головного мозга (крыса Wistar)
.Am J Pathol
1994
;144
:188
—99
51
Shiga
Y
,Onodera
H
,Kogure
K
и др.Нейтрофил как медиатор образования ишемического отека в головном мозге
.Neurosci Lett
1991
;125
:110
—2
52
Шривастава
K
,Chertoff
M
,Llovera
G
и др.Краткосрочный и долгосрочный анализ и сравнение нейродегенерации и воспалительного клеточного ответа в ипсилатеральном и контралатеральном полушарии головного мозга новорожденных мышей после гипоксии / ишемии
.Neurol Res Int
2012
;2012
:781512
53
Hudome
S
,Palmer
C
,Roberts
RL
и др.Роль нейтрофилов в образовании гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у новорожденных крыс
.Pediatr Res
1997
;41
:607
—16
54
Палмер
C
,Робертс
RL
,Young
PI.
Время истощения нейтрофилов влияет на долгосрочную нейрозащиту у новорожденных крыс с гипоксически-ишемическим повреждением головного мозга
.Pediatr Res
2004
;55
:549
—56
55
Доверхаг
C
,Keller
M
,Karlsson
A
и др.Фармакологическое и генетическое ингибирование НАДФН-оксидазы не снижает повреждения головного мозга в различных моделях перинатального повреждения головного мозга у новорожденных мышей
.Neurobiol Dis
2008
;31
:133
—44
56
Jin
Y
,Silverman
A-J
,Vannucci
SJ.
Стабилизация тучных клеток ограничивает гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга у неполовозрелых крыс
.Dev Neurosci
2007
;29
:373
—84
57
Hedtjärn
M
,Mallard
C
,Hagberg
H.
Профилирование воспалительных генов в развивающемся мозге мыши после гипоксии-ишемии
.J Cereb Blood Flow Metab
2004
;24
:1333
—51
58
Dammann
O
,O’Shea
TM.
Цитокины и перинатальное повреждение головного мозга
.Клин Перинатол
2008
;35
:643
—63
59
Арвин
B
,Невилл
LF
,Barone
FC
и др.Роль воспаления и цитокинов в черепно-мозговой травме
.Neurosci Biobehav Rev
1996
;20
:445
—52
60
Ван
X
,Feuerstein
GZ.
Роль иммунных и воспалительных медиаторов в повреждении ЦНС
.Drug News Perspect
2000
;13
:133
—40
61
Чалак
LF
,Санчес
PJ
,Адамс-Хуэт
B
и др.Биомаркеры тяжести неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии и исходы у новорожденных, получающих терапию гипотермией
.J Pediatr
2014
;164
:468
—74
62
Shalak
LF
,Laptook
AR
,Jafri
HS
и др.Клинический хориоамнионит, повышение цитокинов и травмы головного мозга у доношенных детей
.Педиатрия
2002
;110
:673
—80
63
Volpe
JJ.
Перинатальная травма головного мозга: от патогенеза к нейропротекции
.Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2001
;7
:56
—64
64
Роша-Феррейра
E
,Христова
М.
Противомикробные пептиды и комплемент при повреждении головного мозга, вызванном гипоксией-ишемией новорожденных
.Фронт Иммунол
2015
;6
:56
65
Карти
ML
,Wixey
JA
,Colditz
PB
и др.Лечение миноциклином после инсульта ослабляет нейровоспаление и повреждение белого вещества, вызванное гипоксией-ишемией, у новорожденных крыс: сравнение двух различных режимов дозирования
.Int J Dev Neurosci
2008
;26
:477
—85
66
Chew
L-J
,Takanohashi
A
,Bell
M.
