Рубрика

Бцж прививка последствия: Осложнения и реакции после вакцинации!Есть ли разница? — Детский медицинский центр Поллианна

Содержание

Осложнения и реакции после вакцинации!Есть ли разница? — Детский медицинский центр Поллианна

Осложнения и реакции после вакцинации!Есть ли разница?

Существуют вакцинальные реакции, наиболее часто возникающие, и осложнения после прививок. Хотя для большинства родителей разницы не существует, необходимо знать, чем они отличаются.

Вакцинальные реакции — это то с чем чаще всего сталкиваются родители и врачи, то есть закономерные и ожидаемые реакции со стороны ребенка, получившего вакцину. К ним относят:

  • повышение температуры, возникающее преимущественно в первые сутки после вакцинации. Высокая температура после 2-х суток от проведения прививки чаще результат присоединения ОРВИ в день посещения врача.

  • Местная реакция в виде покраснения или припухлости (отека) в месте введения вакцины. Обычно сохраняется несколько дней и проходит самостоятельно. Сильная реакция в виде отека более 8 см встречается очень редко.

  • Пронзительный плач в течение 3 часов и более чаще связан с травмой нерва в месте укола. Проходит без последствий.

Осложнения — это неожидаемая и неправильная реакция организма на фоне или после введения вакцины. Различают несколько видов осложнений.

Осложнения вследствие индивидуальной чувствительности — самая частая причина реакций: аллергических (сыпь, крапивница, шок), неврологических (судороги, энцефалопатия).

Осложнения вследствие нарушения принципов вакцинации: некачественная вакцина, нарушение хранения или перевозки вакцин, нарушение техники введения вакцины или ее дозы.

Возможны также и косвенные ситуации, связанные с введением прививок, например, судороги на фоне повышения температуры после проведения вакцинации, т. е. не на прививку, а на повышение температуры после прививки.

Вакцинальные осложнения — это тяжелые и/или стойкие нарушения здоровья вследствие проведения прививок. К ним относят:

  • Вакцинассоциированный полиомиелит — редкое, но тяжелое заболевание, возникающее после вакцинации живой прививкой от полиомиелита (частота встречаемости по данным ВОЗ 1 случай на 1 000 000 привитых). В связи с этим решается вопрос о полном переходе на инактивированные вакцины (неживые).

  • Тромбоцитопения — резкое и значимое снижение количества тромбоцитов, что влечет за собой риск кровотечений. Встречается после проведения прививки против кори (частота 3-4 случая на 100 000 привитых)

  • Шок (анафилаксия) может быть связана с компонентами вакцин, но в большинстве случаев причина не выясняется. Для АКДС вакцины частота 1 случай на 50 000 прививаемых, для других вакцин риск значительно реже — 1 случай на 1 000 000 привитых. Реакция возникает через несколько минут, реже через 1-2 часа.

  • Осложнения при вакцинации БЦЖ (туберкулез) — язва, холодный абсцесс, увеличение лимфоузлов, даже воспаление кости (остеомиелит) с выделением из очага воспаления микобактерии туберкулеза. Все осложнения БЦЖ встречаются в 85% при вакцинации БЦЖ и в 15% при вакцинации БЦЖ-М. Генерализованный БЦЖит — очень тяжелое заболевание ребенка с иммунодефицитом, которому сделали прививку. Встречается крайне редко. За последние 6 лет в России — 4 ребенка.

Учитывая все возможные осложнения и реакции, каждый ответственный педиатр обязательно проводит полный осмотр ребенка перед прививкой, собирает анамнез, а также оценивает результаты анализов крови и мочи, а уж потом решает вопрос о проведении вакцинации.

Отсутствие прививок может стать причиной тяжелого инфекционного заболевания с различными последствиями, но отказ родителей от вакцинации не повлияет на оформление ребенка в детское учреждение, хотя в некоторых случаях ведет к определенным ограничениям.

Уважаемые родители! Информации много даже в этой небольшой статье, а в интернете получить адекватные знания, не имея медицинского образования, довольно сложно. Поэтому, если у вас есть вопросы или сомнения приходите к нам в клинику за квалифицированной консультацией.

После вакцинации от туберкулеза поступили жалобы на осложнения

Жительница Бишкека Камила Судольская

рассказала, что примерно через месяц после прививки против туберкулеза (БЦЖ) осложнение проявилось у ее малыша в виде лимфаденита в подмышечной области:

- Родила в роддоме №5 города Бишкека. Ребенка привили на следующий день. Как такового письменного соглашения не было. Всех массово повели на прививку. Уже после укола я подписала бумажку. Они дали расписаться. Единственным объяснением было, что прививка делается от туберкулеза. Никто не проверил, есть аллергия или нет. После вакцинации температура у ребенка поднялась, не значительно - до 38 градусов. Но никто не обратил внимание, даже не спросили.

​После появления осложнений мама малыша обратилась сначала к врачам, а потом в туберкулезный диспансер. Там прописали лечение сильнодействующими противотуберкулезными препаратами, которые влекут за собой побочные действия в виде дисбактериоза и так далее, рассказала Камила Судольская.

Жительница города Токмака Татьяна Новикова в июле 2018 года в Национальном центре охраны материнства и детства посредством кесарева сечения родила тройню. По ее словам, пока она отходила от наркоза врачи без ее разрешения сделали прививки всем троим младенцам:

- Оба моих старших детей привиты. Поэтому моя мама без задних мыслей дала согласие на прививку. Ей не объяснили, чем это может быть чревато, что по республике есть случаи осложнений. Третья девочка находилась в реанимации, у нее был слабый иммунитет. У меня возникает вопрос, если они знали, что ребенок слабый, все трое рождены с малым весом, недоношенные, потому что я родила на 34-й неделе, то почему они торопились моих двоих детей привить? Ведь они могли дать время и объяснить, что дети маленькие, давайте подождем, дадим им прийти в себя. Нет, они взяли и обоих привили. В итоге теперь у моей второй девочки из тройни осложнение в виде лимфоузла под левой подмышкой. Мальчика пронесло, слава богу. Он не пострадал.

Официально зарегистрировано 33 младенца

Врач Республиканского центра иммунопрофилактики Гульбара Ишенапысова сообщила, что в 2018 года официально зарегистрированы 33 младенца, у которых после прививки появился лимфаденит:

Гүлбара Ишенапысова.

- Вообще вакцину против туберкулеза или по-другому БЦЖ делают сразу после рождения. Новорожденные часто сталкиваются с туберкулезным менингитом. Для его предотвращения вакцину нужно вводить сразу. Говорят, что вакцина БЦЖ из Турции, поэтому появляется реакция. Но все наши вакцины из Японии. Конечно, могут быть негативные последствия. Мы об этом постоянно предупреждаем родителей. На месте укола появляются пузырьки, в течение пяти-девяти месяцев они уплотняются и уходят. Иногда может проявиться воспаление подмышечных лимфоузлов. В 2018 году было зарегистрировано 33 случая лимфаденита после прививки БЦЖ.

Во время написания материала мы узнали о других родителях, которые жаловались на осложнения после БЦЖ. Одна из них - Элеонора - лечила ребенка несколько месяцев:

- В три месяца у ребенка появились пузырьки в области подмышки. Мы сразу поехали в больницу. Там провели УЗИ и выявили, что это осложнение после прививки от туберкулеза. Сказали, что после прививки появляется такая реакция, и отправили в Национальный центр фтизиатрии. Там мы встали на учет и взяли курс лечения. Принимали лекарства от туберкулеза. Прописали специальную мазь. До пяти месяцев мы принимали лекарства, а шишка увеличилась. Ее убрали во время операции. В общем, мы лечились шесть месяцев.

«Туберкулез встречается часто»

Главный неанатолог Национального центра охраны материнства и детства Сагынбу Абдувалиева отметила, что в развитых странах не отказываются от прививки БЦЖ, а в Кыргызстане это необходимо делать сразу после рождения:

- После БЦЖ невозможны осложнения, только у 0,1 процента привитых детей встречается такая реакция. У ребенка может воспалиться лимфоузел. В таких случаях нужно обращаться к врачам, которые лечат туберкулез. Нельзя отказаться от БЦЖ. Ведь с каждым днем у нас больше больных туберкулезом. После вакцинации у ребенка появится устойчивость к этой болезни.

​В соответствии с национальным календарем прививок, вакцинация БЦЖ проводится на следующий день после рождения.

В Кыргызстане в 2018 году было зарегистрировано свыше 150 тысяч новорожденных. До этого были случаи отказа от вакцинации по религиозным причинам. В последние годы из-за увеличения заболеваемости корью, даже те, кто отказывался, начали прививать детей.

JsO

Перевод с кыргызского. Оригинал материала здесь.

Прививка от туберкулеза | Областное бюджетное учреждение здравоохранения «Курская городская клиническая больница № 4»

Прививка от туберкулеза

Туберкулез еще 100 лет назад косил без разбора как миллионеров, так и бедняков. Но если вы думаете, что эта напасть осталась в далеком прошлом, то глубоко ошибаетесь. Туберкулез не только медицинская, но и социальная проблема.

 

С 1989 года в России отмечается ежегодный подъем заболеваемости туберкулезом, причем в первую очередь болезнь поражает детей. Защититься от нее можно одним-единственным способом – с помощью прививки. Более того – Всемирная организация здравоохранения включила Россию в число стран, где рекомендована обязательная вакцинация против туберкулеза.

Туберкулез – хроническое инфекционное заболевание, возбудителем которого является микобактерия туберкулеза, или палочка Коха. Чаще всего инфекция поражает легкие, но не исключено и поражение глаз, костей, кожи, мочеполовой системы, кишечника и т.д. Передается инфекция воздушно-капельным путем, причем заразиться можно где угодно и для этого совсем не обязательно находиться в тесном контакте с заболевшим человеком.

Микобактерии очень устойчивы к влаге, теплу, свету, в уличной пыли они сохраняют жизнеспособность в течение 10 дней, на книжных страницах – целых 3 месяца, в воде – до 150 дней. При активной форме туберкулеза они быстро размножаются в легких больного и разрушают пораженный орган, отравляют организм человека продуктами своей жизнедеятельности – токсинами. Если болезнь не лечить, есть два варианта развития событий: летальный исход через 1-2 года или хронический туберкулез. Самые тяжелые формы туберкулеза возникают у новорожденных детей. Вместе с легкими поражается головной мозг, что приводит к развитию туберкулезного менингита – воспаления оболочек головного мозга.

Лечить туберкулез сложно, так как микобактерии мутируют и появляются формы, устойчивые даже к очень сильным антибиотикам.

Защита от туберкулеза

Надежным средством профилактики болезни является вакцинация. Вакцина против туберкулеза была создана в 1923 году французскими учеными – Кальметтом и Гереном. Отсюда и ее название - Bacillum CalmetteGuerin, BCG; в русской транскрипции — БЦЖ. Она способна предотвратить до 80% случаев тяжелой инфекции и надежно защищает от первичных форм туберкулеза, особенно от тяжелых – таких, как менингит, поражение костей, диагностировать которые и лечить труднее всего. Отказ от прививки чреват высоким риском заражения туберкулезом. Чтобы его избежать, придется раз и навсегда исключить любые контакты ребенка с больными туберкулезом, что практически невозможно сделать, живя в большом городе.

Первую прививку делают прямо в роддоме – она проходит на 3-7 сутки после рождения малыша. С 1 января 2008 года в соответствии с Приложением к приказу Минздравсоцразвития (так тогда называлось Министерство здравоохранения) от 30 октября 2007 года №673 новорожденным делают прививку от туберкулеза вакциной БЦЖ-М. Если в окружении малыша есть больные, вакцинация проводится вакциной БЦЖ.

Эти вакцины содержат живые ослабленные бычьи микобактерии. Вводятся они внутрикожно. В месте укола развивается местный туберкулезный процесс, совершенно неопасный для здоровья крохи.

Через 1,5-2 месяца после введения вакцины в месте прокола возникает небольшое уплотнение, напоминающее комариный укус. Оно может быть красноватым, синеватым, фиолетовым или даже почти черным. Это нормальная реакция организма на прививку БЦЖ, поэтому пугаться ее не нужно. Затем в центре уплотнения (внутри которого находится инфильтрат) формируется маленький прыщик с жидким содержимым. Главное – не трогать этот гнойник. Если из него течет сукровица или гной – следует промокать его ватным диском. Не давайте ребенку расчесывать это место и сдирать образовывающуюся там корочку. Старайтесь не мочить его и не трите мочалкой во время купания. Ранка должна зажить сама. Процесс заживления может длиться несколько месяцев, и в итоге на месте инъекции формируется небольшой, но заметный рубчик диаметром от 0,2 до 1 см. Появление рубца на плече – это следствие перенесенного туберкулезного процесса. Если рубец отсутствует, значит, основная цель вакцинации не достигнута – иммунитет к туберкулезу не сформировался.

В результате успешно прошедшей вакцинации организм вырабатывает защитные антитела против палочки Коха. Полноценный противотуберкулезный иммунитет формируется в течение года.

Другие прививки после введения вакцины БЦЖ можно делать только через месяц. Исключение – прививка против гепатита В, которую новорожденному делают за 3-4 дня до БЦЖ.

 

Противопоказания

Вакцинацию против туберкулеза не делают детям, в семьях которых есть случаи врожденного или приобретенного иммунодефицита, если у братьев или сестер отмечались осложнения после аналогичной прививки, и детям с тяжелыми наследственными заболеваниями или поражениями центральной нервной системы, например, при детском церебральном параличе или синдроме Дауна.

Прививка откладывается до выздоровления при любых ОРЗ и ОРВИ, инфекционных заболеваниях, при гемолитической болезни новорожденных (она развивается из-за несовместимости крови матери и малыша по резус-фактору или группе крови) и при глубокой степени недоношенности.

Осложнения после прививки БЦЖ

Вакцина БЦЖ – хоть и ослабленная, но все-таки живая. Потому возможные осложнения делятся на 2 большие группы: связанные с распространением инфекции и местные. Первые вызывают «неправильное» развитие туберкулезного процесса. Это обычно бывает в тех случаях, когда доктор не увидел существующих противопоказаний к прививке или его о них не проинформировали.

В одном случае из 200 тысяч привитых фиксируется такое осложнение как остеит, или туберкулез костей.

Вторые возникают, когда нарушается техника введения вакцины. В таких случаях месте инъекции может образоваться уплотнение более 1 мм в диаметре, инфильтрат образуется под кожей (должен на коже) и прощупывается под ней как «шарик». Это говорит о том, что вакцину ввели слишком глубоко. Нужно как можно быстрее обратиться к фтизиатру, чтобы содержимое «шарика» не прорвалось внутрь и не попало в кровь. После прививки могут увеличиться также подмышечные лимфоузлы, но при этом они остаются безболезненными. Мама чаще всего замечает это осложнение при купании малыша. В таком случае опять-таки нужна консультация фтизиатра.

Ревакцинация

Иммунитет, приобретенный после прививки БЦЖ, сохраняется в среднем 5 лет. Чтобы поддержать его на должном уровне, рекомендуется пройти ревакцинацию в возрасте 7 и 14 лет. Но проводится она только туберкулиноотрицательным детям, организм которых даже несмотря на вакцинацию БЦЖ, не знаком с палочками Коха или успел уже о них забыть.

Выявить таких детей помогает проба Манту, которую проводят ежегодно. Ее принцип – введение в организм человека малых доз туберкулина – аллергена, полученного от палочки Коха, и наблюдении за реакцией. Если организм с инфекцией встречался, реакция будет бурной, проба – положительной. Через 72 часа после инъекции измеряют диаметр образовавшейся «пуговки» (папулы). В зависимости от его размера и делаются соответствующие выводы. Но надо учитывать, что возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты. Более совершенной пробой является диаскинтест.

Первая проба Манту предстоит ребенку в 1 год, далее – ежегодно. При отрицательной пробе вакцинацию проводят не позднее, чем через 2 недели после проведения пробы. С рождения до 2 месяцев прививку против туберкулеза делают без предварительной пробы Манту.

Важно помнить, что проба Манту не прививка. Если ребенок по каким-то показаниям освобожден от профилактических прививок, это не значит, что ему нельзя делать пробу Манту. Если же у вас есть опасения по этому поводу, доктор может рекомендовать диаскинтест.

 

Рекомендации после прививки на сайте клиники ДЕТСТВО Плюс

Наши советы помогут разобраться в порядке действий после прививки:

В первые 30 минут после прививки

Не забудьте и не стесняйтесь задать ваши вопросы врачу. Врач разъяснит, какие реакции на прививку могут возникнуть и когда, а также – в каких случаях обращаться за медицинской помощью.

Не торопитесь покинуть поликлинику или медицинский центр. Посидите в течение 20-30 минут неподалеку от кабинета. Во-первых, это поможет успокоиться, во-вторых – позволит быстро оказать помощь в случае возникновения непредсказуемых немедленных аллергических реакций на прививку.

Если ребенок находится на грудном вскармливании – дайте ему грудь, это поможет ему успокоиться.

Если ребенок достаточно взрослый, порадуйте его каким-нибудь приятным сюрпризом, наградите его чем-нибудь, похвалите. Скажите ему, что все в порядке.

По возвращении домой после прививки

Если у ребенка поднялась температура выше 38,5 С (в подмышечной впадине) – дайте ему дозу (свечку или сироп) жаропонижающего. Для этой цели подойдет парацетамол (калпол, цефекон, эффералган, панадол и другие) или ибупрофен (нурофен, ибуфен и другие)

Если у ребенка нет температуры – можно искупаться под душем, как обычно. Наличие реакций в месте укола – не противопоказание к купанию и даже наоборот.

Первая ночь после прививки

Чаще всего, температурные реакции на инактивированные вакцины возникают в первые сутки-двое после прививки.

При температурных реакциях можно обтереть ребенка водой комнатной температуры. Не используйте для обтираний спирт и уксус – они раздражают и сушат детскую кожу.

Давайте ребенку жаропонижающее только по показаниям – при температуре выше 38,5 С (в подмышечной впадине). Помните о том, что суточная дозировка парацетамола или ибупрофена не безгранична (!!!). При передозировке возможны тяжелые осложнения. Внимательно прочтите инструкцию к препарату, которым пользуетесь.

Ни в коем случае не пользуйтесь аспирином! Его применение у детей младшего возраста чревато тяжелыми осложнениями. Анальгин – препарат, который детям может вводиться только инъекционно (не через рот или в свече!), под контролем врача или бригад скорой медицинской помощи.

Первые два дня после прививки (все вакцины)

Не вводите новых продуктов в рацион ребенка (и в свой рацион, если ребенок находится на грудном вскармливании). Это можно будет сделать на 3-и сутки после прививки и позже.

Принимайте те препараты для профилактики аллергии, которые назначил врач.