Микроглия и воспаление: влияние на травмы головного мозга, связанные с развитием
.Ment Retard Dev Disabil Res Rev
2006
;12
:105
—12
67
McRae
A
,Gilland
E
,Bona
E
и др.Активация микроглии после гипоксической ишемии новорожденных
.Brain Res Dev Brain Res
1995
;84
:245
—52
68
Фернандес-Лопес
D
,Faustino
J
,Derugin
N
и др.Уменьшение размера инфаркта и накопления микроглии у крыс, получавших WIN 55,212-2, после неонатального инсульта
.Neuroscience
2012
;207
:307
—15
69
Альварес
FJ
,Лафуэнте
H
,Рей-Сантано
MC
и др.Нейропротекторные эффекты непсихоактивного каннабиноида каннабидиола у новорожденных поросят с гипоксически-ишемией
.Pediatr Res
2008
;64
:653
—8
70
Тан
M
,Александр
H
,Clark
RSB
и др.Миноциклин снижает гибель нейронов и ослабляет реакцию микроглии после остановки сердца при асфиксии у детей
.J Cereb Blood Flow Metab
2010
;30
:119
—29
71
Shen
H
,Hu
X
,Liu
C
и др.Этилпируват защищает от гипоксически-ишемического повреждения головного мозга за счет антиклеточной гибели и противовоспалительных механизмов
.Neurobiol Dis
2010
;37
:711
—22
72
Ямасаки
Y
,Мацуура
N
,Shozuhara
H
и др.Интерлейкин-1 как патогенетический медиатор ишемического поражения головного мозга крыс
.Инсульт
1995
;26
:676
—80
, обсуждение 68173
Лю
J
,Feng
Z-C.
Повышенные уровни интерлейкина-1 бета в плазме пуповины коррелировали с неблагоприятными исходами неонатальной гипоксически-ишемической энцефалопатии
.J Trop Pediatr
2010
;56
:178
—82
74
Long-Smith
CM
,Collins
L
,Toulouse
A
и др.Интерлейкин-1β способствует гибели дофаминергических нейронов, индуцированной липополисахаридной крысиной глией in vitro
.J Нейроиммунол
2010
;226
:20
—6
75
Deng
Y
,Lu
J
,Sivakumar
V
и др.Амебоидная микроглия в перивентрикулярном белом веществе индуцирует повреждение олигодендроцитов за счет экспрессии провоспалительных цитокинов через сигнальный путь MAP-киназы у гипоксических новорожденных крыс
.Brain Pathol
2008
;18
:387
—400
76
Вентилятор
L-W
,Mitchell
HJ
,Tien
L-T
и др.Вызванное интерлейкином-1бета повреждение головного мозга новорожденных крыс может быть уменьшено с помощью альфа-фенил-н-трет-бутилнитрона
.Exp Neurol
2009
;220
:143
—53
77
Bonestroo
HJC
,Nijboer
CHA
,van Velthoven
CTJ
, et al.Воспалительная реакция мозга и печени после неонатальной гипоксии-ишемии у новорожденных крыс
.Dev Neurosci
2013
;35
:197
—211
78
Сан
Y
,Calvert
JW
,Zhang
JH.
Гипоксия / ишемия новорожденных связана со снижением медиаторов воспаления после введения эритропоэтина
.Инсульт
2005
;36
:1672
—8
79
Hagberg
H
,Gilland
E
,Bona
E
и др.Повышенная экспрессия интерлейкина (ИЛ) -1 и ИЛ-6 матричной РНК и биоактивного белка после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс
.Pediatr Res
1996
;40
:603
—9
80
Hedtjärn
M
,Leverin
A-L
,Eriksson
K
и др.Вовлечение интерлейкина-18 в гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга
.J Neurosci
2002
;22
:5910
—9
81
Vela
JM
,Molina-Holgado
E
,Arévalo-Martín
A
и др.Интерлейкин-1 регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов
.Mol Cell Neurosci
2002
;20
:489
—502
82
Кадхим
H
,Табарки
B
,De Prez
C
и др.Интерлейкин-2 в патогенезе перинатального повреждения белого вещества
.Неврология
2002
;58
:1125
—8
83
Betz
AL
,Schielke
GP
,Yang
GY.