Следите за температурой тела ребенка. Старайтесь, чтобы она не поднималась выше 38,5 С (в подмышечной впадине). Если температура остается повышенной, продолжайте принимать жаропонижающие согласно инструкции к препаратам.

У части детей на фоне повышения температуры возможно появление так называемых фебрильных судорог. В этом случае необходимо, чтобы ребенка осмотрел врач.

С ребенком можно гулять (по самочувствию), можно купать его под душем.

Если была проведена проба Манту – при купании старайтесь, чтобы вода не попадала на место постановки пробы. Не забывайте, что пот это тоже жидкость, поэтому следите за тем, чтобы ручка ребенка не потела (ничем не заклеивайте место пробы).

При появлении сильных реакций в месте укола (припухлость, уплотнение, покраснение) можно местно использовать контрастные примочки (чередовать ткань, смоченную водой комнатной температуры и ткань, смоченную теплой водой), а также использовать рекомендованные врачом мази.

После прививки – не всегда означает «вследствие прививки»

Если возникла какая-либо нежелательная реакция после 48 часов после прививки инактивированной вакциной, то вакцинация с 99% вероятностью здесь ни при чем. Наиболее частой причиной температурных и некоторых других реакций у детей младшего возраста являются режущиеся зубки, у детей старшего возраста – простудные инфекции.

В любом случае, сохраняющаяся дольше 3 дней после прививки температурная реакция требует осмотра ребенка врачом.

Через 5-12 дней после прививки (живые вакцины)

В случае прививки живыми вакцинами побочные реакции обычно возникают на 5-12 сутки после прививки.

Коревая вакцина иногда вызывает температурную реакцию, насморк, боль в горле, подкашливание, конъюнктивит, иногда небольшую сыпь, похожую на коревую. Все эти симптомы проходят за 2-3 дня, сами по себе.

Краснушная вакцина нередко сопровождается кратковременной сыпью, похожей на саму краснуху. Лечения такая сыпь не требует, она не опасна и проходит сама за 1-2 суток, без следа.

Паротитная вакцина также иногда дает температурные реакции и небольшое увеличение околоушных слюнных желез.

В случае вакцинации живой полиомиелитной вакциной побочных реакций практически не бывает, но после прививки необходимо соблюдать правила личной гигиены (отдельная кровать, горшок, отдельные от других детей постельное белье, одежда и изоляция привитого ребенка в семье от больных иммунодефицитом).

Если после прочтения данной статьи у Вас остались какие-либо вопросы по вакцинации, обратитесь к лечащему врачу.

Желаем здоровья Вам и Вашим детям!

Поствакцинальные реакции и осложнения: как обезопасить ребенка

Нельзя забывать, что прививка является иммунобиологическим препаратом, который вводится в организм с целью формирования стойкой невосприимчивости к определенным, потенциально опасным инфекционным заболеваниям. Именно из-за своих свойств и назначения прививки способны вызывать определенные реакции со стороны организма.

Вся совокупность таких реакций делится на две категории:

  • Поствакцинальные реакции (ПВР).
  • Поствакцинальные осложнения (ПВО).

Поствакцинальные реакции представляют собой различные изменения состояния ребенка, которые развиваются после введения вакцины и проходят самостоятельно в течение небольшого промежутка времени. Они не представляют собой угрозу и не приводят к стойкому нарушению здоровья.

Поствакцинальные осложнения – стойкие изменения в организме человека, которые произошли после введения прививки. В этом случае нарушения являются длительными, значительно выходят за рамки физиологической нормы и влекут за собой разнообразные нарушения здоровья человека. Рассмотрим подробнее возможные осложнения прививок.

К сожалению, ни одна из вакцин не является абсолютно безопасной. Все они обладают определенной степенью реактогенности, которая ограничена нормативной документацией на препараты.

Побочные явления, которые могут возникать при введении вакцин, весьма разнообразны. Факторы, способствующие возникновению побочных реакций и осложнений, можно разделить на 4 группы:

  • игнорирование противопоказаний к применению;
  • нарушение процедуры вакцинации;
  • индивидуальные особенности состояния организма привитого;
  • нарушение условий производства, правил транспортировки и хранения вакцин, плохое качество вакцинного препарата.

Но даже несмотря на возможные осложнения при введении вакцин современная медицина признает значительное преимущество их полезных свойств для снижения возможных последствий болезни по сравнению с возможным естественным заражением.

Вакцина Поствакцинальные осложнения Осложнения в ходе заболевания Летальность при заболевании
Оспа Вакцинальный менингоэнцефалит – 1/500 000

Менингоэнцефалит – 1/500

Осложнения ветряной оспы регистрируются с частотой 5–6%. 30% осложнений – неврологические, 20% – пневмонии и бронхиты, 45% – местные осложнения, сопровождающиеся образованием рубцов на коже. У 10-20% переболевших вирус ветряной оспы пожизненно остается в нервных ганглиях и в дальнейшем вызывает другое заболевание, которое может проявиться в более старшем возрасте – опоясывающий лишай или герпес.

0,001%
Корь-паротит-краснуха

Тромбоцитопения – 1/40 000.

Асептический (паротитный) менингит (штамм Jeryl Lynn) – менее чем 1/100 000.

 

Тромбоцитопения – до 1/300.

Асептический (паротитный) менингит (штамм Jeryl Lynn) – до 1/300.

У 20-30% заболевших паротитом мальчиков-подростков и взрослых мужчин воспаляются яички (орхит), у девушек и женщин в 5% случаев вирус эпидемического паротита поражает яичники (оофорит). Оба этих осложнения могут стать причиной бесплодия.

У беременных женщин краснуха приводит к спонтанным абортам (10-40%), мертворождению (20%), гибели новорожденного (10-20%).

Краснуха 0,01-1%.

Паротит - 0,5-1,5%.

Корь

Тромбоцитопения – 1/40 000.

Энцефалопатия – 1/100 000.

Тромбоцитопения – до 1/300.

Энцефалопатия – до 1/300.

Болезнь ответственна за 20% всех детских смертей.

Летальность до 1/500.

Коклюш-дифтерия- столбняк Энцефалопатия – до 1/300 000.

Энцефалопатия – до 1/1200.

Дифтерия. Инфекционно-токсический шок, миокардиты, моно- и полиневриты, включая поражения черепных и периферических нервов, полирадикулоневропатию, поражения надпочечников, токсический нефроз – в зависимости от формы в 20-100% случаев.

Столбняк. Асфиксия, пневмония, разрывы мышц, переломы костей, компрессионные деформации позвоночника, инфаркт миокарда, остановка сердца, мышечные контрактуры и параличи III, VI и VII пар черепных нервов.

Коклюш. Частота осложнений болезни: 1/10 – воспаление легких, 20/1000 – судороги, 4/1000 – поражение головного мозга (энцефалопатия).

Дифтерия – 20% взрослые, 10% дети.

Столбняк – 17 - 25% (при современных методах лечения), 95% – у новорожденных.

Коклюш – 0,3%

Вирусы папилломавирусной инфекции Тяжёлая аллергическая реакция – 1/500 000. Цервикальный рак – до 1/4000. 52%
Гепатит В Тяжёлая аллергическая реакция – 1/600 000. Хронические инфекции развиваются у 80-90% детей, инфицированных в течение первого года жизни.

 

Хронические инфекции развиваются у 30-50% детей, инфицированных в возрасте до шести лет.

0,5-1%
Туберкулёз Диссеминированная БЦЖ-инфекция – до 1/300 000.

 

БЦЖ-остеит – до 1/100 000

Туберкулезный менингит, легочное кровотечение, туберкулезный плеврит, туберкулезные пневмонии, распространение туберкулезной инфекции на другие органы и системы (милиарный туберкулез) у детей раннего возраста, развитие легочно-сердечной недостаточности. 38%

 

(Вторая по значимости причина смертности от инфекционного агента (после ВИЧ- инфекции). Возбудителем туберкулеза инфицированы 2 млрд человек — треть населения нашей планеты.

Полиомиелит Вакциноассоциированный вялый паралич – до 1/ 160 000. Паралич – до 1/100 5 - 10%

На основе данных: А.Н.Мац (НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова РАМН) - Врачам об антипрививочном
движении и его вымыслах в СМИ

Риск осложнений после вакцинации в сотни и тысячи раз меньше, чем риск осложнений после перенесенных заболеваний. Так, например, если прививки против коклюша-дифтерии-столбняка могут вызвать энцефалопатию (поражение головного мозга) всего лишь в одном случае на 300 тыс. привитых детей, то при естественном течении этой болезни риску подобного осложнения подвергается один ребенок на 1200 заболевших детей. При этом высок риск летальности у непривитых детей при этих болезнях: дифтерия – 1 к 20 заболевшим, столбняк – 2 к 10, коклюш – 1 к 800. Вакцина против полиомиелита вызывает вялый паралич в менее чем одном случае на 160 тысяч привитых детей, в то время как риск летального исхода при заболевании - 5 – 10%.Таким образом, защитные функции прививок многократно уменьшают возможность осложнений, которые можно получить в ходе естественного течения заболевания. Любая прививка в сотни раз безопаснее заболевания, от которого она защищает.

ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ НЕСПЕЦЕФИЧЕСКИХ ВАКЦИНАЛЬНЫХ РЕАКЦИЙ

Наиболее часто после вакцинации возникают местные реакции, которые не имеют ничего общего с осложнениями. Местные реакции (боль, припухлость) на месте прививки не требуют специального лечения. Самый большой показатель развития местных реакций – у вакцины БЦЖ – 90-95%. Примерно в 50% случаев возникают местные реакции на вакцину АКДС цельноклеточную, при этом всего лишь около 10% – на бесклеточную. Вакцина против гепатита В, которую самой первой вводят еще в роддоме, вызывает местные реакции менее чем у 5% детей. Она же способна вызвать повышение температуры выше 380 С г (от 1 до 6% случаев). Повышение температуры, раздражительность, недомогание относятся к неспецифическим системным реакциям на вакцины. Лишь цельноклеточная вакцина АКДС вызывает системные неспецифические вакцинальные реакции в 50% случаев. Для других вакцин этот показатель составляет менее 20%, во многих случаях (например, при прививке от гемофильной инфекции) – менее 10%. А возможность возникновения неспецифических системных реакций при приеме оральной вакцины против полиомиелита – менее 1%.

ОЖИДАЕМАЯ ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ СЕРЬЕЗНЫХ НЯПИ

В настоящее время число нежелательных явлений (НЯ) тяжелой степени выраженности после прививок сведены к минимуму. Так, при прививке БЦЖ регистрируется 0,000019-0,000159% развития диссеминированного туберкулеза. И даже при таких минимальных значениях причина этого осложнения не в самой вакцине, а в небрежности при вакцинации, врожденных иммунодефицитах. При прививке от кори энцефалит развивается не чаще, чем в 1 случае на 1 млн доз. При вакцинации от пневмококковой инфекции вакцинами ПКВ7 и ПКВ13 не было выявлено редких и очень редких явлений тяжелой степени выраженности, хотя в мире уже введено свыше 600 млн доз этих вакцин.

В России официальный учет и контроль количества осложнений в результате вакцинации осуществляется только с 1998 года. И надо отметить, что благодаря совершенствованию прививочных процедур и самих вакцин количество осложнений существенно сокращается. По данным Роспотребнадзора, число зарегистрированных поствакцинальных осложнений уменьшилось с 323 случаев в январе-декабре 2013 года до 232 случаев за тот же период 2014 года (по всем прививкам совокупно).

Прививки Пентаксим

Вакцинация по схеме

Первичная вакцинация делается курсом, схема которого предполагает три введения вакцины плюс 1 ревакцинация. Иммунизация производится следующим образом: введение 1 дозы, через 45 дней введение 2 дозы, по прошествии еще 45 дней – введение 3 дозы, а через год после этого – обязательная ревакцинация.

Вакцинация показана детям, начиная с трех месяцев.

Схему вакцинации нарушать нежелательно, поскольку напряженность иммунитета ребенка к активным веществам вакцины может снизиться. Для детей от 1 года и старше введение вакцины Пентаксим с гемофильным компонентом выполняется однократно, Профилактика у ребенка от 1 года и старше полиомиелита, столбняка, коклюша и дифтерии в дальнейшем выполняется вакциной Пентаксим, но уже без применения гемофильной составляющей.

Плановая вакцинация

В России утвержден Национальный календарь профилактических прививок, согласно которому прививка Пентаксим детям ставится трижды – по 1 дозе в возрасте 3, 4, 5 и 6 месяцев, а в возрасте 18 месяцев выполняется ревакцинация. Приказом от 31 января 2011 года за № 51 в данный календарь также включена прививка против гемофильной инфекции.

Одновременное введение препарата. Пентаксим с другими вакцинами

Поставить прививку Пентаксим детям допускается одновременно с любыми другими вакцинами из российского календаря профилактических прививок – в один день, но в разные части тела. Исключение составляет прививка БЦЖ.

На способность выработки иммунитета (иммуногенность) применение прививки Пентаксим вместе с другими вакцинами влияния не оказывает. Не увеличивается число побочных реакций, не становится хуже переносимость прививок.

На иммунитет введение в 1 день нескольких вакцин избыточной нагрузки не оказывает.

Использовать прививку Пентаксим можно на любом этапе курса вакцинации (завершение, продолжение), даже если он был начат другими прививками от гемофильной инфекции, столбняка, коклюша, полиомиелита, дифтерии. Причем взаимозаменяемыми являются все вакцины для профилактических прививок, указанные в российском календаре.

Побочные реакции

Прививка Пентаксим может вызывать общие и местные реакции.

Общие реакции на прививку в большинстве случаев – это лихорадка, субфебрильная (до 10% детей) или фебрильная (очень редко – до 1% детей). Еще реже осложнения более тяжелые (менее 1%), проявляющиеся уплотнением в месте укола, головной болью, раздражительностью, зудом, нарушением сна, лимфоаденопатией.

Местные реакции бывают не часто (до 10% детей), из них чаще всего проявляются болезненность, отек, покраснение в месте укола.

Противопоказания

Собираясь поставить прививку Пентаксим детям, следует учитывать некоторые противопоказания:

  • гиперчувствительность (подтвержденная системная реакция) к любому из составляющих прививки;
  • обострение хронических болезней, острые инфекционные заболевания, увеличение температуры тела вследствие болезни – в любом из этих случаев прививка переносится до полного выздоровления;
  • аллергическая реакция, появившаяся после предшествующей прививки против полиомиелита, коклюша, столбняка, дифтерии и инфекции, возбудителем которой является Haemophilus influenzae типа b.
Дополнительная информация

Прививка Пентаксим не дает иммунитет против пневмоний и менингитов другой этиологии, как и против инфекций, возбудителями которых являются Haemophilus influenzae других типов.

Делать вакцины препаратом Пентаксим можно только полностью здоровым детям, перед прививкой в обязательном порядке нужно пройти осмотр у педиатра, чтобы оценить состояние здоровья ребенка и исключить инфекционные заболевания . Нельзя использовать прививку Пентаксим, если у ребенка имеются подтвержденные неврологом противопоказания со стороны нервной системы.

Вакцинация: защита или угроза?

Делать прививку ребенку или нет? Этот вопрос в последнее время приобрел почти глобальное значение, хотя сами мамы и папы были в свое время привиты в обязательном порядке и в соответствии с графиком иммунизации. С тех пор вакцины постоянно совершенствовались, но парадокс в том, что многие, избавившись от страха перед инфекциями, обрели страх перед вакцинами, которые так эффективно действовали против этих инфекций.

Основной причиной антипрививочных настроений является страх перед поствакцинальными реакциями и осложнениями. Обращаясь к населению, борцы против прививок оперируют набором ловко упакованной ложной информации, которая порочит вакцинопрофилактику вообще и отдельные вакцины в частности. Именно благодаря мифической природе антипрививочная дезинформация циркулирует в сознании населения – вопреки и одновременно с опровергающими её фактами.
В интернете часто можно встретить истории о том, как тот или иной человек заболел после прививки: поднялась температура, покраснело место укола и т.д. Но при этом там не пишут о том, как непривитой ребёнок кашлял четыре месяца с остановками дыхания, потому что заразился коклюшем; как ребенок после перенесенного полиомиелита остался на всю жизнь инвалидом. Также мало кто знает, что вероятность смерти в случае заражения столбняком даже при современных методах лечения составляет 17-25% . Люди не знают и не видят больных, в то время как прививочные реакции и осложнения постоянно на слуху.

Следует различать реакции на прививки (побочные реакции) и поствакцинальные осложнения. Прививочные реакции (подъем температуры, уплотнение на месте укола, болезненность на месте укола в течение нескольких дней после прививки) - это вариант нормальной реакции организма на введение вакцины, которые проходят в течение короткого времени, никакого вреда организму ребенка они не приносят. Поствакцинальные осложнения огромная редкость, это один случай на миллион прививок. На сегодняшний день, практически все виды поствакцинальных реакций и осложнений известны, о возможности их появления записано в наставлениях по применению вакцин. Однако, не стоит спешить отказываться от вакцинации из страха перед поствакцинальными осложнениями. Большинство нежелательных реакций и осложнений можно предотвратить соблюдая элементарные меры предосторожности ( не вакцинировать ребенка с проявлениями простудных заболеваний, соблюдать рекомендации врача после вакцинации, в некоторых случаях перед вакцинацией может быть назначен курс антигистаминных препаратов).

Принимая решение о необходимости вакцинации, стоит адекватно оценить также и риски возникновения осложнений от самих инфекционных заболеваний у непривитых людей. Возьмем, к примеру, самые реактогенные на сегодняшний день вакцины – БЦЖ (противотуберкулезная вакцина) и АКДС (вакцина против дифтерии, столбняка и коклюша). Если такие тяжелые осложнения, как туберкулез костей, возникают у детей только в 0,1 случае на 100 тыс. привитых детей, то когда ребенок заболевает туберкулезом, эта частота увеличивается в 1000 раз: у более 4500 детей на 100 тысяч, заразившихся туберкулезом, может развиться туберкулез костей. То же самое касается и осложнений после перенесенного коклюша. Энцефалопатия после прививки АКДС встречается в 0,05 % на 100 тысяч привитых, при этом зафиксировано более 4 тыс. случаев энцефалопатии на 100 тыс. у детей, перенесших коклюш.

Таким образом, вероятность осложнения от вакцины в тысячи раз меньше, чем вероятность заболеть инфекцией и получить осложнения от болезни.  Кроме того, необходимо помнить, что такие инфекционные заболевания как корь, дифтерия, полиомиелит и др. намного ближе и серьезнее, чем мы привыкли считать. За последние десятилетия имеется немало примеров возвращения этих давно забытых инфекций. Учитывая активные миграционные потоки, невозможно предсказать с какой инфекцией нам придется встретиться завтра. Но мы можем подготовиться к этой «встрече», сделав прививку. Решение, принятое в пользу вакцинации, однажды может помочь сохранить ваше здоровье или даже спасти жизнь! Не отказывайтесь от вакцинации!

Материал предоставлен Управлением Роспотребнадзора по Новгородской области

Почему мы не можем понять это правильно?

Хотя вакцина Бацилла Кальметта-Герена (БЦЖ) используется с 1921 года и была введена большему количеству людей в мире, чем любая другая вакцина, споры вокруг ее использования продолжаются и даже усиливаются. В настоящее время в Канаде вакцина БЦЖ обычно вводится новорожденным в общинах коренных народов. Эта практика активно пересматривается из-за опасений, что безопасность вакцины может перевесить ее эффективность. Преимущества BCG горячо обсуждались в течение многих лет, и достичь консенсуса было нелегко.После долгих споров и путаницы, а также, казалось бы, бесконечных обзорных статей и метаанализов, приз международного консенсуса все еще неуловим. Скрупулезность недавней обзорной литературы делает ненужной еще одну обзорную статью. Цель этого обсуждения - ознакомить канадское педиатрическое сообщество с проблемами, чтобы его члены могли хотя бы понять язык дискуссии, если не принимать активного участия и прийти к некоторым выводам!

Необходимо ответить на несколько основных вопросов:

Что такое вакцина БЦЖ и почему она используется в Канаде?

BCG - это ослабленный живой штамм Mycobacterium bovis .При прививке он вызывает легкую, часто симптоматическую системную инфекцию, которая может затем вызвать перекрестный иммунитет к M tuberculosis , входящему в тот же микобактериальный комплекс. Первоначально вакцина изучалась в 1930-х годах и широко применялась до Второй мировой войны. Он широко изучался в 1950-х годах как в Северной Америке, так и в Европе, и эти исследования дали противоречивые результаты. Таким образом, первоначальные рекомендации различных национальных организаций противоречили друг другу, и был создан исторический прецедент для международного разногласия.

В Северной Америке его использование в настоящее время ограничено отдельными группами высокого риска (1). Вакцина может быть рассмотрена в отдельных ситуациях, когда контакт с инфекцией туберкулеза (ТБ) нельзя легко контролировать с помощью противотуберкулезной химиотерапии, особенно если подтверждена множественная лекарственная устойчивость. Получателями в этой ситуации могут быть домашние контакты, а также лабораторный персонал и путешественники (2). В Канаде новорожденных в общинах коренных народов регулярно иммунизируют с 1948 года.Ниже приводится обзор обоснования этой практики.

Эпидемиология ТБ в Канаде тщательно контролируется Канадской системой отчетности по туберкулезу. Наибольшее количество случаев в стране зарегистрировано у лиц, родившихся за границей, и эти случаи чаще всего регистрируются у взрослых (3). Однако наибольшее количество случаев заболевания среди детей, случаев первичного туберкулеза и самый высокий популяционный уровень инфицирования обнаруживается среди коренного населения Канады (3,4). Уровень регистрации случаев активного туберкулеза среди этой группы населения в 1999 г. (последний год, за который публикуются данные) составлял 61.5/100 000, что незначительно отличается от показателя 74,8 / 100 000, зарегистрированного в 1992 году. Уровень инфицирования среди этой группы населения в 7-10 раз превышает уровень инфицирования среди неаборигенного канадского населения. Сообщаемый уровень инфицирования детей аборигенов канадского происхождения в возрасте 15 лет и младше снизился за 10 лет (1990–1999 годы) со 139 до 57 на 100 000. Зарегистрированные уровни активного туберкулеза среди детей аборигенов канадского происхождения являются самыми высокими в Саскачеване, где зарегистрированный уровень снизился с 626 до 241 на 100 000 за тот же период времени (4).

Текущие меры контроля, такие как выявление случаев заболевания и терапия под непосредственным наблюдением, позволили контролировать уровень инфицирования, но не снизили его так быстро, как надеялись, когда в 1992 году была реализована национальная стратегия ликвидации туберкулеза (4).

В то время как соблюдение режима лечения активного туберкулеза хорошее более чем в 90% в большинстве сообществ, соблюдение режима химиопрофилактики латентной инфекции намного хуже. По оценкам, от западного Онтарио до Британской Колумбии от 20% до 60% взрослого аборигенного населения латентно инфицированы туберкулезом, и это является большим резервуаром для потенциальных новых инфекционных случаев (4).

Таким образом, младенцы в общинах аборигенов продолжают подвергаться риску заражения туберкулезом, а когда первичная инфекция встречается у маленьких детей, риск распространения милиарной болезни и менингита является значительным. Туберкулезный менингит развивается у 1–2% детей, инфицированных туберкулезом (5), и обычно он развивается вскоре после первичной инфекции. Чем младше ребенок, тем выше риск распространения. Поскольку туберкулезный менингит и его распространение происходят вскоре после первичного заражения, а многие общины коренных народов географически изолированы и дети могут задерживаться с получением медицинской помощи, риск серьезных последствий или смертности для инфицированных детей остается высоким.

Высокий уровень инфицирования туберкулезом среди коренного населения и высокий риск серьезных заболеваний у маленьких детей после первичного заражения послужили основанием для министерства здравоохранения Канады, чтобы рекомендовать введение вакцины БЦЖ всем новорожденным, которые являются членами сообществ коренных народов по всему миру. страна. Эта политика сейчас пересматривается в свете следующих вопросов.

Действует ли вакцина БЦЖ?

Это пресловутый вопрос на 64 000 долларов. Сообщаемая эффективность вакцины БЦЖ против легочного туберкулеза колеблется от 0% до более 80% (6).Три важных метаанализа были опубликованы в середине 1990-х годов (7–9), один из Европы и два из США одним и тем же ведущим автором, причем один из них был посвящен младенцам (8). Все пришли к выводу, что БЦЖ эффективна для профилактики туберкулеза с защитным эффектом не менее 50% в целом. В исследованиях также делается вывод о большей эффективности при диссеминированных заболеваниях и менингите с расчетным защитным эффектом до 86%. Однако наблюдались широкие различия в изученных исследованиях и разногласия по поводу того, какие исследования следует включить, и дискуссии о том, можно ли сделать выводы из исследований с большим диапазоном неоднородности между наборами данных (6).Два последующих исследования, опубликованные в Малави, не показали защитного действия БЦЖ от туберкулеза (10,11). Больше случаев легочного туберкулеза наблюдалось в группе вакцины БЦЖ. Хотя это различие не было статистически значимым, оно могло отражать тенденцию к ухудшению заболевания в популяции, инфицированной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), что вызывает опасения по поводу риска заболевания от БЦЖ у лиц с ослабленным иммунитетом.

Почему возникает такое противоречие? Во-первых, туберкулез - неоднородное заболевание. Сочетание реактивации легочного заболевания с первичным диссеминированным заболеванием в анализе эффективности вводит в заблуждение. Различия в сообщаемой эффективности вакцины могут быть результатом сравнения эффективности при двух очень разных процессах заболевания. Защитный эффект от милиарного заболевания и менингита был гораздо более однородным и составлял 86% в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) и 75% в исследованиях случай-контроль. Текущая канадская практика введения БЦЖ новорожденным из группы высокого риска подтверждается несколькими РКИ (включая одно канадское исследование), в которых вакцина вводилась новорожденным до того, как могло произойти воздействие микобактерий из окружающей среды (12–16).Эти оригинальные исследования показали общую эффективность 73% (от 59% до 80%) в отношении болезней и 87% в отношении смерти. Однако, когда были объединены данные всех хорошо спланированных исследований на младенцах, эффективность защиты от всех форм ТБ была несколько ниже и составила «более 50%» с защитным эффектом для РКИ 0,74 и исследований случай-контроль 0,52 (8). . Выводы двух канадских исследований случай-контроль подтверждают этот диапазон эффективности от 50% до 60% (17,18). Интересно, что исследование в Альберте, по-видимому, не поддержало выборочную защиту от милиарного заболевания, поскольку все три случая милиарного туберкулеза, о которых сообщалось в исследовании, имели записи о том, что им давали БЦЖ (17).

Вторая причина разногласий относительно эффективности - явная вариативность защиты между разными географическими точками. Многие исследователи наблюдали географический градиент эффективности (ниже в более теплых экваториальных регионах и выше в северных регионах, таких как Канада). Существует множество гипотез этой изменчивости, включая различия в вирулентности ТБ, генетической восприимчивости населения и активности БЦЖ. Различия в геномном составе в результате продолжающейся эволюции исходного штамма БЦЖ хорошо описаны (19) и могут способствовать наблюдаемым различиям в иммуногенности.Однако наиболее вероятным объяснением этого явления является разница в воздействии микобактерий из окружающей среды. Чем больше эндемичный контакт с микобактериями окружающей среды, тем ниже эффективность вакцины для населения. Популяция может быть частично защищена от воздействия окружающей среды, и результирующая перекрестная резистентность приведет к уменьшению наблюдаемого эффекта для экзогенного штамма БЦЖ, или, наоборот, популяция может не реагировать на БЦЖ из-за ранее существовавшего иммунитета, который мог бы предотвратить штамм БЦЖ. от установления активной репликации и сделать ее неэффективной (6,12).В контексте Канады это может способствовать интерпретации эффективности вакцины БЦЖ как более высокой, чем в среднем. (Одно из важных преимуществ нашего северного расположения!).

Что все это значит? Совершенно очевидно, что от исследования к учебе существует реальная изменчивость, которая не вызвана случайностью или плохой наукой. Общие тенденции заключаются в том, что новорожденные лучше защищены и лучше предотвращаются первичные заболевания, милиарные заболевания и менингит. При всех этих условиях БЦЖ может быть более эффективной в северном климате.

Вредна ли БЦЖ?

Споры об этой вакцине в Канаде усилились в результате опасений по поводу побочных эффектов. Хотя известно, что БЦЖ часто вызывает местные реакции, соответствующие первичной инфекции ослабленным штаммом (например, небольшая локализованная язва и возможная региональная лимфаденопатия), более серьезные реакции считаются редкими. Сообщалось о глубоких язвах, длительном дренировании, лимфадените (1%), абсцессе (2%) (20), остите (0,04%) (21) и редко диссеминированной инфекции (22).Возраст реципиента и доза вакцины влияют на частоту местных осложнений. Считается, что распространенное заболевание встречается редко, порядка 1/1000000 доз и напрямую связано с иммунной дисфункцией (20). Во всем мире наибольшее беспокойство по поводу риска диссеминированной инфекции было связано с риском иммунодефицита, связанного с ВИЧ, у реципиента.

Сеть программы мониторинга иммунизации ACTive (IMPACT) Канадского педиатрического общества, которая активно исследует побочные эффекты вакцин у госпитализированных детей (охватывающих 90% педиатрических коек третичного уровня в стране), включила побочные эффекты БЦЖ в свой сбор данных. С 1993 по 2001 год было зарегистрировано 20 побочных эффектов. Шесть из них были диссеминированными болезнями, а пять - детьми коренных народов (шестой ребенок был вакцинирован за пределами Канады). Все эти случаи были оценены Консультативным комитетом по оценке причинно-следственной связи Министерства здравоохранения Канады и были оценены как вызванные БЦЖ (личное сообщение, Шелли Дикс). Один из этих детей был ВИЧ-инфицирован, а у других четверых был врожденный иммунодефицит, который впервые проявился как диссеминированная инфекция БЦЖ.Все эти дети умерли в результате основного иммунодефицита. Этот уровень диссеминированной инфекции намного выше, чем прогнозируемый при уровне заболеваемости 1/1 000 000, и, вероятно, указывает на более высокий уровень основного врожденного иммунодефицита в этой популяции и графически указывает на непредвиденный серьезный риск в этой популяции реципиентов БЦЖ (23).

Еще одна проблема, связанная с введением БЦЖ, - это ее влияние на туберкулиновую кожную пробу. Поскольку введение БЦЖ вызывает положительную кожную пробу различного размера у значительной части вакцинированных лиц, эта реакция затруднит интерпретацию результатов кожной пробы при отслеживании контактов и, таким образом, повредит ценному инструменту контроля передачи туберкулеза в сообщество.

Какие есть альтернативы сейчас?

Значительный риск распространения БЦЖ был описан у младенцев в общинах коренных народов. Поэтому место вакцинации БЦЖ в программах борьбы с туберкулезом в Канаде тщательно пересматривается. В то время как БЦЖ продолжает назначаться этой группе населения, необходимо также провести тщательный анализ и выявление основных рисков иммунодефицита. Это должно включать тщательный семейный анамнез на иммунодефицит и пренатальный скрининг на ВИЧ.Если БЦЖ больше не будет регулярно назначаться новорожденным в общинах коренных народов, следует предвидеть возможные последствия. Заболеваемость милиарным туберкулезом и менингитом у канадских младенцев в настоящее время очень низкая; однако, учитывая очевидную эффективность БЦЖ в предотвращении этого заболевания, вероятно, что частота этого заболевания увеличится, если продолжающееся воздействие на младенцев младшего возраста будет продолжаться. Швеция перешла от массовой вакцинации новорожденных БЦЖ к программе селективной вакцинации групп высокого риска.Эта стратегия увенчалась некоторым успехом, эффективность которого составила 82% (24). Это сопровождалось более высоким уровнем атипичной микобактериальной инфекции среди населения, не вакцинированного БЦЖ (25). В Канаде население высокого риска уже вакцинируется, но может потребоваться более высокая селективность, учитывая выявленный риск вакцины; возможно, ограничение использования БЦЖ новорожденными сообществами с активными случаями заболевания до тех пор, пока вспышку не удастся взять под контроль.

Вакцины, альтернативные БЦЖ, находятся на горизонте, и есть надежда, что они будут иметь лучшую эффективность, будут более стандартизированы и будут иметь меньше побочных эффектов, особенно у людей с ослабленным иммунитетом, включая ВИЧ-инфицированное население во всем мире, которое высокий риск коинфекции ТБ.Вакцины-кандидаты включают аттенуированные цельноклеточные живые, цельноклеточные инактивированные, субъединичные, ДНК-вакцины и первичные буст-вакцины. Многие из них проходят испытания на людях, но потребуются долгосрочные результаты (12).

Между тем, если обычная программа вакцинации младенцев БЦЖ будет прекращена в общинах коренных народов, это должно быть компенсировано поддержкой расширенных программ выявления и лечения в этих общинах. Эффективная программа профилактики туберкулеза и борьбы с ним требует эффективного выявления активного заболевания, эффективного лечения, включая терапию под непосредственным наблюдением, выявление и скрининг контактов инфекционных больных, а также выявление и ведение латентно инфицированных лиц.Ресурсы должны быть достаточными для поддержки этих важнейших инициатив на уровне сообщества. Необходимо тщательно определить, где существуют пробелы в услугах, и выделить ресурсы для выполнения требований. В противном случае нет никаких сомнений в том, что младенцы из числа коренных народов будут подвергаться повышенному риску распространения первичного туберкулеза. Не расширять программы профилактики и борьбы с туберкулезом в этих сообществах - значит подвергать этих младенцев риску.

Двусторонние эффекты вакцины против Mycobacterium Bovis bacillus Calmette – Guérin

  • 1.

    Дэниел Т. М. История туберкулеза. Респир. Med. 100 , 1862–1870 (2006).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 2.

    Корбел, М.Дж., Фрут, У., Гриффитс, Э. и Кнежевич, И. Отчет о консультации ВОЗ по характеристике штаммов БЦЖ, Имперский колледж, Лондон, 15-16 декабря 2003 г. Вакцина 22, , 2675–2680 (2004).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 3.

    ВОЗ. Всемирная организация здоровья. Глобальный доклад о туберкулезе 2018 г. . (ВОЗ, Женева, 2018 г.).

    Google Scholar

  • 4.

    Оттенхофф Т. Х. и Кауфманн С. Х. Вакцины против туберкулеза: где мы находимся и куда нам нужно идти? PLoS Pathog. 8 , e1002607 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 5.

    МакШейн, H. Противотуберкулезные вакцины: за пределами бациллы Кальметта-Герена. Philos. Пер. R. Soc. Лондон. Сер. В, биол. Sci. 366 , 2782–2789 (2011).

    CAS Статья Google Scholar

  • 6.

    Brosch, R. et al. Пластичность генома БЦЖ и влияние на эффективность вакцины. Proc. Natl. Акад. Sci. США 104 , 5596–5601 (2007).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 7.

    Фаворов М. и др. Сравнительная эффективность профилактики туберкулеза (ТБ) у детей вакцинами Bacillus Calmette-Guerin (БЦЖ) из разных источников, Казахстан. PloS ONE 7 , e32567 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 8.

    Мостовы С., Цолаки А. Г., Смолл П. М. и Бер М. А. Эволюция вакцин БЦЖ in vitro. Vaccine 21 , 4270–4274 (2003).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 9.

    ВОЗ. База данных V3P (данные 2017 г.). Доступно по адресу http://www.who.int/immunization/programmes_systems/procurement/v3p/platform/en/. По состоянию на ноябрь 2017 г.

  • 10.

    Li, J. et al. Разработка противотуберкулезной вакцины: от классических к клиническим кандидатам. Eur. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 39 , 1405–1425 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Уиттакер, Э., Голдблатт, Д., Макинтайр, П. и Леви, О. Иммунизация новорожденных: обоснование, текущее состояние и перспективы на будущее. Фронт. Иммунол. 9 , 532 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 12.

    Colditz, G.A. et al. Эффективность вакцинации против бациллы Кальметта-Герена новорожденных и младенцев в профилактике туберкулеза: метаанализ опубликованной литературы. Педиатрия 96 , 29–35 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13.

    Miceli, I. et al. Оценка эффективности вакцинации БЦЖ методом случай-контроль в Буэнос-Айресе, Аргентина. Внутр. J. Epidemiol. 17 , 629–634 (1988).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Trunz, B. B., Fine, P. & Dye, C. Влияние вакцинации БЦЖ на детский туберкулезный менингит и милиарный туберкулез во всем мире: метаанализ и оценка экономической эффективности. Lancet (Лондон, Англ.) 367 , 1173–1180 (2006).

    Артикул Google Scholar

  • 15.

    Bonifachich, E. et al. Защитный эффект вакцинации Bacillus Calmette-Guerin (BCG) у детей с внелегочным туберкулезом, но не с легочной болезнью.Исследование случай-контроль в Росарио, Аргентина. Вакцина 24 , 2894–2899 (2006).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Roy, A. et al. Эффект вакцинации БЦЖ против инфекции Mycobacterium tuberculosis у детей: систематический обзор и метаанализ. BMJ (Clin. Res. Ed.) 349 , g4643 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 17.