Интерлейкин-1 при ишемии головного мозга
.Кейо Дж. Мед
1996
;45
:230
—7
обсуждение 23884
Bonmann
E
,Suschek
C
,Spranger
M
и др.Доминирующая роль экзогенного или эндогенного интерлейкина-1 бета на экспрессию и активность индуцибельной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках микрососудистого мозга крыс
.Neurosci Lett
1997
;230
:109
–12
85
Relton
JK
,Rothwell
NJ.
Антагонист рецептора интерлейкина-1 подавляет ишемическое и эксайтотоксическое повреждение нейронов у крыс
.Brain Res Bull
1992
;29
:243
—6
86
Loddick
SA
,Rothwell
NJ.
Нейропротекторные эффекты человеческого рекомбинантного антагониста рецепторов интерлейкина-1 при очаговой ишемии головного мозга у крыс
.J Cereb Blood Flow Metab
1996
;16
:932
—40
87
Лю
S
,Zhu
S
,Zou
Y
и др.Нокдаун IL-1β улучшает гипоксию-ишемию мозга, связанную с повышением регуляции IL-6 в клеточных и животных моделях
.Мол нейробиол
2015
;51
:743
—52
88
Patkai
J
,Mesples
B
,Dommergues
MA
и др.Вредные эффекты IL-9-активированных тучных клеток и нейропротекция антигистаминными препаратами в развивающемся мозге мышей
.Pediatr Res
2001
;50
:222
—30
89
Fontaine
RH
,Случаи
O
,Lelièvre
V
и др.Передача сигналов рецептора IL-9 / IL-9 избирательно защищает кортикальные нейроны от апоптоза развития
.Разница в гибели клеток
2008
;15
:1542
—52
90
Hedtjärn
M
,Mallard
C
,Arvidsson
P
и др.Повреждение белого вещества в незрелом мозге: роль интерлейкина-18
.Neurosci Lett
2005
;373
:16
—20
91
Dommergues
MA
,Patkai
J
,Renauld
JC
и др.Провоспалительные цитокины и интерлейкин-9 усугубляют эксайтотоксические поражения новорожденных мышей neopallium
.Ann Neurol
2000
;47
:54
—63
92
Mesples
B
,Plaisant
F
,Gressens
P.
Влияние интерлейкина-10 на неонатальные эксайтотоксические поражения головного мозга у мышей
.Brain Res Dev Brain Res
2003
;141
:25
—32
93
Suzuki
S
,Tanaka
K
,Suzuki
N.
Амбивалентные аспекты интерлейкина-6 при ишемии головного мозга: воспалительные и нейротрофические аспекты
.J Cereb Blood Flow Metab
2009
;29
:464
—79
94
Hama
T
,Kushima
Y
,Miyamoto
M
и др.H. Интерлейкин-6 улучшает выживаемость мезэнцефальных катехоламинергических и перегородочных холинергических нейронов постнатальных двухнедельных крыс в культурах
.Neuroscience
1991
;40
:445
—52
95
Маэда
Y
,Мацумото
M
,Hori
O
и др.Опосредованная гипоксией / реоксигенацией индукция астроцитарного интерлейкина 6: паракринный механизм, потенциально повышающий выживаемость нейронов
.J Exp Med
1994
;180
:2297
—308
96
Хирота
H
,Кияма
H
,Кишимото
T
и др.Ускоренная регенерация нервов у мышей за счет повышенной экспрессии интерлейкина (ИЛ) 6 и рецептора ИЛ-6 после травмы
.J Exp Med
1996
;183
:2627
—34
97
Али
C
,Николь
O
,Docagne
F
и др.Интерлейкин-6, индуцированный ишемией, как потенциальный эндогенный нейропротекторный цитокин против опосредованной рецептором NMDA эксайтотоксичности в головном мозге
.J Cereb Blood Flow Metab
2000
;20
:956
—66
98
Сиода
S
,Ozawa
H
,Dohi
K
и др.PACAP защищает нейроны гиппокампа от апоптоза: участие сигнального пути JNK / SAPK
.Ann N Y Acad Sci
1998
;865
:111
—7
99
Szaflarski
J
,Burtrum
D
,Silverstein
FS.