    Aaby, P. et al. Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J. Infect. Дис. 204 , 245–252 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Biering-Sørensen, S. et al. Небольшое рандомизированное исследование среди детей с низкой массой тела при рождении, получивших вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена при первом обращении в медицинский центр. Pediatr. Заразить. Дис. J. 31 , 306–308 (2012).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Roth, A. et al. Младенцы с низкой массой тела при рождении и вакцинация против бациллы Кальметта-Герена при рождении: исследование сообщества в Гвинее-Бисау. Pediatr. Заразить. Дис. J. 23 , 544–550 (2004).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Biering-Sørensen, S. et al. Ранняя вакцинация BCG-Дания и неонатальная смертность среди младенцев с массой тела <2500 г: рандомизированное контролируемое исследование. Clin. Заразить. Дис. 65 , 1183–1190 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 21.

    Stensballe, L.G. et al. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина 23 , 1251–1257 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 22.

    Вардхана, Рифаи, Датау, Э. А., Султана, А., Манданг, В. В. и Джим, Э. Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Acta Med. Индонезия 43 , 185–190 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 23.

    Салем А., Нофал А. и Хосни Д. Лечение обычных и плоских бородавок у детей с помощью актуальной жизнеспособной Bacillus Calmette-Guerin. Pediatr. Дерматол. 30 , 60–63 (2013).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Podder, I. et al. Иммунотерапия вирусных бородавок с помощью внутрикожной вакцины Bacillus Calmette-Guerin по сравнению с внутрикожным производным протеина, очищенного от туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое испытание, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Индийский J. Dermatol. Венереол. Лепрол. 83 , 411 (2017).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 25.

    Даулатабад Д., Панди Д. и Сингал А. Вакцина БЦЖ для иммунотерапии бородавок: действительно ли она безопасна в эндемичных по туберкулезу районах? Dermatol. Ther. 29 , 168–172 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Moorlag, S., Arts, R. J. W., van Crevel, R. & Netea, M. G. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin. Microbiol. Заразить. 25 , 1473–1478 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 27.

    Спенсер, Дж. К., Гангули, Р. и Вальдман, Р. Х. Неспецифическая защита мышей от инфекции вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J. Infect. Дис. 136 , 171–175 (1977).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    Mukherjee, S. et al. Повышение эффероцитоза в альвеолярном пространстве с помощью вакцины БЦЖ для защиты хозяина от гриппозной пневмонии. PloS ONE 12 , e0180143 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 29.

    Floc’h, F. & Werner, G.H. Повышенная устойчивость к вирусным инфекциям у мышей, инокулированных БЦЖ (Bacillus calmette-guérin). Ann. Иммунол. 127 , 173–186 (1976).

    Google Scholar

  • 30.

    Старр, С. Е., Визинтин, А. М., Томех, М. О. и Нахмиас, А. Дж. Влияние иммуностимуляторов на устойчивость новорожденных мышей к инфекции простого герпеса 2 типа. Proc. Soc. Exp. Биол. Med. 152 , 57–60 (1976).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Икеда С., Негиши Т. и Нишимура С. Повышение неспецифической устойчивости к вирусной инфекции с помощью мурамилдипептида и его аналогов. Антивирь. Res. 5 , 207–215 (1985).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 32.

    Исихара, К.и другие. Подавление роста вируса Сендай обработкой мышей N-альфа-ацетилмурамил-L-аланил-D-изоглутаминил-N-эпсилон-стеароил-L-лизином. Вакцина 5 , 295–301 (1987).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Kulkarni, S. et al. Bacillus Calmette-Guérin обеспечивает нейрозащиту на мышиной модели японского энцефалита. Нейроиммуномодуляция 23 , 278–286 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Лодмелл, Д. Л. и Эвалт, Л. С. Повышенная устойчивость к инфекции вируса энцефаломиокардита у мышей, индуцированная нежизнеспособной масляно-капельной вакциной против Mycobacterium tuberculosis. Заражение. Иммун. 19 , 225–230 (1978).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 35.

    Лодмелл, Д. Л. и Эвалт, Л. С. Индукция повышенной устойчивости мышей к инфицированию вирусом энцефаломиокардита нежизнеспособными микобактериями туберкулеза: механизмы защиты. Заражение. Иммун. 22 , 740–745 (1978).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 36.

    Суэнага Т., Окуяма Т., Йошида И. и Адзума М. Влияние инфекции BCG Mycobacterium tuberculosis на устойчивость мышей к инфекции вируса эктромелии: участие интерферона в повышении устойчивости. Заражение. Иммун. 20 , 312–314 (1978).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 37.

    Сакума, Т., Суэнага, Т., Йошида, И. и Азума, М. Механизмы повышенной устойчивости мышей, получавших БЦЖ Mycobacterium bovis, к инфекции вируса эктромелии. Заражение. Иммун. 42 , 567–573 (1983).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 38.

    Morra, M. E. et al. Ранняя вакцинация защищает от детской лейкемии: систематический обзор и метаанализ. Sci. Отчетность 7 , 15986 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 39.

    Thøstesen, L. M. et al. Вакцинация новорожденных БЦЖ и атопический дерматит в возрасте до 13 месяцев: рандомизированное клиническое исследование. Аллергия 73 , 498–504 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 40.

    Rousseau, M.C., El-Zein, M., Conus, F., Legault, L. & Parent, M.E. Вакцинация против Bacillus Calmette-Guérin (BCG) в младенчестве и риск детского диабета. Paediatr. Перинат. Эпидемиол. 30 , 141–148 (2016).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 41.

    Феннелли, Г.Дж., Флинн, Дж. Л., тер Меулен, В., Либерт, У. Г. и Блум, Б. Р. Прием рекомбинантной бациллы Кальметта-Герена против кори. J. Infect. Дис. 172 , 698–705 (1995).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 42.

    Yu, J. S. et al. Рекомбинантная палочка Mycobacterium bovis Calmette-Guerin вызывает специфические для оболочки Т-лимфоциты вируса иммунодефицита человека типа 1 на участках слизистой оболочки. Clin.Вакцина Иммунол. 14 , 886–893 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 43.

    Chapman, R., Stutz, H., Jacobs, W. Jr., Shephard, E. & Williamson, AL. Примирование рекомбинантной ауксотрофной БЦЖ, экспрессирующей Gag ВИЧ-1, RT и Gp120, и усиление рекомбинантным MVA. вызывает у мышей устойчивый Т-клеточный ответ. PloS ONE 8 , e71601 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 44.

    Палавесино, К. Э., Сеспедес, П. Ф., Гомес, Р. С., Калергис, А. М. и Буэно, С. М. Иммунизация штаммом рекомбинантной бациллы Кальметта-Герена обеспечивает защитный иммунитет Th2 против метапневмовируса человека. J. Immunol. 192 , 214–223 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Soto, J. A. et al. Рекомбинантные вакцины БЦЖ уменьшают патологию дыхательных путей, вызванную пневмовирусом, за счет индукции защитного гуморального иммунитета. Фронт. Иммунол. 9 , 2875 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 46.

    Pfahlberg, A. et al. Обратная связь между меланомой и предыдущими прививками против туберкулеза и оспы: результаты исследования FEBIM. J. Invest. Дерматол. 119 , 570–575 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 47.

    Икеда, Н., Тойда, И., Ивасаки, А., Кавай, К., Аказа, Х. Экспрессия поверхностного антигена на опухолевых клетках мочевого пузыря, индуцированная бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ): роль интернализации БЦЖ в опухолевые клетки . Внутр. J. Urol. 9 , 29–35 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Мерфи Д., Корнер Л. А. и Гормли Э. Побочные реакции на вакцину против туберкулеза у людей, ветеринарных животных и диких животных Mycobacterium bovis бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ) против туберкулеза. Туберкулез (Edinb., Scotl.) 88 , 344–357 (2008).

    CAS Статья Google Scholar

  • 49.

    Болджер Т., О’Коннелл М., Менон А. и Батлер К. Осложнения, связанные с вакцинацией против бациллы Кальметта-Герена в Ирландии. Arch. Дис. Ребенок. 91 , 594–597 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 50.

    Говиндараджан, К. К. и Чай, Ф. Ю. Аденит БЦЖ - потребность в повышении осведомленности. Malays. J. Med. Sci. 18 , 66–69 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Афшар Пайман, С., Сиадати, А., Мамиши, С., Табатабайе, П. и Хотэй, Г. Инфекция, вызванная распространением Mycobacterium bovis после вакцинации БЦЖ. Иран. J. Allergy Asthma Immunol. 5 , 133–137 (2006).

    PubMed Google Scholar

  • 52.

    Барари-Савадкухи, Р., Шур, А. и Масрур-Роудсари, Дж. Исследование частоты осложнений вакцины БЦЖ у младенцев в Баболе, Мазандаран (2011-2013). Casp. J. Intern. Med. 7 , 48–51 (2016).

    Google Scholar

  • 53.

    Venkataraman, A., Yusuff, M., Liebeschuetz, S., Riddell, A. & Prendergast, A.J. Лечение и исход побочных реакций вакцины Bacille Calmette-Guérin. Вакцина 33 , 5470–5474 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 54.

    Муто, Дж., Курода, К. и Таджима, С. Папулезный туберкулез после вакцинации БЦЖ: отчет о болезни и обзор литературы в Японии. Clin. Exp. Дерматол. 31 , 611–612 (2006).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 55.

    Чан, П. К., Нг, Б. К. и Вонг, С. Ю. Остеомиелит бациллы Кальметта-Герена проксимального отдела бедренной кости. Hong. Kong Med. J. 16 , 223–226 (2010).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 56.

    Gharehdaghi, M., Hassani, M., Ghodsi, E., Khooei, A. & Moayedpour, A. Bacille, Остеомиелит Кальметта-Герена. Arch. Bone Jt. Surg. 3 , 291–295 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 57.

    Атикан, Б. Ю., Чавушоглу, К., Дорткардеслер, М. и Созери, Б. Оценка туберкулезной инфекции во время лечения биологическими агентами в педиатрической популяции, вакцинированной БЦЖ. Clin. Ревматол. 35 , 427–431 (2016).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 58.

    Lotte, A. et al. Второе исследование IUATLD, посвященное осложнениям, вызванным внутрикожной вакцинацией БЦЖ. Бык. Int. Union Tuberc.Lung Dis. 63 , 47–59 (1988).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 59.

    Marciano, B.E. et al. Вакцинация БЦЖ у пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом: осложнения, риски и политика вакцинации. J. Allergy Clin. Иммунол. 133 , 1134–1141 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 60.

    Mahmoudi, S. et al. Побочные реакции на вакцину Кальметта-Герена против туберкулеза, вызванную бактерией Mycobacterium bovis, у иранских детей. Clin. Exp. Vaccine Res. 4 , 195–199 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 61.

    Daei Parizi, M., Kardoust Parizi, A. & Izadipour, S. Оценка клинического течения БЦЖ-лимфаденита и факторов, влияющих на него, в течение 5-летнего периода в Кермане, Иран. J. Trop. Педиатр. 60 , 148–153 (2014).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 62.

    Sharifi Asadi, P. et al. Клинические, лабораторные и визуальные данные пациентов с диссеминированными бациллами болезни Кальметта-Герена. Аллергол. Immunopathol. 43 , 254–258 (2015).

    CAS Статья Google Scholar

  • 63.

    Бухари, Э., Альзахрани, М., Алсубайе, С., Альрабиа, А. и Алзамил, Ф. Лимфаденит Bacillus Calmette-Guerin: 6-летний опыт работы в двух саудовских больницах. Индийский J. Pathol. Microbiol. 55 , 202–205 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Kuyucu, N., Kuyucu, S., Ocal, B. & Teziç, T. Сравнение перорального эритромицина, местного применения стрептомицина и плацебо-терапии негнойного лимфаденита Bacillus Calmette-Guérin. Pediatr. Заразить. Дис. J. 17 , 524–525 (1998).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 65.

    Сингла, А., Сингх, С., Горая, Дж. С., Радика, С. и Шарма, М. Естественное течение негнойного лимфаденита, вызванного бациллой Кальметта-Герена. Pediatr. Заразить. Дис. J. 21 , 446–448 (2002).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 66.

    Докрелл, Х. М. и Смит, С. Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт. Иммунол. 8 , 1134 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 67.

    Молива, Дж. И., Тернер, Дж. И Торреллес, Дж. Б. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы Кальметта-Герена: почему они не защищают от Mycobacterium tuberculosis? Фронт.Иммунол. 8 , 407 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 68.

    Jiao, X. et al. Дендритные клетки - это клетки-хозяева для микобактерий in vivo, которые запускают врожденный и приобретенный иммунитет. J. Immunol. 168 , 1294–1301 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 69.

    Tsuji, S. et al. Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin: участие толл-подобных рецепторов. Заражение. Иммун. 68 , 6883–6890 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 70.

    Доулинг Д., Гамильтон С. М. и О’Нил С. М. Сравнительный анализ цитокиновых ответов, экспрессии маркеров клеточной поверхности и MAPK в ДК, созревших с помощью LPS, по сравнению с панелью лигандов TLR. Цитокин 41 , 254–262 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Kleinnijenhuis, J., Oosting, M., Joosten, L.A., Netea, M.G. & Van Crevel, R. Врожденное иммунное распознавание Mycobacterium tuberculosis. Clin. Dev. Иммунол. 2011 , 405310 (2011).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 72.

    Адзума И., Риби Э. Э., Мейер Т. Дж. И Збар Б. Биологически активные компоненты из клеточных стенок микобактерий. I. Выделение и состав скелета клеточной стенки и компонента P3. J. Natl. Cancer Inst. 52 , 95–101 (1974).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Чаттерджи, Д. Клеточная стенка микобактерий: структура, биосинтез и участки действия лекарств. Curr. Opin. Chem. Биол. 1 , 579–588 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 74.

    Quesniaux, V.J. et al. Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) -зависимая-положительная и TLR2-независимая-отрицательная регуляция провоспалительных цитокинов микобактериальными липоманнанами. J. Immunol. 172 , 4425–4434 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 75.

    Bulut, Y. et al. Белки теплового шока Mycobacterium tuberculosis используют различные пути Toll-подобных рецепторов для активации провоспалительных сигналов. J. Biol. Chem. 280 , 20961–20967 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 76.

    Kim, K. et al. Mycobacterium tuberculosis Rv0652 стимулирует выработку фактора некроза опухоли и хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в макрофагах через путь Toll-подобного рецептора 4. Иммунология 136 , 231–240 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 77.

    Jung, S. B. et al. Гликолипопротеиновый антиген микобактериями 38 килодальтон активирует путь митоген-активируемой протеинкиназы и высвобождение провоспалительных цитокинов через Toll-подобные рецепторы 2 и 4 в моноцитах человека. Заражение. Иммун. 74 , 2686–2696 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 78.

    Li, J. et al. Фрагмент геномной ДНК Bacillus calmette-guerin, содержащий неметилированный мотив CpG, способствует функционированию макрофагов посредством TLR9-опосредованной активации сигнальных путей NF-κB и MAPKs. Врожденный иммунитет. 26 , 183–203 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Токунага Т., Ямамото Т. и Ямамото С. Как БЦЖ привела к открытию иммуностимулирующей ДНК. Jpn. J. Infect. Дис. 52 , 1–11 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 80.

    Ивасаки, А. и Меджитов, Р. Толл-подобный рецепторный контроль адаптивных иммунных ответов. Nat. Иммунол. 5 , 987–995 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 81.

    von Meyenn, F. et al. Toll-подобный рецептор 9 способствует распознаванию Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin дендритными клетками, генерируемыми Flt3-лигандом. Иммунобиология 211 , 557–565 (2006).

    Артикул CAS Google Scholar

  • 82.

    Bafica, A. et al. TLR9 регулирует ответы Th2 и взаимодействует с TLR2, обеспечивая оптимальную устойчивость к Mycobacterium tuberculosis. J. Exp. Med. 202 , 1715–1724 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 83.

    Gagliardi, M.C. et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin инфицирует дендритные клетки DC-SIGN и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. J. Leukoc. Биол. 78 , 106–113 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 84.

    Clarke, T. B. et al. Распознавание пептидогликана из микробиоты с помощью Nod1 повышает системный врожденный иммунитет. Nat. Med. 16 , 228–231 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 85.

    Кауфманн, С. Х. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении. Семин. Иммунол. 25 , 172–181 (2013).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Bollampalli, V. P. et al. Кожная инфекция БЦЖ запускает IL-1R-MyD88-зависимую миграцию дендритных клеток кожи EpCAMlow CD11bhigh в дренирующий лимфатический узел во время прайминга CD4 + Т-клеток. PLoS Pathog. 11 , e1005206 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 87.

    Bizzell, E. et al. Удаление протеазы BCG Hip1 усиливает ответы дендритных клеток и Т-лимфоцитов CD4. Дж.Leukoc. Биол. 103 , 739–748 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 88.

    Su, H., Peng, B., Zhang, Z., Liu, Z. & Zhang, Z. Гликопротеин Rv1016c Mycobacterium tuberculosis подавляет созревание дендритных клеток и нарушает ответы Th2 / Th27 во время заражения микобактериями. . Мол. Иммунол. 109 , 58–70 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 89.

    Bertholet, S. et al. Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis. J. Immunol. 181 , 7948–7957 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 90.

    Андерсен П. и Кауфманн С. Х. Новые стратегии вакцинации против туберкулеза. Cold Spring Harb. Перспектива. Med. 4 . https: // doi.org / 10.1101 / cshperspect.a018523 (2014 г.).

  • 91.

    Россоу, М., Нел, Х. Дж., Кук, Г. С., ван Хелден, П. Д. и Хоал, Э. Г. Связь между туберкулезом и полиморфным сайтом связывания NFkappaB в гене гамма-интерферона. Ланцет (Лондон, Англ.) 361 , 1871–1872 (2003).

    CAS Статья Google Scholar

  • 92.

    Morel, C. et al. Нейтрофилы и дендритные клетки Mycobacterium bovis, инфицированные БЦЖ, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. Eur. J. Immunol. 38 , 437–447 (2008).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 93.

    Ханеком В. А. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Ann. Акад. Sci. 1062 , 69–78 (2005).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 94.

    Soares, A. P. et al. Продольные изменения в ответах памяти CD4 (+) Т-клеток, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J. Infect. Дис. 207 , 1084–1094 (2013). 92.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 95.

    Murray, R.A. et al. Вакцинация новорожденных людей Bacillus Calmette Guerin вызывает специфический функциональный CD8 + Т-клеточный ответ. J. Immunol. 177 , 5647–5651 (2006). 93.

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 96.

    Мосманн, Т. Р. и Коффман, Р. Л. Клетки Th2 и Th3: разные паттерны секреции лимфокинов приводят к различным функциональным свойствам. Annu. Rev. Immunol. 7 , 145–173 (1989).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 97.

    Ли Х. и Джавид Б. Антитела и туберкулез: наконец-то достигли совершеннолетия ?. Nat. Rev. Immunol. 18 , 591–596 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 98.

    Kozakiewicz, L. et al. В-клетки регулируют нейтрофилию во время инфекции Mycobacterium tuberculosis и вакцинации БЦЖ, модулируя ответ интерлейкина-17. PLoS Pathog. 9 , e1003472 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 99.

    Sebina, I. et al. Долгоживущие ответы В-клеток памяти после вакцинации БЦЖ. PloS ONE 7 , e51381 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 100.

    Chen, T. et al. Ассоциация человеческих антител к арабиноманнану с усилением микобактериального опсонофагоцитоза и снижением внутриклеточного роста. J. Infect. Дис. 214 , 300–310 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 101.

    Sánchez-Rodríguez, C. et al. Ответ антител IgG на комплекс антигена 85 связан с хорошим исходом у мексиканских индейцев тотонака с туберкулезом легких. Внутр. J. Tuberc. Lung Dis. 6 , 706–712 (2002).

    PubMed Google Scholar

  • 102.

    Costello, A. M. et al. Ограничивают ли антитела к микобактериальным антигенам, включая липоарабиноманнан, распространение туберкулеза у детей? Trans.R. Soc. Троп. Med. Hyg. 86 , 686–692 (1992).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 103.

    Lu, L. L. et al. Функциональная роль антител при туберкулезе. Cell 167 , 433–443 e414 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 104.

    Уранга, С., Маринова, Д., Мартин, К.& Aguilo, N. Защитная эффективность и легочный иммунный ответ после подкожного и интраназального введения БЦЖ мышам. J. Vis. Exp. https://doi.org/10.3791/54440 (2016).

  • 105.

    Хансен, И. С., Баэтен, Д. Л. П. и ден Даннен, Дж. Воспалительная функция человеческого IgA. Cell Mol. Life Sci. 76 , 1041–1055 (2019).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 106.

    Уэлш, Р. М. и Селин, Л. К. Никто не наивен: значение гетерологичного Т-клеточного иммунитета. Nat. Rev. Immunol. 2 , 417–426 (2002).

    CAS Статья Google Scholar

  • 107.

    Netea, M. G., Quintin, J. & van der Meer, J. W. Тренированный иммунитет: память о врожденной защите хозяина. Клеточный микроб-хозяин 9 , 355–361 (2011).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 108.

    Kleinnijenhuis, J. et al. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109 , 17537–17542 (2012).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 109.

    Джуарди, Ю., Сартоно, Э., Вибово, Х., Супали, Т. и Язданбахш, М. Продольное исследование вакцинации БЦЖ в раннем детстве: развитие врожденных и адаптивных иммунных ответов. PloS ONE 5 , e14066 (2010).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 110.

    Mathurin, K. S., Martens, G. W., Kornfeld, H. & Welsh, R. M. Опосредованный Т-клетками CD4 гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. J. Virol. 83 , 3528–3539 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 111.

    Kleinnijenhuis, J. et al. Длительные эффекты вакцинации БЦЖ как на гетерологичные ответы Th2 / Th27, так и на врожденный тренированный иммунитет. J. Врожденный иммунитет. 6 , 152–158 (2014).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Берг Р. Э., Кордес С. Дж. И Форман Дж. Вклад CD8 + Т-клеток в врожденный иммунитет: секреция IFN-гамма, индуцированная IL-12 и IL-18. Eur.J. Immunol. 32 , 2807–2816 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Berg, R.E., Crossley, E., Murray, S. & Forman, J. Память CD8 + Т-клетки обеспечивают врожденную иммунную защиту против Listeria monocytogenes в отсутствие родственного антигена. J. Exp. Med. 198 , 1583–1593 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 114.

    Lertmemongkolchai, G., Cai, G., Hunter, C. A. & Bancroft, G. J. Активация CD8 + Т-лимфоцитами способствует быстрому производству IFN-гамма в ответ на бактериальные патогены. J. Immunol. 166 , 1097–1105 (2001).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Conrath, U. Системная приобретенная резистентность. Завод Сигнал. Behav. 1 , 179–184 (2006).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 116.

    Pham, L. N., Dionne, M. S., Shirasu-Hiza, M. & Schneider, D. S. Специфический примированный иммунный ответ у Drosophila зависит от фагоцитов. PLoS Pathog. 3 , e26 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 117.

    Родригес, Дж., Брайнер, Ф.А., Алвес, Л.С., Диксит, Р. и Бариллас-Мьюри, С. Дифференцировка гемоцитов опосредует врожденную иммунную память у комаров Anopheles gambiae. Наука 329 , 1353–1355 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 118.

    Сан, Дж. К., Бейлке, Дж. Н. и Ланье, Л. Л. Адаптивные иммунные свойства естественных клеток-киллеров. Природа 457 , 557–561 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 119.

    Quintin, J. et al. Инфекция Candida albicans обеспечивает защиту от повторного заражения за счет функционального перепрограммирования моноцитов. Клеточный микроб-хозяин 12 , 223–232 (2012).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 120.

    Kleinnijenhuis, J., ван Кревель, Р. и Нетеа, М. Г. Тренированный иммунитет: последствия для гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Trans. R. Soc. Tropical Med. Hyg. 109 , 29–35 (2015).

    CAS Статья Google Scholar

  • 121.

    Covián, C. et al. Перекрестная защита, индуцированная БЦЖ, и развитие тренированного иммунитета: значение для разработки вакцины. Фронт. Иммунол. 10 , 2806 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 122.

    Wen, H., Dou, Y., Hogaboam, C.M. & Kunkel, S.L. Эпигенетическая регуляция интерлейкина-12, полученного из дендритных клеток, способствует иммуносупрессии после тяжелого врожденного иммунного ответа. Кровь 111 , 1797–1804 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 123.

    Фостер, С. Л. и Меджитов, Р. Ген-специфический контроль индуцированного TLR воспалительного ответа. Clin.Иммунол. 130 , 7–15 (2009).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Doñas, C. et al. Трихостатин А способствует образованию и подавлению функций регуляторных Т-клеток. Clin. Dev. Иммунол. 2013 , 679804 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 125.

    Чжан, В. и Цао, X. Эпигенетическая регуляция врожденного иммунного ответа на инфекцию. Nat. Rev. Immunol. 19 , 417–432 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 126.

    Arts, R. J. et al. Долгосрочные эффекты in vitro и in vivo γ-облученной БЦЖ на врожденный и адаптивный иммунитет. J. Leukoc. Биол. 98 , 995–1001 (2015).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 127.

    Arts, R. J. W. et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Cell Host Microbe 23 , 89–100 e105 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 128.

    Ifrim, D. C. et al. Candida albicans запускает цитокиновые ответы TLR посредством пути, опосредованного Dectin-1 / Raf-1. J. Immunol. 190 , 4129–4135 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 129.

    Cheng, S.C. et al. mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука 345 , 1250684 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 130.

    Arts, R.J. et al. Глутаминолиз и накопление фумарата объединяют иммунометаболические и эпигенетические программы в тренированном иммунитете. Cell Metab. 24 , 807–819 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 131.

    Saz-Leal, P. et al. Нацеливание SHIP-1 на миелоидные клетки усиливает тренированный иммунитет и усиливает реакцию на инфекцию. Cell Rep. 25 , 1118–1126 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 132.

    Domínguez-Andrés, J. et al. Итаконатный путь является центральным регуляторным узлом, связывающим врожденную иммунную толерантность и тренированный иммунитет. Cell Metab. 29 , 211–220. e215 (2019).

    PubMed Статья CAS Google Scholar

  • 133.

    Bekkering, S. et al. Метаболическая индукция тренированного иммунитета через мевалонатный путь. Ячейка 172 , 135–146. e139 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 134.

    Saeed, S. et al. Эпигенетическое программирование дифференцировки моноцитов и макрофагов и тренированный врожденный иммунитет. Наука 345 , 1251086 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 135.

    Kaufmann, E. et al. БЦЖ обучает кроветворные стволовые клетки создавать защитный врожденный иммунитет против туберкулеза. Ячейка 172 , 176–190. e119 (2018).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 136.

    Герра-Мопом, М., Ванг, Д. X. и МакГилл, Дж. Л. Аэрозольная вакцинация бациллой Кальметта-Герена вызывает у телят выработанный фенотип врожденного иммунитета. PloS ONE 14 , e0212751 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 137.

    де Бри, Л.C. J. et al. Вызванный Bacillus Calmette-Guérin обученный иммунитет не защищает мышей от экспериментальной инфекции гриппа A / Anhui / 1/2013 (H7N9). Фронт. Иммунол. 9 , 869 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google Scholar

  • 138.

    ВОЗ. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и COVID-19. www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-gu%C3%A9rin-(bcg)-vaccination-and-covid-19 (2020).

  • 139.

    Никопп, Т. К., Батиста да Коста, Дж., Маннас, М. и Блэк, П. С. Текущие клинические испытания немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря. Curr. Урол. Отчетность 19 , 101 (2018).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 140.

    Фуге, О., Васдев, Н., Аллчорн, П. и Грин, Дж. С. Иммунотерапия рака мочевого пузыря. Res. Респ. Урол. 7 , 65–79 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 141.

    Hall, M.C. et al. Руководство по лечению немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (стадии Ta, T1 и Tis): обновление 2007 г. J. Urol. 178 , 2314–2330 (2007).

    PubMed Статья Google Scholar

  • 142.

    Zhang, J. et al. Управление неинвазивным раком мочевого пузыря: качество руководств по клинической практике и варианты рекомендаций. BMC Рак 19 , 1054 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 143.

    Burger, M. et al. Международная консультация ICUD-EAU по раку мочевого пузыря 2012: уротелиальная карцинома мочевого пузыря без инвазии в мышцы. Eur. Урол. 63 , 36–44 (2013).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 144.

    Kamat, A. M. et al. Документ о консенсусе экспертов: заявление о консенсусе в отношении передовой практики использования внутрипузырной иммунотерапии с БЦЖ при раке мочевого пузыря. Nat. Преподобный Урол. 12 , 225–235 (2015).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 145.

    Бабюк М. и др. Рекомендации ЕАУ по неинвазивной уротелиальной карциноме мочевого пузыря: обновление 2016 г. Eur. Урол. 71 , 447–461 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 146.

    Бёле, А., Гердес, Дж., Ульмер, А. Дж., Хофштеттер, А. Г. и Флад, Х. Д. Влияние местной терапии бактериями Кальметта-Герена на иммунокомпетентные клетки стенки мочевого пузыря у пациентов с карциномой мочевого пузыря. J. Urol. 144 , 53–58 (1990).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 147.

    Кавусси, Л. Р., Браун, Э. Дж., Ричи, Дж. К. и Ратлифф, Т. Л. Фибронектин-опосредованное прикрепление палочки Кальметта-Герена к слизистой оболочке мочевого пузыря мыши.Требование к выражению противоопухолевого ответа. J. Clin. Расследование. 85 , 62–67 (1990).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Максимович, В. П. и Кейн, К. П. Бактериальная модуляция процессинга и презентации антигена. Microbes Infect. 2 , 199–211 (2000).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 149.

    De Boer, E.C. et al. Наличие активированных лимфоцитов в моче пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря после внутрипузырной иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена. Cancer Immunol. Immunother. 33 , 411–416 (1991).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 150.

    Прескотт, С., Джеймс, К., Харгрив, Т. Б., Чизхолм, Г. Д. и Смит, Дж. Ф. Определение гамма-интерферона в моче после внутрипузырной терапии Эвансом БЦЖ с помощью радиоиммуноанализа. J. Urol. 144 , 1248–1251 (1990).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 151.

    Nadler, R. et al. Вызванное интерлейкином 10 усиление гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) усиливает противоопухолевую активность, опосредованную Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG). Clin. Exp. Иммунол. 131 , 206–216 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 152.

    de Reijke, T. M. et al. Продукция цитокинов клеточной линией карциномы мочевого пузыря человека Т24 в присутствии бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ). Урол. Res. 21 , 349–352 (1993).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 153.

    de Boer, E.C. et al. Роль интерлейкина-8 в возникновении иммунного ответа при внутрипузырной БЦЖ терапии поверхностного рака мочевого пузыря. Урол. Res. 25 , 31–34 (1997).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 154.

    De Boer, E.C. et al. Индукция интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли во время внутрипузырной иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена при поверхностном раке мочевого пузыря. Cancer Immunol. Immunother. 34 , 306–312 (1992).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 155.

    Esuvaranathan, K. et al. Продукция интерлейкина-6 опухолями мочевого пузыря регулируется иммунотерапией БЦЖ. J. Urol. 154 , 572–575 (1995).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 156.

    Pichler, R. et al. Субпопуляции иммунных клеток, инфильтрирующие опухоль, влияют на онкологический исход после внутрипузырной терапии Bacillus Calmette-Guérin при раке мочевого пузыря. Oncotarget 7 , 39916–39930 (2016).

    PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 157.

    Lage, J. M., Bauer, W. C., Kelley, D. R., Ratliff, T. L. & Catalona, ​​W. J. Гистологические параметры и подводные камни в интерпретации биопсии мочевого пузыря при лечении поверхностного рака мочевого пузыря с помощью бациллы Кальметта-Герена. J. Urol. 135 , 916–919 (1986).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 158.

    Alexandroff, A., Jackson, A., Skibinska, A. & James, K. Производство IL-5, классического цитокина T (H) 2, после иммунотерапии рака мочевого пузыря бациллой Calmette Guerin. Внутр. J. Oncol. 9 , 179–182 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 159.

    O’Donnell, M.A. et al. Роль IL-12 в индукции и потенцировании IFN-гамма в ответ на бациллу Кальметта-Герена. J. Immunol. 163 , 4246–4252 (1999).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 160.

    Jackson, A. M. et al. Изменения цитокинов в моче и растворимой молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) у пациентов с раком мочевого пузыря после иммунотерапии бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Clin. Exp. Иммунол. 99 , 369–375 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 161.

    Eto, M. et al. Важность интерлейкина-18 в моче во внутрипузырной иммунотерапии с использованием бациллы кальметта-герена при поверхностных опухолях мочевого пузыря. Урол. Int. 75 , 114–118 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Луо, Й., Чен, X. & О’Доннелл, М.А. Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin (BCG) индуцирует CC- и CXC-хемокины in vitro и in vivo. Clin. Exp. Иммунол. 147 , 370–378 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 163.

    de Boer, E.C. et al. Лейкоциты в моче после внутрипузырного введения БЦЖ по поводу поверхностного рака мочевого пузыря. Проточный цитофлуориметрический анализ. Урол. Res. 19 , 45–50 (1991).

    PubMed Статья PubMed Central Google Scholar

  • 164.

    Ludwig, A. T. et al. Лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли: новый механизм противоопухолевой активности, индуцированной Bacillus Calmette-Guérin. Cancer Res. 64 , 3386–3390 (2004).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 165.

    Suttmann, H. et al. Нейтрофильные гранулоциты необходимы для эффективной иммунотерапии Bacillus Calmette-Guérin рака мочевого пузыря и управления местными иммунными ответами. Cancer Res. 66 , 8250–8257 (2006).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 166.

    Прескотт, С., Джеймс, К., Харгрив, Т. Б., Чизолм, Г. Д. и Смит, Дж. Ф. Интравезикальная терапия БЦЖ штаммом Эванса: количественный иммуногистохимический анализ иммунного ответа в стенке мочевого пузыря. J. Urol. 147 , 1636–1642 (1992).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 167.

    Suttmann, H., Lehan, N., Böhle, A. & Brandau, S. Стимуляция нейтрофильных гранулоцитов с помощью микобактерий bovis bacillus Calmette-Guérin вызывает изменения фенотипа и экспрессии генов и подавляет спонтанный апоптоз. Заражение. Иммун. 71 , 4647–4656 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google Scholar

  • 168.

    Ratliff, T. L., Gillen, D. & Catalona, ​​W. J. Необходимость тимус-зависимого иммунного ответа для опосредованной БЦЖ противоопухолевой активности. J. Urol. 137 , 155–158 (1987).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • 169.

    Saint, F. et al. Лейкоцитурия как предиктор толерантности и эффективности внутрипузырной поддерживающей терапии БЦЖ при поверхностном раке мочевого пузыря. Урология 57 , 617–621 (2001).

    CAS PubMed Статья Google Scholar

  • Систематический обзор политики вакцинации БЦЖ среди групп высокого риска в странах с низким бременем ТБ: значение для стратегии вакцинации в общинах коренного населения Канады | BMC Public Health

    Диаграмма PRISMA [24] результатов скрининга показана на рис.1 .

    Характеристики исследования

    Из 49 включенных исследований 32 были первичными (оригинальными) исследованиями, 12 - политическими отчетами и 5 - обзорами. Первичные исследования включали РКИ ( n = 4), исследования случай-контроль или когортные исследования ( n = 3), квазиэкспериментальные исследования ( n = 5), перекрестные исследования. секционные исследования ( n = 8), ретроспективные или проспективные когортные или наблюдательные исследования ( n = 7), моделирование (моделирование) исследований ( n = 4) и один отчет о клиническом случае.

    Среди 12 политических отчетов и 32 первичных исследований, с точки зрения стран проведения (все из которых должны были иметь показатель заболеваемости туберкулезом <100 случаев на миллион населения в качестве критерия для включения), большинство было проведено в европейских странах ( Франция n = 6, Великобритания n = 6, Дания n = 4, Швеция n = 3, Нидерланды n = 2, Финляндия n = 2, Норвегия n = 2, Чехия Республика n = 2, а Ирландия n = 1).Дальнейшие исследования проводились в Канаде ( n = 3), США ( n = 3), Австралии ( n = 3), Саудовской Аравии ( n = 1), Объединенных Арабских Эмиратах ( n = 1) и Египет ( n = 1). Остальные 4 исследования охватывали несколько стран (одно из них включает США, Канаду и Гренландию Footnote 1 ), в то время как другие предоставили информацию о вакцинации БЦЖ в странах с низкой заболеваемостью в целом. В 5 обзорах основное внимание уделялось Великобритании ( n = 1), Франции ( n = 1) или общим условиям с низкой заболеваемостью ( n = 3).

    Из 32 первичных исследований в 16 сообщалось об эффективности вакцины или заболеваемости туберкулезом при различных стратегиях вакцинации БЦЖ, в 15 сообщалось о побочных эффектах, связанных с применением вакцины БЦЖ, или предоставлялись другие рекомендации относительно политики вакцинации (14 исследований и одно сообщение о случае) и 1 в исследовании сообщалось об обоих [10].