Гипоксия-ишемия головного мозга стимулирует экспрессию генов цитокинов у перинатальных крыс
.Инсульт
1995
;26
:1093
—100
100
Popko
B
,Corbin
JG
,Baerwald
KD
и др.Влияние гамма-интерферона на центральную нервную систему
.Мол нейробиол
1997
;14
:19
—35
101
Hansen-Pupp
I
,Harling
S
,Berg
A-C
и др.Поражение циркулирующего гамма-интерферона и белого вещества головного мозга у недоношенных детей
.Pediatr Res
2005
;58
:946
—52
102
Folkerth
RD
,Keefe
RJ
,Haynes
RL
и др.Экспрессия гамма-интерферона при перивентрикулярной лейкомаляции головного мозга человека
.Brain Pathol
2004
;14
:265
—74
103
Балабанов
R
,Strand
K
,Kemper
A
и др.Супрессор экспрессии передачи сигналов цитокинов 1 защищает олигодендроциты от вредного воздействия интерферона-гамма
.J Neurosci
2006
;26
:5143
—52
104
Манн
SA
,Versmold
B
,Маркс
R
и др.Кортикостероиды отменяют индуцированный цитокинами блок выживания и дифференцировки клеток-предшественников олигодендроцитов крыс
.J Нейровоспаление
2008
;5
:39
105
Arnett
HA
,Mason
J
,Marino
M
и др.TNF-альфа способствует пролиферации предшественников олигодендроцитов и ремиелинизации
.Nat Neurosci
2001
;4
:1116
—22
106
Fontaine
V
,Mohand-Said
S
,Hanoteau
N
и др.Нейродегенеративные и нейропротекторные эффекты фактора некроза опухоли (TNF) при ишемии сетчатки: противоположные роли рецептора TNF 1 и рецептора TNF 2
.J Neurosci
2002
;22
:RC216 [База данных]
107
Накадзава
T
,Накадзава
C
,Мацубара
A
и др.Фактор некроза опухоли-альфа опосредует гибель олигодендроцитов и задержку потери ганглиозных клеток сетчатки в мышиной модели глаукомы
.J Neurosci
2006
;26
:12633
—41
108
Deng
YY
,Lu
J
,Ling
E-A
и др.Произведенный из микроглии фактор, стимулирующий колонию макрофагов, способствует выработке провоспалительных цитокинов астроцитами перивентрикулярного белого вещества в гипоксическом мозге новорожденных
.Brain Pathol
2010
;20
:909
—25
109
Galasso
JM
,Miller
MJ
,Cowell
RM
и др.Острое эксайтотоксическое повреждение индуцирует экспрессию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и его рецептора CCR2 в головном мозге новорожденных крыс
.Exp Neurol
2000
;165
:295
—305
110
Galasso
JM
,Liu
Y
,Szaflarski
J
и др.Моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 является медиатором острого эксайтотоксического повреждения головного мозга новорожденных крыс
.Neuroscience
2000
;101
:737
—44
111
Чу
HX
,Арумугам
TV
,Gelderblom
M
и др.Роль CCR2 в воспалительных состояниях центральной нервной системы
.J Cereb Blood Flow Metab
2014
;34
:1425
—9
112
Xu
H
,Баркс
JD
,Schielke
GP
и др.Ослабление индуцированной гипоксией-ишемией экспрессии хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в головном мозге новорожденных мышей с дефицитом фермента, превращающего интерлейкин-1