    Обзор политики вакцинации в разбивке по заболеваемости ТБ в странах, включенных в исследование

    Сводка рекомендаций по политике в странах, включенных в исследование, в разбивке по заболеваемости ТБ на национальном уровне, представлена ​​в Таблице 2 . Поскольку во включенных исследованиях сообщается о различных политиках и показателях заболеваемости в зависимости от даты публикации, текущие политики в этой сводной таблице взяты из Всемирного атласа BCG [4], который последний раз обновлялся в 2017 году, если не указано иное. Национальные показатели заболеваемости на 100000 населения для каждой страны были рассчитаны на основе оценок заболеваемости ВОЗ за 2016 год, тогда как показатели заболеваемости в конкретных целевых группах риска (если таковые имеются), а также политические рекомендации, основанные на наблюдениях за исследованиями, взяты из отдельных исследований, включенных в текущий рассмотрение.

    Таблица 2 Обзор политики вакцинации в странах, в которых проводились включенные исследования, по заболеваемости ТБ

    Как показано в таблице 2, уровни заболеваемости в странах, включенных в исследование, варьировались от 0,7 на 100 000 населения в год (в ОАЭ) до 9,8 / 100 000 человек в год (в Великобритании) (согласно критериям исключения из обзора, включены только страны с заболеваемостью <10 / 100,000 (т.е. <100 / 1,000,000)). Хотя почти все из 15 стран в какой-то момент ранее внедрили форму массовой или плановой вакцинации, сегодня массовая вакцинация продолжается только в 4 из этих стран (Египет, Саудовская Аравия, ОАЭ и, в некоторых регионах, Ирландия).С тех пор все 11 оставшихся стран перешли на целевую вакцинацию отдельных групп риска вместо всеобщей. Интересно отметить, что хотя три из четырех стран, продолжающих массовую вакцинацию, имеют относительно высокие показатели заболеваемости по сравнению с другими странами с низким бременем болезни (Саудовская Аравия: 9,3 / 100 000, Египет: 8,6 / 100 000, Ирландия: 6,8 / 100 000 населения в год) четвертая, ОАЭ, продолжает массовую вакцинацию, несмотря на самую низкую заболеваемость туберкулезом среди всех 15 стран (0.7 / 100,000 населения / год).

    В странах, в которых в настоящее время проводится таргетная вакцинация, группы риска, определенные для таргетинга, чаще всего включают детей, родители которых из эндемичных по ТБ стран, или детей с семейным анамнезом ТБ или контактировавших с больным туберкулезом, которые прошли нереактивную ТКП. Распространенными причинами перехода от универсальной к целевой программе вакцинации были низкий риск заражения среди населения в целом и, следовательно, большое количество вакцинаций, необходимых для предотвращения одного случая в условиях низкой заболеваемости (например, предполагаемая 21 699–25 125 вакцинаций среди подростков Норвегии необходимы для предотвращения одного случая) [11, 34], а также концентрация большинства случаев среди конкретной группы риска [36].В странах, где массовая вакцинация все еще считалась оправданной, причины для продолжения массовой вакцинации включали низкую частоту серьезных побочных эффектов, связанных с вакциной [28], и данные о значительной корреляции охвата вакциной БЦЖ со снижением заболеваемости туберкулезом и туберкулезом. сопутствующие показатели смертности (в Египте) [45].

    Примечательно, что среди исследований, проведенных в странах, которые перешли от всеобщей к целевой вакцинации, все сочли это изменение политики целесообразным и не рекомендовали повторное введение всеобщей вакцинации, однако также были отмечены возможные опасности отказа от массовой вакцинации.К ним относятся не только потенциальный рост случаев туберкулеза (как это произошло, например, в Чешской Республике, где рост заболеваемости туберкулезом наблюдался в регионе, в котором массовая вакцинация была прекращена в 1986 году [9]), но и озабоченность неполным охватом групп риска после отмены всеобщей вакцинации [35]. Поэтому было принято общее мнение, что для успешной отмены всеобщей вакцинации необходимо эффективное выявление детей из группы высокого риска и строгое соблюдение руководящих принципов в отношении их вакцинации [14, 35], а также сильная программа борьбы с туберкулезом (включая достаточные стратегии скрининга и диагностики). должны быть на месте до изъятия [19, 32].

    Эффективность вакцины БЦЖ и влияние политики вакцинации на заболеваемость туберкулезом

    Результаты исследования, касающиеся эффективности вакцины и влияния изменений политики вакцинации на заболеваемость туберкулезом, показаны в таблице 3 (сгруппированы по странам). Хотя в двухгрупповых исследованиях, сравнивающих вакцинированные и невакцинированные группы (или районы с более высоким и низким охватом вакцинацией), как правило, сообщается о более высокой заболеваемости туберкулезом в невакцинированных (или с низким охватом) группах по сравнению с вакцинированными (или с высоким охватом). группы [8, 30, 42, 55, 56].Несмотря на это, заявленная эффективность вакцины широко варьировалась в разных исследованиях: от 49% (95% ДИ: 14–62%) в исследовании с участием азиатских детей, проживающих в Великобритании [53], до 87,5% (95% ДИ: 30–98%) в исследовании населения Франции в целом [50]. Результаты, которые поддержали целевую вакцинацию среди выбранных групп риска, а не всеобщую вакцинацию, включали большое количество вакцинаций, необходимых для предотвращения одного случая туберкулеза в районах с низким бременем [34], наряду с потенциально большим количеством побочных эффектов на каждый предотвращенный случай [52], и сохраняющийся низкий риск заражения в условиях низкой заболеваемости, делающий ненужной массовую вакцинацию [10, 11, 13].Было также подчеркнуто, что еще одним преимуществом прекращения массовой вакцинации в условиях низкой заболеваемости было восстановление диагностической полезности ТКП для выявления ЛТИ [10]; это важное соображение, учитывая, что выявление и профилактика ЛТИ по-прежнему является компонентом борьбы с ТБ в контексте коренного населения Канады [57], а также потому, что анализы высвобождения гамма-интерферона не являются широко доступными [58].

    Таблица 3 Основные результаты: заболеваемость туберкулезом и эффективность вакцины в соответствии с оцененной предыдущей и текущей политиками вакцинации по странам

    Побочные эффекты и неспецифические эффекты, связанные с БЦЖ

    Первичные исследования, в которых сообщалось о побочных эффектах, показаны в таблице 4.Из них один сообщил о БЦЖ-ассоциированном остеомиелите [10], три - о БЦЖите [10, 44, 63] (в том числе одно тематическое исследование у французского четырехмесячного ребенка [63], не показано в таблице), и три сообщили о лимфадените [ 9, 37, 41]. Хотя возникновение серьезных нежелательных явлений в результате вакцинации, как правило, было редким в исследованиях, было обнаружено, что использование незарегистрированных штаммов вакцин было связано с более высокой частотой нежелательных явлений по сравнению с зарегистрированными вакцинами, что позволяет предположить, что особенно во время нехватки вакцин, при расширении использования незарегистрированных вакцин могут потребоваться более эффективный надзор и контроль возможных побочных эффектов [37, 38].

    Таблица 4 Вторичные исходы: побочные эффекты и другие исходы в соответствии с оцененной предыдущей и текущей политикой вакцинации, по странам

    Что касается неспецифических эффектов вакцины БЦЖ, исследования изучали ее связь с развитием воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) [ 40], психомоторное развитие детей [39] и частота нетуберкулезных инфекций у детей [59], аллергических заболеваний (таких как астма и экзема) [61] и атипичных микобактериальных заболеваний [62]. Не было обнаружено значимой связи между применением БЦЖ и психомоторным развитием ребенка [39] или заболеваемостью ВЗК [40], нетуберкулезными инфекциями [59] или астмой [61], в то время как частота атипичных микобактериальных заболеваний была ниже [62]. и меньшее использование лекарств от экземы [61] в группах, получавших БЦЖ, по сравнению с теми, кто этого не делал.

    Общие рекомендации в обзорах и отчетах о политике

    Сводка рекомендаций из 12 включенных отчетов о политике представлена ​​в таблице 5 . В целом массовая вакцинация не рекомендовалась в странах с низкой заболеваемостью, где вместо этого стратегия борьбы с туберкулезом должна быть сосредоточена на выявлении и быстром лечении активных случаев, а также борьбе с ЛТИ [29]. Кроме того, во многих отчетах подчеркивалось, что готовность к отмене требует наличия сильной системы эпиднадзора за туберкулезом, позволяющей своевременно оценивать политические последствия [6, 19, 32], и что необходимо обеспечить всесторонний охват выбранных групп высокого риска [65] .Повторная вакцинация не рекомендовалась ни в одном отчете из-за отсутствия доказательств ее эффективности [6, 32, 36, 65].

    Таблица 5 Сводка отчетов о политике

    Среди 5 включенных обзоров три, в которых были даны рекомендации для общих условий с низкой заболеваемостью, пришли к выводу, что универсальная политика вакцинации имеет ограниченную ценность в странах с низкой заболеваемостью, а целевая вакцинация среди стран с высоким вместо них рекомендуются группы риска [5, 67, 68]. Два оставшихся обзора были сосредоточены конкретно на Великобритании и Франции, и оба были опубликованы до прекращения массовой вакцинации в обеих странах, причем во французском обзоре утверждалось, что массовая вакцинация в то время (2003 г.) по-прежнему была оправдана, исходя из количества вакцинаций. случаев туберкулезного менингита, хотя точный порог для количества случаев, при которых вакцинация больше не будет считаться полезной, не было предоставлено [69], в то время как британское исследование показало, что (по состоянию на 1988 г.) плановая вакцинация 10–14 школьные программы британского школьного возраста по-прежнему оправданы, но эта политика может быть пересмотрена в будущем [70].Как упоминалось ранее, политика массовой вакцинации в обеих странах с тех пор была пересмотрена в пользу принятия таргетной вакцинации [12, 13].

    Оценка риска систематической ошибки

    Риск систематической ошибки во включенных РКИ ( n = 4) оценивался с помощью инструмента оценки качества исследований контролируемых вмешательств Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) [25]. Было обнаружено, что включенные РКИ обычно имеют низкий риск систематической ошибки, поскольку риск перекрестного заражения (т.е. вакцинация в невакцинированной группе) была низкой, размеры выборки были обоснованными, а распределение групп было надлежащим образом рандомизировано в большинстве исследований. Однако к потенциальным источникам систематической ошибки во включенных РКИ относится тот факт, что из-за характера вмешательства (т. Е. Проведения вакцинации) персонал исследования не мог быть скрыт от группового распределения, а распределение по группам не могло быть скрыто от участников. Риск результатов оценки систематической ошибки для включенных РКИ показан на рисунке 2.

    Рис. 2

    Оценка риска систематической ошибки для включенных рандомизированных контролируемых исследований. * Размер выборки достаточен для выявления различий между группами по основному результату с точностью не менее 80%.

    Наблюдательные и перекрестные исследования ( n = 15) (оцененные с помощью инструмента оценки качества NHLBI для наблюдательных когортных и кросс-секционных исследований [25]) также в целом были высокого методологического качества, отвечая большинству критериев оценки качества. . Однако отсутствие ослепления специалистов по оценке результатов (или отсутствие отчетности об этом) было потенциальным источником систематической ошибки в большинстве исследований, и в большинстве исследований было неадекватное или нечеткое сообщение о корректировке для искажающих факторов, как показано на рис.3 ниже. Включенные исследования случай-контроль и когортные исследования ( n = 3) (оцененные с использованием инструмента оценки качества NHLBI для исследований «случай-контроль» [25]) также недостаточно сообщали о том, что лица, оценивающие исходы, не могли скрыть статус участников (как случаи или контроль), хотя другие источники систематической ошибки были надлежащим образом рассмотрены во всех исследованиях, такие как предоставление четких определений случаев и четкое их отличие от контрольных. Риск оценки систематической ошибки для исследований случай-контроль показан на рис.4 .

    Рис. 3

    Оценка риска систематической ошибки для включенных обсервационных исследований

    Рис. 4

    Оценка риска систематической ошибки для включенных исследований случай-контроль

    В случае квазиэкспериментальных исследований ( n = 5), которые оценивались с использованием контрольного списка критической оценки JBI для квази-экспериментальных исследований [26 ] значительным источником систематической ошибки был тот факт, что в большинстве исследований не было предоставлено достаточной информации относительно исходных характеристик участников и наличия каких-либо значительных различий в этих характеристиках у подвергшихся игруппы, не подвергавшиеся воздействию, а также недостаточное или отсутствие сравнения характеристик участников, потерянных для последующего наблюдения, по сравнению с теми, кто завершил исследование. На рис. 5 показан риск оценки систематической ошибки для включенных квазиэкспериментальных исследований и баллы отдельных исследований для каждого критерия оценки качества на рис. 2, 3, 4, 5 представлены в Дополнительном файле 2.

    Рис. 5

    Оценка риска систематической ошибки для включенных квазиэкспериментальных исследований

    Отчет о клиническом случае [63] был оценен с использованием Контрольного списка критической оценки JBI для отчетов о клинических случаях [26], и было обнаружено, что риск систематической ошибки низкий. , поскольку в нем четко описаны демографические характеристики и история болезни пациента, а также текущее состояние пациента, назначенные диагностические тесты и исход лечения.

    Наконец, 4 включенных исследования моделирования были оценены с использованием Принципов надлежащей практики ISPOR для аналитического моделирования решений при оценке здравоохранения [27]. Во всех модельных исследованиях использовалась структура модели, которая соответствовала природе заболевания, а в случае моделей Маркова ( n = 2) были включены состояния здоровья, относящиеся к заболеванию, и вероятности перехода между этими состояниями были учтены. учет истории болезни и лечения. Однако в большинстве из них четко не указано, что входные данные для их моделей были получены на основе всестороннего обзора литературы, и только двое из них провели анализ чувствительности [30, 51].Кроме того, никто не предоставил информацию о том, доступен ли исходный код модели для экспертной оценки и где именно.

    Заболеваемость SARS-CoV-2 у молодых взрослых, вакцинированных БЦЖ и не вакцинированных | Инфекционные болезни | JAMA

    Подтвержденных случаев коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) и показателей летальности в разных странах различаются. Одной из причин может быть национальная политика в отношении вакцинации детей вакциной БЦЖ с меньшим количеством подтвержденных случаев и меньшим числом погибших в странах с или без всеобщего охвата вакциной БЦЖ. 1 , 2 На сравнение характеристик вспышек в разных странах влияют такие потенциальные факторы, как разные фазы вспышки, средний возраст пострадавшего населения, управление пандемией, количество проводимых тестов, определения смертей, связанных с COVID-19, или занижение.

    Вакцина БЦЖ регулярно вводилась всем новорожденным в Израиле в рамках национальной программы иммунизации в период с 1955 по 1982 год. В целом уровень принятия вакцины в Израиле высок, с охватом более 90%.С 1982 года вакцину вводили только иммигрантам из стран с высокой распространенностью туберкулеза. Это изменение позволило сравнить уровни и пропорции инфицирования с тяжелым заболеванием COVID-19 в 2 подобных группах населения с различным статусом БЦЖ: люди, родившиеся в течение 3 лет до и 3 лет после прекращения универсальной программы вакцины БЦЖ.

    Текущая политика Министерства здравоохранения Израиля заключается в том, чтобы проверять на наличие тяжелого острого респираторного синдрома коронавирус 2 (SARS-CoV-2) у каждого пациента с симптомами, которые могут быть совместимы с COVID-19 (кашель, одышка, лихорадка).Мазки из носоглотки были протестированы с помощью цепной реакции обратной транскриптазы-полимеразы в реальном времени в утвержденных лабораториях в период с 1 марта по 5 апреля 2020 г. Был включен только 1 тест на каждого пациента. Результаты были разделены по годам рождения. Данные о населении для конкретных лет рождения были получены из Центрального статистического бюро страны. χ 2 Тесты использовались для сравнения пропорций и показателей на 100000 населения положительных результатов тестов среди людей с симптомами, совместимыми с COVID-19, родившихся с 1979 по 1981 год (в возрасте 39-41 лет), с теми, кто родился с 1983 по 1985 год ( 35-37 лет).Двусторонний порог значимости был установлен на уровне P <0,05. Наблюдательный совет медицинского центра Шамир признал исследование исключенным, так как все данные были деидентифицированы. Статистический анализ проводился с использованием программного обеспечения R, версия 3.5.3 (R Foundation).

    Из 72060 проанализированных результатов тестов 3064 были получены от пациентов, родившихся в период с 1979 по 1981 год (1,02% когорты рожденных того периода; 49,2% мужчин; средний возраст 40 лет), а 2869 были среди лиц, вероятно, не вакцинированных, родившихся в период с 1983 по 1985 год ( 0.96% от общей когорты рожденных; 50,8% мужчин; средний возраст 35 лет). Не было статистически значимой разницы в доле положительных результатов теста в группе вакцинированной БЦЖ (361 [11,7%]) по сравнению с группой невакцинированных (299 [10,4%]; разница 1,3%; 95% ДИ, −0,3% до 2,9%; P = 0,09) или в показателях положительности на 100000 (121 в вакцинированной группе против 100 в невакцинированной; разница, 21 на 100000; 95% ДИ, от -10 до 50 на 100000; P = 0,15). В каждой группе был зарегистрирован 1 случай тяжелого заболевания (ИВЛ или госпитализация в отделение интенсивной терапии), летальных исходов не было (таблица).

    В этой когорте взрослых израильтян в возрасте от 35 до 41 года вакцинация БЦЖ в детстве была связана с аналогичным показателем положительных результатов теста на SARS-CoV-2 по сравнению с отсутствием вакцинации. Из-за небольшого числа тяжелых случаев невозможно сделать вывод о связи между статусом БЦЖ и тяжестью заболевания. Хотя вакцина БЦЖ вводится для защиты от туберкулеза, также было обнаружено, что она оказывает неспецифические положительные эффекты, такие как защита от других инфекционных заболеваний 3 и повышает иммуногенность некоторых вакцин, таких как вакцина против гриппа. 4 Считается, что эти эффекты частично опосредованы гетерологичными эффектами на адаптивный иммунитет, такими как опосредованная Т-клетками перекрестная реактивность, но также и потенцированием врожденного иммунного ответа. 5

    Сильные стороны этого исследования - большая популяционная когорта и сравнение 2-х схожих возрастных групп, что сводит искажающие факторы к минимуму. Основным ограничением является включение населения, не родившегося в Израиле, с неизвестным прививочным статусом.Однако иммигранты из стран, которые проводят вакцинацию БЦЖ, в этих возрастных группах составляют меньшинство (4,9% и 4,6% старшей и младшей групп населения, соответственно) и не должны быть перепредставлены в одной группе. 6 Кроме того, показатели на 100000 не отражают уровень положительности в популяции, поскольку тестируемые лица были предварительно отобраны на основе зарегистрированных симптомов.

    В заключение, это исследование не поддерживает идею о том, что вакцинация БЦЖ в детстве оказывает защитное действие против COVID-19 во взрослом возрасте.

    Автор для переписки: Илан Янгстер, доктор медицины, MMSc, ​​отделение детских инфекционных заболеваний, Центр исследования микробиома, Медицинский центр Шамир, Зерифин 70300, Израиль ([email protected]).