.Brain Res Mol Brain Res
2001
;90
:57
—67
113
Донега
V
,Nijboer
CH
,Braccioli
L
и др.Интраназальное введение человеческих МСК при ишемическом поражении мозга у мышей: нейрорегенеративные функции in vitro и in vivo
.PLoS One
2014
;9
:e112339
114
Hill
WD
,Hess
DC
,Martin-Studdard
A
и др.SDF-1 (CXCL12) активируется в ишемической полутени после инсульта: связь с возвращением клеток костного мозга к повреждению
.J Neuropathol Exp Neurol
2004
;63
:84
—96
115
Миллер
JT
,Бартли
JH
,Wimborne
HJC
и др.Экспрессия нейробластов и хемотаксического фактора ангиобластов SDF-1 (CXCL12) кратковременно усиливается реактивными астроцитами в головном мозге после гипоксически-ишемического повреждения новорожденных
.BMC Neurosci
2005
;6
:63
116
Ferriero
DM
,Holtzman
DM
,Черный
SM
и др.Новорожденные мыши, лишенные нейрональной синтазы оксида азота, менее уязвимы к гипоксически-ишемическому повреждению
.Neurobiol Dis
1996
;3
:64
—71
117
Iadecola
C
,Zhang
F
,Casey
R
и др.Отсроченное уменьшение ишемического повреждения головного мозга и неврологического дефицита у мышей, лишенных индуцибельного гена синтазы оксида азота
.J Neurosci
1997
;17
:9157
—64
118
Huang
Z
,Huang
PL
,Ma
J
и др.Увеличенные инфаркты у мышей с нокаутом эндотелиальной синтазы оксида азота ослабляются нитро-1-аргинином
.J Cereb Blood Flow Metab
1996
;16
:981
—7
119
Мерфи
S.
Производство оксида азота глиальными клетками: регуляция и потенциальные роли в ЦНС
.Glia
2000
;29
:1
—13
120
Николс
TC.
NF-kappaB и реперфузионная травма
.Drug News Perspect
2004
;17
:99
—104
121
Hayden
MS
,Ghosh
S.
Сигнализация к NF-kappaB
.Genes Dev
2004
;18
:2195
—224
122
Чанг
Y-C
,Хуанг
C-C.
Перинатальное повреждение головного мозга и регуляция транскрипции
.Curr Opin Neurol
2006
;19
:141
—7
123
Mulcahy
NJ
,Ross
J
,Rothwell
NJ
и др.Отсроченное введение антагониста рецепторов интерлейкина-1 защищает крыс от преходящей церебральной ишемии
.Br J Pharmacol
2003
;140
:471
—6
124
Таматани
M
,Mitsuda
N
,Matsuzaki
H
и др.Путь апоптоза нейронов, индуцированный гипоксией / реоксигенацией: роль ядерного фактора-kappaB и Bcl-2
.J Neurochem
2000
;75
:683
—93
125
Кассед
CA
,Виллинг
AE
,Гарбузова-Дэвис
S
и др.Недостаток NF-kappaB p50 усугубляет дегенерацию нейронов гиппокампа после химического воздействия и ухудшает обучаемость
.Exp Neurol
2002
;176
:277
—88
126
Nijboer
CH
,Heijnen
CJ
,Groenendaal
F
и др.Двойная роль пути NF-kappaB в неонатальном гипоксически-ишемическом повреждении головного мозга
.Инсульт
2008
;39
:2578
—86
127
Суманович-Гламузина
D
,Culo
F
,Culo
M-I
и др.Сосудорасширяющие простагландины при перинатальном гипоксическом поражении головного мозга
.Coll Antropol
2008
;32 (Дополнение 1)
:183
—7
128
Андреассон
К.
Передача сигналов простагландина при церебральной ишемии
.Br J Pharmacol
2010
;160
:844
—6
129
Taniguchi
H
,Anacker
C
,Suarez-Mier
GB
и др.Функция рецепторов простагландина E2 EP в остром исходе гипоксической ишемической энцефалопатии грызунов
.Neurosci Lett
2011
;504
:185
—90
130
Нагаяма
M
,Нива
K
,Нагаяма
T
и др.Ингибитор циклооксигеназы-2 NS-398 облегчает ишемическое повреждение головного мозга у мышей дикого типа, но не у мышей с делецией гена индуцибельной синтазы оксида азота
.J Cereb Blood Flow Metab
1999
;19
:1213
—9
131
Fathali
N
,Ostrowski
RP
,Lekic
T
и др.Ингибирование циклооксигеназы-2 обеспечивает длительную защиту от гипоксически-ишемического повреждения головного мозга новорожденных
.Crit Care Med
2010
;38
:572
—8
132
Тан
N-Y
,Liu
C-H
,Hsieh
C-T
и др.Противовоспалительный эффект пеонифлорина при инфаркте головного мозга, вызванном ишемией-реперфузионным повреждением, у крыс Sprague-Dawley
.Am J Chin Med
2010
;38
:51
—64
133
Simão
F
,Matté
A
,Pagnussat
AS
и др.Предварительное кондиционирование ресвератрола модулирует воспалительную реакцию в гиппокампе крыс после глобальной церебральной ишемии
.Neurochem Int
2012
;61
:659
—65
134
Нават
RS
,Куртоглу
YE
,Ван
B
и др.Конъюгаты дендример-лекарственное средство для индивидуального внутриклеточного высвобождения лекарственного средства на основе уровней глутатиона
.Bioconjug Chem
2008
;19
:2446
—55
135
Каннан
S
,Dai
H
,Navath
RS
и др.Послеродовая терапия на основе дендримеров при нейровоспалении и церебральном параличе на модели кролика
.Sci Transl Med
2012
;4
:130ra46
136
Балакришнан
B
,Nance
E
,Johnston
MV
и др.Наномедицина при церебральном параличе
.Int J Nanomedicine
2013
;8
:4183
—95
137
Fox
C
,Dingman
A
,Derugin
N
и др.Миноциклин обеспечивает раннюю, но временную защиту незрелого мозга после очаговой церебральной ишемии-реперфузии
.J Cereb Blood Flow Metab
2005
;25
:1138
—49
138
Tikka
T
,Fiebich
BL
,Goldsteins
G
и др.Миноциклин, производное тетрациклина, обладает нейропротективным действием против эксайтотоксичности, подавляя активацию и пролиферацию микроглии
.J Neurosci
2001
;21
:2580
—8
139
Festoff
BW
,Ameenuddin
S
,Arnold
PM
и др.Миноциклин нейропротектор, уменьшает микроглиоз и подавляет экспрессию протеазы каспазы на ранних этапах после повреждения спинного мозга
.J Neurochem
2006
;97
:1314
—26
140
van den Tweel
ERW
,van Bel
F
,Kavelaars
A
и др.Долгосрочная нейропротекция с помощью 2-иминобиотина, ингибитора нейрональной и индуцибельной синтазы оксида азота, после церебральной гипоксии-ишемии у новорожденных крыс
.J Cereb Blood Flow Metab
2005
;25
:67
—74
141
Dingman
A
,Lee
SY
,Derugin
N
и др.Аминогуанидин ингибирует активацию каспазы-3 и кальпаина, не влияя на активацию микроглии после неонатальной транзиторной церебральной ишемии
.J Neurochem
2006
;96
:1467
—79
142
Кряква
C
,Vexler
ZS.
Моделирование ишемии в незрелом мозге: насколько трансляционными являются модели на животных?
Ход
2015
;46
:3006
—11
143
Juul
SE
,Ferriero
DM.
Фармакологические стратегии нейрозащиты при неонатальном повреждении головного мозга
.Клин Перинатол
2014
;41
:119
—31
144
Вентилятор
X
,Heijnen
CJ
,van der
KOOIJMA
и др.Благоприятное влияние эритропоэтина на сенсомоторную функцию и белое вещество после гипоксии-ишемии у новорожденных мышей
.Pediatr Res
2011
;69
:56
—61
145
Juul
SE
,Mayock
DE
,Comstock
BA
и др.Нейропротекторный потенциал эритропоэтина у новорожденных; дизайн рандомизированного исследования
.Matern Health Neonatol Perinatol
2015
;1
:27
146
Рангараджан
V
,Juul
SE.