    Принято к публикации: 30 апреля 2020 г.

    Опубликовано в Интернете: 13 мая 2020 г. doi: 10.1001 / jama.2020.8189

    Вклад авторов: Доктор Янгстер имел полный доступ ко всем данным в исследования и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных.

    Концепция и дизайн: Hamiel, Youngster.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: Kozer, Youngster.

    Составление рукописи: Хамиэль, Юноша.

    Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: Все авторы.

    Статистический анализ: Молодой человек.

    Наблюдение: Юноша.

    Раскрытие информации о конфликте интересов: Не сообщалось.

    1. Миллер A, Reandelar MJ, Fasciglione K, и другие. Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. medRxiv . Препринт опубликован 28 марта 2020 г. doi: 10.1101 / 2020.03.24.200429372.Berg МК, Ю. Q, Сальвадор CE, и другие. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) предсказывает сглаженные кривые распространения COVID-19. medRxiv . Препринт опубликован 4 мая 2020 г. doi: 10.1101 / 2020.04.05.200541634.Leentjens J, Kox М, Стокман R, и другие. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. Дж. Заразить Дис . 2015; 212 (12): 1930-1938. DOI: 10.1093 / infdis / jiv332PubMedGoogle ScholarCrossref

    Защитный эффект вакцинации БЦЖ при вспышке детской болезни в 2009 г .: пора ли пересмотреть порог вакцинации?

    Общие сведения

    Заболеваемость туберкулезом (ТБ) в Великобритании и, в частности, в Лондоне увеличилась за последние два десятилетия.1 Это сопровождалось изменением эпидемиологии туберкулеза, в настоящее время заболевание в значительной степени сконцентрировано в определенных группах населения. Заболеваемость туберкулезом среди детей в возрасте до 5 лет в Великобритании остается низкой.2 В 2005 году, несмотря на общий рост случаев туберкулеза, министерство здравоохранения изменило политику Великобритании в отношении вакцинации против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) от общей вакцинации против всем школьникам проводить избирательную политику, ориентированную на младенцев с высоким риском заражения туберкулезом и некоторых других групп риска.3 Это решение было принято частично потому, что Великобритания соответствовала критериям, установленным Международным союзом против туберкулеза и болезней легких4 для политики селективной вакцинации БЦЖ.

    Несколько факторов риска связаны с повышенным риском заражения туберкулезом. К ним относятся иммуносупрессия, пожилой возраст, курение и контакт с больным заразным туберкулезом, в том числе из-за поездок или проживания в районах, которые являются высоко эндемичными по туберкулезу (> 40 случаев на 100 000 населения в год).5 Последнее отражено в текущей политике Великобритании в отношении вакцинации БЦЖ6, которая рекомендует иммунизацию всех младенцев (в возрасте 0–12 месяцев), проживающих в районах Великобритании, где ежегодная заболеваемость туберкулезом составляет> 40/100 000, всех младенцев (с уловом -до 16 лет) с одним из родителей или бабушкой или дедушкой, родившимися в стране с высокой заболеваемостью (ежегодная заболеваемость туберкулезом> 40/100 000), новые участники <16 лет, родившиеся или прожившие не менее 3 месяцев в стране страны с высокой заболеваемостью, лица с профессиональным риском и путешественники в возрасте <35 лет, направляющиеся в районы с высокой заболеваемостью более 3 месяцев.6

    Мета-анализ показывает, что вакцинация БЦЖ эффективна для снижения риска тяжелых проявлений ТБ и что она снижает риск заражения ТБ у новорожденных в среднем на 50% .7 8 Однако было трудно определить влияние вакцинации БЦЖ на риск заражения Mycobacterium tuberculosis , поскольку методы, традиционно используемые для тестирования (например, кожная туберкулиновая проба), не различают эффект вакцинации БЦЖ и эффект инфекции M tuberculosis .9 Анализ высвобождения интерферона γ (IGRA) - это анализ крови, который измеряет высвобождение интерферона γ Т-лимфоцитами, стимулированное M антигенами tuberculosis , отсутствующими в M. bovis BCG. Таким образом, он может обнаруживать иммунный ответ на инфекцию M tuberculosis без учета положительных результатов, вызванных предыдущей вакцинацией БЦЖ. IGRA, проводимая в контактах с пациентами с инфекционным туберкулезом легких для выявления лиц с латентной инфекцией M tuberculosis , не зависит от предшествующей вакцинации БЦЖ, как и туберкулиновая кожная проба 10, что позволяет изучить защитный эффект БЦЖ против латентной туберкулезной инфекции. инфекция, как предполагают недавние исследования.9 11 12

    В июле 2008 г. в Отдел здравоохранения Северо-Западного Лондона (HPU) обратились по поводу случая туберкулеза легких с положительным мазком у учителя, родившегося в Великобритании, который работал в яслях в Лондоне. Заболевание не было диагностировано и симптоматично во время работы в яслях в течение 9 месяцев. Исследования общественного здравоохранения привели к выявлению вспышки в питомнике и борьбе с ней. В этом документе описывается вспышка и оценивается, оказывает ли вакцинация БЦЖ защитный эффект против инфекции M tuberculosis .

    Методы

    Вспышка

    Индексным пациентом стал взрослый британец белого происхождения, родившийся в Великобритании. Случай был рассмотрен ее терапевтом из-за длительного кашля, усталости и потери веса. Пациент не путешествовал в районы с высокой заболеваемостью в течение последних 2 лет и был вакцинирован БЦЖ в подростковом возрасте. Пациент страдал от хронического кашля и потери веса в течение 9 месяцев, и ему был первоначально поставлен диагноз «бронхит» до того, как ему был поставлен диагноз ТБ (три образца мокроты, все со слизисто-гнойным видом, кислотоустойчивые бациллы во всех трех образцах, культивирование полностью чувствительный M tuberculosis , положительный результат IGRA и рентгенологические изменения, совместимые с легочным туберкулезом).После этого больной был немедленно переведен на 6-месячный курс противотуберкулезного лечения. Был проведен розыск домашних хозяйств и близких контактов, а также проведена оценка рисков на ее рабочем месте.

    Первый случай - воспитатель детского сада. Активное выявление случаев проводилось, когда все дети и персонал, подвергшиеся воздействию в яслях, когда индексный случай был симптоматическим, обращались для скрининга на ТБ. Скрининг проводился по принципу «камень в пруду» 13, в соответствии с которым проверялись все тесные контакты каждого нового активного случая туберкулеза.

    Окружающая среда

    Рабочим местом индексного шкафа был частный питомник, расположенный в одном из самых богатых районов Лондона. Более 90% детей проживали в районах Лондона Кенсингтон и Челси или Вестминстер, районах с относительно низкой заболеваемостью туберкулезом (в 2007 г. - 29,1 и 29,9 / 100 000 соответственно), но происходили из разных стран, в основном с низким уровнем заболеваемости. заболеваемость туберкулезом.

    Детям, которые регулярно посещали ясли, было 2–5 лет, но была также еженедельная 1-часовая группа опекунов и малышей, где каждый малыш приходил со взрослым опекуном.Ясли также содержал «летний лагерь», ясли для детей, которые были в Лондоне летом. Срок для всех детей закончился непосредственно перед тем, как у индексного случая был диагностирован туберкулез, и проверка контактов началась через 6 недель после последнего возможного контакта с индексным случаем.

    Все люди, которые были замечены в государственной больнице во время этой вспышки, были замечены либо в больницах Святой Марии, либо в больницах Челси и Вестминстера в Лондоне. Все тесты IGRA проводились в больнице Святой Марии с использованием анализа QuantiFERON-TB Gold In-Tube (Cellestis, Дармштадт, Германия).QuantiFERON использует область ранних секреторных антигенов-мишеней 6-разностного антигена (ESAT-6) и TB 7.7, а также фильтратный белок 10 культуры (CFP 10) для стимуляции Т-эффекторных клеток, специфичных для M tuberculosis , для производства интерферона γ. Те, у кого был положительный результат теста IGRA после любого раунда скрининга, были отозваны на рентгенологическое исследование грудной клетки и клинический осмотр. Всем ранее не вакцинированным детям с отрицательным результатом теста IGRA была предложена вакцинация БЦЖ.

    Сбор данных

    Все дети были обследованы местными педиатрическими и противотуберкулезными бригадами с использованием анкеты и тестов IGRA.В целях логистики все контакты были также проверены с помощью рентгена грудной клетки, и одновременно выполнялись базовые функциональные пробы печени. Во время скрининга была собрана информация о возрасте, поле, вакцинации БЦЖ, стране происхождения, контактах с питомником и индексном случае. Статус вакцинации БЦЖ оценивался по карте вакцинации и / или рубцу БЦЖ.

    Определения

    Тесный контакт: человек с кумулятивным общим контактом с положительным мазком туберкулеза более 8 часов в пределах ограниченной зоны, эквивалентной домашним комнатам / классным комнатам.5

    Латентная инфекция M tuberculosis : в этой вспышке относится к бессимптомному человеку с положительным результатом теста IGRA и нормальным рентгеновским снимком грудной клетки.

    Активный туберкулез: рентгенологические изменения, совместимые с туберкулезом, у человека с положительным тестом IGRA и симптомами туберкулеза, когда было принято решение о лечении полным курсом противотуберкулезных препаратов, с выделением M туберкулеза или без него .

    Анализ данных

    Данные были введены в Microsoft Excel, а затем импортированы в Stata 10.1 для анализа. Мы рассчитали частоту атак и выполнили логистическую регрессию для ассоциаций между латентной туберкулезной инфекцией и вакцинацией БЦЖ, возрастом, полом и обучением в индексном случае. Скорректированные OR использовались для получения приближенного значения ОР по следующей формуле: ОР = ОР / ((1 - P o ) + (P o × OR)), где P o = частота возникновения интересующего результата. (т. е. уровень инфицирования в группе, не вакцинированной БЦЖ), как описано Zhang и Yu.14 Эта формула используется для корректировки скорректированного OR, полученного в результате логистической регрессии, и для получения оценки ассоциации или эффекта лечения, которая лучше отражает истинный RR .Это приближение RR использовалось для расчета снижения RR / эффективности вакцины (VE) по формуле VE = 1 – RR.

    Результаты

    Используя метод «камень в пруду», 13 168 детей, 31 сотрудник и 57 других взрослых, связанных с яслями, были обследованы на туберкулез (рис. 1). Среди тех, у кого был известен статус вакцинации БЦЖ (рисунок 2), 42% (53/126) детей и 60% (32/53) взрослых были вакцинированы БЦЖ (таблица 1).

    Рис. 1

    Результаты скрининга случаев, стратифицированных по наиболее близкому контакту с индексным случаем.

    Рисунок 2

    Обзор лиц, прошедших скрининг во время вспышки, с разбивкой по прививочному статусу БЦЖ и развитию латентной или активной туберкулезной инфекции. АТБ - активная туберкулезная инфекция; БЦЖ +, вакцинация БЦЖ; БЦЖ-, без вакцинации БЦЖ; BCG NK, статус вакцинации БЦЖ неизвестен; IGRA, анализ высвобождения интерферона γ; ЛТБИ, латентная туберкулезная инфекция; Отрицательный, отрицательный IGRA; нет теста, человек не прошел скрининг на туберкулез; Туберкулез, туберкулез.

    Таблица 1

    Число проверенных контактных лиц из детских садов и результаты скрининга

    Контактные лица из детских садов

    Среди 256 проверенных контактных лиц из детских садов мы обнаружили 12 случаев активного туберкулеза и 42 человека с латентной инфекцией; 72% из них составляли дети (таблица 1).Частота атак инфекции, измеренная как положительность IGRA, составила 9/24 = 37,5% (95% ДИ от 18% до 56%) и 35/86 = 40,7% (95% ДИ от 30,3 до 51,1) среди учителей и детей, соответственно. Для активного заболевания частота составила 2/24 = 8,3% (95% ДИ от 2% до 14%) и 7/86 = 8,1% (95% ДИ от –3% до 19%) для взрослых и детей, соответственно. Из 79 человек, место рождения которых известно, только 7 были из страны с высокой заболеваемостью туберкулезом. Средний возраст детей составил 2,6 года (IQR = 1,5). Среди детей у вакцинированных БЦЖ лиц наблюдалась значительно меньшая доля положительных результатов по IGRA, чем у невакцинированных (13% против 36%, p = 0.008, 126 наблюдений; Таблица 2).

    Таблица 2

    Связь между инфицированием Mycobacterium tuberculosis и факторами риска для 168 детей в популяции вспышки

    Однофакторный анализ

    Среди 168 детей не было обнаружено значимой связи между туберкулезной инфекцией и возрастом или полом (таблица 2) . Информация о стране рождения была доступна для 66 детей, двое из которых прибыли из страны с высокой заболеваемостью. Обучение по индексному кейсу было связано с положительным результатом теста IGRA (ИЛИ 11.61, 95% ДИ от 3,87 до 34,83), и вакцинация БЦЖ показала защитный эффект против инфекции (OR 0,28, 95% ДИ 0,11–0,70, таблица 2).

    Среди 88 взрослых не было обнаружено значимой связи между туберкулезной инфекцией и вакцинацией БЦЖ (OR 0,11, 95% ДИ 0,01–1,03).

    Многопараметрический анализ

    Многопараметрический анализ был проведен для 168 детей. В полностью скорректированной модели вакцинация БЦЖ показала значительный защитный эффект от инфекции (OR 0,25, 95% CI 0.09 до 0,69). Аналогичным образом, индексный случай был независимым фактором риска заражения туберкулезом (OR 18,91, 95% доверительный интервал от 4,43 до 80,79, таблица 2).

    Эффективность вакцины БЦЖ

    Используя скорректированное OR для вакцинированных БЦЖ детей, зараженных туберкулезом, мы рассчитали скорректированное снижение риска14, равное 0,34 (95% ДИ 0,26–0,42). Используя формулу VE = 1-RR, это означает, что эффективность вакцины составляет 0,66 или 66%, что означает, что 21 из 32 случаев инфекции можно было бы избежать, если бы все дети были вакцинированы БЦЖ.

    Микробиологические исследования

    ДНК-фингерпринтинг с использованием схемы типирования тандемных повторов с переменным числом тандемных повторов на основе 15 локусов Mycobacterium (MIRU-VNTR) 15 показал, что штамм M tuberculosis (22 233 24 326 14 323, линия LAM) Первоначальный случай был неотличим от штаммов двух взрослых с положительным мазком мокроты. Мокрота для посева M tuberculosis не была получена ни у одного из детей.

    Обсуждение

    Мы сообщаем о широкой передаче M tuberculosis среди очень маленьких детей при длительном контакте со взрослым с туберкулезом с положительным мазком мокроты. Кроме того, БЦЖ, по-видимому, оказывает защитный эффект у детей против инфекции M tuberculosis , по оценке положительной IGRA в этой когорте.

    Национальная политика Великобритании по иммунизации БЦЖ была изменена в 2005 году с всеобщей вакцинации детей школьного возраста на подход, ориентированный на младенцев из группы высокого риска.Это изменение политики поддержано консенсусным заявлением Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких, в котором рекомендуется это изменение в районах с низкой заболеваемостью, 4 16 и изменение эпидемиологии туберкулеза с заболевания, в значительной степени затрагивающего население в целом, на заболевание, сосредоточенное в определенных группах высокого риска . Кроме того, исследования показали, что школьная программа больше не является рентабельной мерой общественного здравоохранения17 18, а снижение заболеваемости туберкулезом в Великобритании является дополнительной поддержкой для изменения политики.19 С 1998 года заболеваемость туберкулезом в Великобритании увеличилась, хотя этот рост преимущественно наблюдался в группах высокого риска.

    Индивидуальные фонды первичной медико-санитарной помощи (РСТ) несут ответственность за решение о внедрении универсальной или целевой вакцинации БЦЖ с использованием рекомендованных национальных критериев. Из-за высокой общей заболеваемости туберкулезом, разнообразия населения и большого перемещения населения в Лондоне более половины из 26 ПКТ в городе перешли на универсальную политику вакцинации младенцев, включая некоторые районы с заболеваемостью туберкулезом <40/100. 000.Большинство детей в нашей когорте со вспышкой проживали в центрах ПКТ Вестминстера, Кенсингтона и Челси с заболеваемостью туберкулезом <40/100 000. Эти два ПКТ вводили всеобщую вакцинацию младенцев БЦЖ в 2005 и 2004 годах соответственно, но охват неизвестно и считается низким.

    Наши результаты уникальны тем, что они измеряют эффективность БЦЖ в популяции Великобритании, в которой рекомендована всеобщая вакцинация младенцев. Обычно этого не происходит в странах с высоким уровнем доходов, где вакцинация BCG вместо этого предлагается группам риска.Последнее искажает данные, поскольку вакцинированное население имеет более высокий риск заражения туберкулезом по сравнению с невакцинированным населением, что приводит к очевидному отсутствию защитного эффекта вакцинации. Поскольку дети в этой когорте маленькие, они не были отобраны для вакцинации из-за отрицательного результата кожной туберкулиновой пробы, как это делалось ранее в рамках программы вакцинации БЦЖ школьного возраста. Это привело бы к очевидному защитному эффекту.

    Обычно считается, что зажиточное население, затронутое этой вспышкой, не подвержено значительному риску заболевания туберкулезом.Однако высокая международная мобильность группы потенциально увеличивает риск заражения туберкулезом и вероятность потери для последующего наблюдения в программах вакцинации. Большинство также обращаются за частными медицинскими услугами, менее связанными с программами общественного здравоохранения.

    Широко признано, что вакцинация БЦЖ снижает риск тяжелых форм туберкулеза у младенцев.8 20 Доказательства влияния вакцины БЦЖ на риск туберкулезной инфекции более ограничены.7 12 Только 42% детей в в данном исследовании были вакцинированы БЦЖ.Такой низкий охват может быть связан с тем, что дети недавно переехали в этот район, или потому, что всеобщая вакцинация БЦЖ для новорожденных не активно пропагандировалась, когда эти дети рождались.

    Наши результаты показывают, что 21 из 32 педиатрических случаев ТБ-инфекции в этом исследовании можно было предотвратить с помощью вакцинации БЦЖ. Однако к этому следует относиться осторожно. Наши текущие знания о тестах IGRA не позволяют отличить истинную латентную инфекцию ТБ от длительных иммунологических реакций после контакта с инфекцией M tuberculosis .21 Новые данные свидетельствуют о том, что тест IGRA не всегда может правильно прогнозировать прогрессирование до активной формы ТБ, но, по-видимому, является более точным индикатором наличия латентной инфекции ТБ, чем туберкулиновая кожная проба.22 23 Однако тестирование IGRA дает, по крайней мере, то же самое. или, возможно, более высокая чувствительность для выявления тех, у кого разовьется активный туберкулез, по сравнению с туберкулиновой кожной пробой22–24. Из-за юного возраста детей в этой когорте маловероятно, что воздействие до этой вспышки является достаточным для объяснения высокого вероятность положительного IGRA.Тем не менее, данных по IGRA у детей раннего возраста немного, и их следует интерпретировать осторожно.21 Только длительные последующие исследования позволят нам отличить стойкий иммунологический ответ от латентной инфекции.