Эритропоэтин: новая роль эритропоэтина в нейропротекции новорожденных
.Pediatr Neurol
2014
;51
:481
—8
147
Мессье
AM
,Ohls
RK.
Нейропротекторное действие средств, стимулирующих эритропоэз, у доношенных и недоношенных новорожденных
.Curr Opin Pediatr
2014
;26
:139
—45
148
Lan
K-M
,Tien
L-T
,Cai
Z
и др.Эритропоэтин улучшает вызванные гипоксией-ишемией неонатальные нейроповеденческие дефициты, нейровоспаление и повреждение гиппокампа у молодых крыс
.Int J Mol Sci
2016
;17
:289
149
van der Kooij
MA
,Groenendaal
F
,Kavelaars
A
и др.Нейропротекторные свойства и механизмы эритропоэтина в экспериментальных моделях гипоксии / ишемии in vitro и in vivo
.Brain Res Rev
2008
;59
:22
—33
150
Эльмахди
H
,Эль-Машад
A-R
,Эль-Бахрави
H
и др.Человеческий рекомбинантный эритропоэтин при асфиксии новорожденных: пилотное исследование
.Педиатрия
2010
;125
:e1135
—42
151
Benders
MJ
,van der Aa
NE
,Roks
M
и др.Возможность и безопасность применения эритропоэтина для нейропротекции после перинатального артериального ишемического инсульта
.J Pediatr
2014
;164
:481
—6
152
Reiter
RJ
,Calvo
JR
,Karbownik
M
и др.Мелатонин и его связь с иммунной системой и воспалением
.Ann N Y Acad Sci
2000
;917
:376
—86
153
Villapol
S
,Fau
S
,Renolleau
S
и др.Мелатонин способствует миелинизации, уменьшая воспаление белого вещества после инсульта новорожденного
.Pediatr Res
2011
;69
:51
—5
154
Робертсон
Нью-Джерси
,Фолкнер
S
,Fleiss
B
и др.Мелатонин усиливает гипотермическую нейрозащиту в модели перинатальной асфиксии
.Brain J Neurol
2013
;136
:90
—105
155
Jantzie
LL
,Todd
KG.
Доксициклин подавляет провоспалительные цитокины, но не ингибирует острый церебральный цитогенез после гипоксии-ишемии у новорожденных крыс
.J Psychiatry Neurosci JPN
2010
;35
:20
—32
156
Billings
RJ
,Berkowitz
RJ
,Watson
G.
Зубья
.Педиатрия
2004
;113
:1120
—7
157
Самолет
JM
,Shen
Y
,Pleasure
DE
и др.Перспективы нейропротекции миноциклинов
.Arch Neurol
2010
;67
:1442
—8
158
Tsuji
M
,Wilson
MA
,Lange
MS
и др.Миноциклин усугубляет гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга у новорожденных мышей модели
.Exp Neurol
2004
;189
:58
—65
159
Sriram
K
,Miller
DB
,O’Callaghan
JP.
Миноциклин ослабляет активацию микроглии, но не снижает дофаминергическую нейротоксичность полосатого тела: роль альфа-фактора некроза опухоли
.J Neurochem
2006
;96
:706
—18
160
Klein
NC
,Cunha
BA.
Тетрациклины
.Med Clin North Am
1995
;79
:789
—801
161
Кастильо
A
,Толон
MR
,Фернандес-Руис
J
и др.Нейропротекторный эффект каннабидиола в модели in vitro гипоксически-ишемического повреждения головного мозга у мышей опосредуется CB (2) и аденозиновыми рецепторами
.Neurobiol Dis
2010
;37
:434
—40
162
Lafuente
H
,Alvarez
FJ
,Pazos
MR
и др.Каннабидиол уменьшает повреждение головного мозга и улучшает функциональное восстановление после острой гипоксии-ишемии у новорожденных свиней
.Pediatr Res
2011
;70
:272
—7
163
Lafuente
H
,Pazos
MR
,Alvarez
A
и др.Влияние каннабидиола и гипотермии на кратковременное повреждение головного мозга у новорожденных поросят после острой гипоксии-ишемии
.Front Neurosci
2016
;10
:323
164
Pazos
MR
,Cinquina
V
,Gómez
A
и др.Назначение каннабидиола новорожденным крысам после гипоксии-ишемии уменьшает длительное повреждение головного мозга и восстанавливает нейроповеденческую функцию
.Нейрофармакология
2012
;63
:776
—83
165
Пазос
MR
,Мохаммед
N
,Lafuente
H
и др.Механизмы нейропротекции каннабидиола у новорожденных свиней с гипоксически-ишемией: роль рецепторов 5HT (1A) и CB2
.Нейрофармакология
2013
;71
:282
—91
166
Stempak
D
,Gammon
J
,Klein
J
и др.Фармакокинетика однократного и стационарного целекоксиба у детей
.Clin Pharmacol Ther
2002
;72
:490
—7
167
Клык
L
,Gao
H
,Zhang
W
и др.Ресвератрол облегчает повреждение нервов после церебральной ишемии и реперфузии у мышей, подавляя воспаление и апоптоз
.Int J Clin Exp Med
2015
;8
:3219
—26
168
Feng
Y
,Cui
Y
,Gao
J-L
и др.Ресвератрол ослабляет аутофагию нейронов и воспалительное повреждение, ингибируя сигнальный путь TLR4 / NF-κB при экспериментальной черепно-мозговой травме
.Int J Mol Med
2016
;37
:921
—30
169
Поддон
S
,Li
S
,Hu
Y
и др.Ресвератрол после лечения защищает от травм головного мозга новорожденных после гипоксии-ишемии
.Oncotarget
2016
;7
:79247
—61
170
West
T
,Atzeva
M
,Holtzman
DM.
Полифенолы граната и ресвератрол защищают мозг новорожденного от гипоксически-ишемического повреждения
.Dev Neurosci
2007
;29
:363
—72
171
Левин
S.
Аноксико-ишемическая энцефалопатия у крыс
.Am J Pathol
1960
;36
:1
—17
172
Chung
YL
,Lee
MY
,Wang
AJ
и др.В терапевтической стратегии используются ингибиторы гистондеацетилазы для модуляции экспрессии генов, участвующих в патогенезе ревматоидного артрита
.Mol Ther
2003
;8
:707
—17
173
Kim
HJ
,Rowe
M
,Ren
M
и др.Ингибиторы гистондеацетилазы проявляют противовоспалительное и нейрозащитное действие в модели перманентного ишемического инсульта у крыс: множественные механизмы действия
.J Pharmacol Exp Ther
2007
;321
:892
—901
174
Рен
M
,Ленг
Y
,Jeong
M
и др.Вальпроевая кислота снижает повреждение головного мозга, вызванное временной очаговой церебральной ишемией у крыс: потенциальная роль в ингибировании гистондеацетилазы и индукции белка теплового шока
.J Neurochem
2004
;89
:1358
—67
175
Лю
XS
,Чопп
M
,Кассис
H
и др.Вальпроевая кислота увеличивает восстановление белого вещества и нейрогенез после инсульта
.Neuroscience
2012
;220
:313
—21
Заметки автора
Раскрытие информации о финансировании: эта работа была поддержана Национальным научным центром, грантом Польши 2015/17 / N / NZ7 / 00969 и Уставным фондом Медицинского исследовательского центра Мосаковского номер 17/2017.
Конфликт интересов: Авторы не заявляют о двойственности или конфликте интересов.