    Эффективность вакцины 66%, обнаруженная в нашем исследовании, выше, чем снижение ОР на 38%, обнаруженное в другом исследовании в Великобритании9, и снижение на 24%, обнаруженное в более крупном и надежном исследовании Soysal et al. ,12. исследования показывают, что различия могут быть незначительными.Одна из причин такого различия может заключаться в том, что в других исследованиях изучалась латентная туберкулезная инфекция у детей старшего возраста, которые могли заразиться инфекцией у детей до исследуемого периода. Однако детям в турецком исследовании12 также была предложена вакцинация БЦЖ в возрасте 2–3 месяцев, как и детям в нашем исследовании.

    Одним из ограничений исследования является отсутствие информации о прививочном статусе БЦЖ от части исследуемой популяции из-за трудностей в координации действий различных частных врачей, которые заботились о некоторых из детей.Как упоминалось выше, у детей не было возможности провести туберкулиновые кожные пробы. Это могло быть сделано одновременно с тестом IGRA, чтобы иметь возможность сравнивать результаты, поскольку было показано, что ложноотрицательные результаты IGRA действительно имеют место.23 24 Однако было показано, что результаты IGRA не связаны с предыдущими результатами. Вакцинация БЦЖ.10 Следует также отметить, что данные получены в результате расследования вспышки, и поэтому результаты не обязательно могут быть обобщены на все ситуации.Более того, дизайн исследования, использованный в этом исследовании, может идентифицировать только связь между вакцинацией БЦЖ и сниженным риском инфекции; только рандомизированное контролируемое исследование могло доказать его защитную эффективность как таковую.

    Заключение

    Мы использовали положительность IGRA в качестве меры для заражения M tuberculosis и обнаружили защитный эффект вакцинации БЦЖ. Эти результаты подчеркивают необходимость анализа данных об эффективности и рентабельности иммунизации БЦЖ, в частности, в отношении текущего порогового уровня заболеваемости туберкулезом, необходимого для всеобщей вакцинации БЦЖ в Великобритании.Ввиду высокой мобильности в районах города мы также рекомендуем тщательно отслеживать заболеваемость туберкулезом, вакцинацию БЦЖ и передачу вакцинации PCT в пределах Лондона среди школьников. Необходимы дальнейшие исследования лучших маркеров латентной туберкулезной инфекции и длительное наблюдение за людьми, подвергшимися воздействию, чтобы найти способы отличить людей, латентно инфицированных живым туберкулезом M tuberculosis , от тех, у кого устойчивый антимикобактериальный иммунный ответ без повышенного риска развития туберкулеза .

    Благодарности

    Авторы хотели бы поблагодарить всех, кто принимал участие в расследовании вспышки, в частности Шину Баснаяк, Лесли Рута, Мари О'Донохью, Марию Мерсер, туберкулезные и педиатрические бригады в больницах Сент-Мэри, Челси и Вестминстера. и остальная часть команды по борьбе со вспышкой. Авторы также благодарят профессора Пола Файна и доктора Дорис Радун за рецензирование и комментарии к рукописи.

    Справочная информация

    1. Центр инфекций Агентства по охране здоровья.Туберкулез в Великобритании: Годовой отчет по эпиднадзору за туберкулезом в Великобритании, 2008 г. Лондон: Агентство по охране здоровья, 2008 г.

    2. Национальный центр сотрудничества по хроническим состояниям. Туберкулез: клиническая диагностика и лечение туберкулеза, а также меры по его профилактике и борьбе. Лондон: Королевский колледж врачей, 2006.

    3. Объединенный комитет по вакцинам и иммунизация (JCVI).Протокол подгруппы JCVI BCG, четверг, 7 апреля 2005 г.

    4. Объединенный комитет по вакцинам и иммунизации. Протокол подгруппы JCVI BCG, вторник 18 января 2005 г.

    «Тренированный иммунитет» от Mycobacterium spp. контакт или вакцинация БЦЖ и исходы COVID-19

    Образец цитирования: Сингх С., Маурья Р.П., Сингх Р.К. (2020) «Тренированный иммунитет» от Mycobacterium spp.контакт или вакцинация БЦЖ и исходы COVID-19. PLoS Pathog 16 (10): e1008969. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008969

    Редактор: Томас Э. Моррисон, Колорадский университет в Денвере, США

    Поступила: 9 июля 2020 г .; Дата принятия: 8 сентября 2020 г .; Опубликовано: 29 октября 2020 г.

    Авторские права: © 2020 Singh et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Финансирование: Настоящее исследование не получало финансирования из каких-либо источников. Признается общая поддержка лаборатории СС со стороны индуистского университета Банараса. СС - научный сотрудник Рамалингасвами, DBT, Индия (BT / RLF / Re-Entry / 50/2011). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.

    Комментарий

    Осуществление странами политики вакцинации против бациллы Кальметта – Герена или БЦЖ и ее охват были предложены для снижения числа случаев COVID-19 и смертности [1–4].Вакцинация БЦЖ детям и взрослым, как известно, защищает их от многих неродственных патогенов и заболеваний [1,3,5–10], предположительно за счет выработки «тренированного иммунитета» и гетерологичного клеточно-опосредованного иммунитета (например, Т-хелпер 1 (Th2) и Th27), которые длятся в течение переменного периода [1,5,9–12]. Однако смешивающие переменные среди стран по COVID-19, такие как стадия вспышки, возрастное распределение населения, инфраструктура здравоохранения, методы управления, правила тестирования / скрининга и отчетности и т. Д.сделать сравнения и выводы о защитной роли вакцинации БЦЖ неубедительными [2–4]. Тем не менее, запланированы и продолжаются многочисленные испытания для оценки потенциального защитного эффекта вакцинации БЦЖ на заболеваемость и тяжесть COVID-19 [1,13]. В недавно завершившемся исследовании, опубликованном в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA) Хамиэлем и его коллегами, было обнаружено, что лица, вакцинированные при рождении (родившиеся между 1979 и 1981 годами), неотличимы от лиц, не вакцинированных при рождении (родившихся между 1983 и 1983 годами). 1985) в отношении заболеваемости и тяжести COVID-19, что отрицает какой-либо защитный эффект, проявленный во взрослом возрасте вакцинацией БЦЖ при рождении [14].Этого следовало ожидать, исходя из известного полного ослабления неонатального периода. Вакцинация БЦЖ привела к клеточному иммунитету в течение первых нескольких лет (<5) после рождения, достигнув частоты, наблюдаемой для контрольной популяции из-за воздействия микобактерий в окружающей среде [15,16 ]. У лиц, вакцинированных на более поздних стадиях, потеря медленнее и зависит также от других переменных, но, по оценкам, она достигнет фоновых контрольных уровней популяции с ежегодным снижением на 8% [16]. Тем не менее, два уточненных эпидемиологических анализа, проведенных в ходе обзора текущего комментария [3,4], снова не смогли подтвердить нулевую гипотезу о том, что вакцинация БЦЖ не связана со смертностью от COVID-19 даже после попыток минимизировать риск заражения. влияние смешанных переменных, которые могли мешать ранее наблюдаемой отрицательной корреляции между политикой вакцинации БЦЖ и заболеваемостью и исходами COVID-19 путем корректировки на различные параметры; скорее, эти исследования показывают, что политика вакцинации БЦЖ играет защитную роль, как предполагал предыдущий относительно грубый анализ [2–4].Тем не менее, следует проявлять осторожность, уделяя слишком много внимания анализу, поскольку это относится к более ранней фазе эпидемии, когда страны, объединившиеся для анализа, не достигли аналогичной стадии эпидемии, и возможность наличия других потенциальных факторов, влияющих на ситуацию. (см. обсуждение позже).

    Здесь нам могут напомнить, что в текущем сценарии наш основной вопрос - «не», может ли однажды проведенная вакцинация БЦЖ каким-то образом коррелировать или коварировать (не обязательно биологически значимую) с более низкими показателями заболеваемости и смертности, наблюдаемыми в популяциях, и может ли это быть преобразованы таким образом, чтобы моделировать имеющиеся данные; Скорее, вопрос проще: «Может ли вакцинация БЦЖ или любое другое вмешательство потенциально снизить / предотвратить заболеваемость и смертность от COVID-19 среди населения».”

    Поскольку отсроченный клеточно-опосредованный иммунный ответ, исторически измеряемый как иммунореактивность к туберкулину (тест на туберкулиновую чувствительность или TST), и, предположительно, сопутствующий «тренированный иммунитет», обеспечиваемый вакцинацией БЦЖ при родах, быстро ослабевает в течение первых нескольких лет детства в отсутствие «Бустер» Mycobacterium spp. экспозиции [12,15,16], преобладающий фактический «обученный иммунитет» и коррелят гетерологичного клеточного иммунитета любой популяции могли бы быть более поддающимся оценке прогностическим параметром реакции населения на инфекции COVID-19 [5,12], если таковые имеются. вместо того, чтобы полагаться на вакцинацию БЦЖ при родах / детстве, предлагаемую и исследуемую национальную политику всеобщей вакцинации, ее охват или год реализации [14,3,4].Известно, что сохранение туберкулиновой иммунореактивности связано с более низкой смертностью от неродственных заболеваний как у младенцев, так и у пожилых людей в течение длительного времени [1–5,9–12,15].

    Тесты

    TST и высвобождения гамма-интерферона (IGRA) используются для косвенной оценки наличия Т-клеточного ответа памяти или клеточно-опосредованного иммунного ответа против предыдущих Mycobacterium spp. воздействие антигенов (окружающей среды или вакцины БЦЖ) [15,17,18]. В отсутствие клинически активного туберкулеза (ТБ) наличие туберкулиновой иммунореактивности называется «латентной туберкулезной инфекцией» (ЛТИ), что в широком смысле означает отсутствие туберкулеза, но наличие активного иммунитета против патогена [17-19] .Однако следует отметить, что из-за отсутствия прямых тестов для выявления бессимптомного или подлинного ЛТИ, наличие иммунореактивности к микобактериальным антигенам, определяемой с помощью TST или IGRA, в отсутствие клинически активного ТБ в настоящее время определяется как «ЛТБИ». ВОЗ за «подверженность риску развития ТБ» в рамках «Стратегии ВОЗ« Ликвидировать ТБ »» по выявлению / отслеживанию лиц, подверженных риску, в целях последующего контроля [18,19]. ВОЗ признает, что лишь небольшая часть (от 5% до 10%) этих людей может заболеть туберкулезом в течение своей жизни [18,20].Более того, по оценкам, до 90% лиц с ЛТИ, у которых позже развился ТБ, можно отнести к повторной инфекции при снижении иммунореактивности (иммунитета), в то время как оставшееся небольшое меньшинство можно отнести к фактической реактивации латентных бацилл [17,19] на иммуносупрессия (например, ВИЧ-инфекция, рак и терапия иммунодепрессантами) у лиц с истинно ЛТИ, которая может составлять максимум от 1% до 11% лиц с меткой «ЛТИ» в различных условиях согласно оценке, основанной на нескольких предыдущих эпидемиологических исследованиях [ 19].Эта номенклатура «ЛТБИ» для лиц с риском развития ТБ была сохранена ВОЗ, хотя не без путаницы и общего отказа от ее использования в качестве косвенной меры приданного защитного клеточно-опосредованного иммунитета или связанного с ним «тренированного иммунитета» населения. в общем языке [19]. Мы рассуждаем, если действительно «тренированный иммунитет» или стойкий клеточный иммунитет, вызванный воздействием Mycobacterium spp. (экологическая или БЦЖ) может помочь снизить инфекцию COVID-19 или смертность в популяции, предполагаемая распространенность туберкулиновой иммунореактивности или так называемый «% ЛТИ» [21] постоянного населения будет тесно коррелировать с инфекцией COVID-19 и смертностью независимо от политики вакцинации БЦЖ, охвата вакциной БЦЖ или ее внедрения в странах [22].Европейские страны, в которых существует множество разнообразных политик вакцинации БЦЖ - от нулевой до нынешней всеобщей [22], относительно сопоставимая медицинская инфраструктура, мобильность, подверженность тяжелому острому респираторному синдрому, коронавирусу 2 (SARS-CoV-2), и другие смешивающие переменные и, что более важно, в настоящее время находятся на аналогичной стадии эпидемической кривой, т. е. на пике после инфицирования, но могут иметь дифференциальный «тренированный иммунитет» и статус клеточно-опосредованного иммунитета, как можно предположить, исходя из% распространенности ЛТИ [5,6,7,12 ], предлагают прекрасную возможность оценить такое утверждение.

    Когда популяции из 20 европейских стран с дифференциальной распространенностью% ЛТИ [21] (опубликовано «Институтом показателей и оценки здоровья (IHME)», 2018 г.) и сопоставимые смешанные переменные, включая стадию пандемии (пик инфекций) ( Таблица 1) оцениваются на предмет наличия корреляции с данными о случаях COVID-19 и смертности от продолжающейся пандемии на разных этапах, например, 8 апреля 2020 г., 12 мая 2020 г. и 26 мая 2020 г., из https: // www. worldometres.info/coronavirus/ [23] без каких-либо критериев исключения (например,g., возраст, пол и этническая принадлежность) или преобразование / нормализация данных, как это было сделано ранее [24], наблюдается сильная корреляция с заболеваемостью (Таблица 1). Сравнения на ранних стадиях воздействия могут быть омрачены изменением местной государственной политики и ее соблюдением (сравните изменение заболеваемости и смертности от COVID-19 между странами в Таблице 1 с течением времени; это может быть в равной степени применимо к анализу, представленному в [3 , 4]). Наш анализ данных COVID-19 показывает устойчивую отрицательную ковариацию случаев на миллион с% ЛТИ среди населения во все оцененные временные точки [ r (20): -0.5511 до -0,6338; p -значение: от 0,0118 до 0,0027] пик как до, так и после инфекции [с 8 апреля 2020 г. по 26 мая 2020 г.], тогда как отрицательная ковариация смертей на миллион населения [ r (20): от −0,2836 до −0,3283 ], хотя улучшенный пик постинфекций не достиг общепринятого уровня статистической значимости ( p -значения> 0,05) (таблица 1), аналогичного тому, что мы ранее наблюдали для других стран на более ранней фазе пандемии [2]. См. Рис. 1, на котором показан возможный прогнозирующий корреляционный вывод данных 26 мая 2020 г.

    Рис. 1. Распространенность% ЛТИ в европейских странах отрицательно коррелировала со случаями COVID-19 на миллион населения (26 мая 2020 г.).

    COVID-19, коронавирусная болезнь 2019; ЛТБИ, латентная туберкулезная инфекция.

    https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008969.g001

    В различных иммунореактивных популяциях туберкулина в европейских странах число случаев COVID-19 на миллион населения отрицательно зависит от% ЛТИ на каждой анализируемой стадии пандемии. .Однако эта отрицательная корреляция, наблюдаемая со смертностью на миллион населения, не достигает статистической значимости, как можно было бы частично ожидать от отдельных лиц / компонентов населения без достаточного защитного «тренированного иммунитета» или клеточно-опосредованного иммунитета, склонного к заражению, и отсутствия корректировки других скрытых факторов. переменные, включая, помимо прочего, возраст, медицинскую практику, медицинскую инфраструктуру и поддержку. Ожидается, что преобразование данных и их корректировка для смешивающих переменных, как это сделано в недавних отчетах [3,4], еще больше улучшит корреляцию, наблюдаемую в текущем исследовании, но ее актуальность не может быть гарантирована; скорее, мы должны оставить место для других потенциальных защитных переменных, которые могут быть обнаружены, обсуждены и оценены.Короче говоря, независимо от вакцинации БЦЖ у детей, клеточно-опосредованная иммунореактивность туберкулина или распространенность «LTBI» могут считаться более важными для оценки функционального потенциально защитного тренированного иммунитета и клеточно-опосредованного иммунитета населения.

    Сила утверждения заключается в большой популяции, затронутой исследованием, т.е. 1413367 пациентов с COVID-19 (около 25% от общего числа случаев заболевания в мире на 26 мая 2020 г.) [23]; представляющие 20 различных групп / популяций% распространенности ЛТИ из стран, начиная от никогда до нынешней политики обязательной вакцинации БЦЖ; сопоставимая инфраструктура здравоохранения, рекомендации по скринингу и отчетности, а также аналогичное распределение по возрасту и полу и другие смешивающие переменные.Корреляционный анализ неизменно указывает на одну и ту же ассоциацию во всех 3 различных временных точках оцененной эпидемической кривой, что указывает на потенциальное защитное воздействие иммунореактивности населения на микобактериальные антигены независимо от источника (БЦЖ или микобактерии окружающей среды). Таким образом, распространенность ЛТИ в странах вполне может удовлетворительно объяснить влияние COVID-19 независимо от рассмотрения политики вакцинации БЦЖ или ее реализации [3,4,14].

    Государства, принадлежащие бывшей Восточной и Западной Германии, представляют собой особый случай для проверки текущих утверждений в отношении других недавно опубликованных исследований, которые обнаруживают защитную роль политики вакцинации БЦЖ в отношении заболеваемости и смертности от COVID-19.В настоящее время официальные оценки распространенности ЛТИ в Восточной и Западной Германии отсутствуют [21]. Однако, согласно исследованию отслеживания контактов с туберкулезом, проведенному в полицейской академии в 2006 году Дилом и его коллегами, расчетная дифференциальная положительная реакция на ТКП у персонала (возрастная группа от 15 до 62 лет) из Восточной и Западной Германии составляла 27% ЛТИ (89,2% вакцинированных БЦЖ). ) и 16% ЛТИ (30,7% вакцинированных БЦЖ) соответственно [25]. Если предположить, что выборка является репрезентативной для населения, ежегодное снижение на 8% положительности TST, как ожидалось из предыдущих оценок для взрослых [16], предсказывает, что западные немцы уже достигли среднего фонового уровня 9.2% ЛТБИ для Германии в 2017 году, в то время как восточные немцы, возможно, все еще имеют более высокий клеточно-опосредованный иммунитет и тренированный иммунитет, как можно было ожидать, исходя из оценки преобладающего ЛТБИ в 22,5% для той же возрастной группы (сейчас от 30 до 78 лет) (S1 Файл). Наблюдаемая средняя заболеваемость COVID-19 в Восточной Германии (102,99 на миллион) неизменно оставалась ниже, чем в Западной Германии (214,55 на миллион), согласно оценке, доступной на 22 мая 2020 года на https://www.citypopulation.de/ ru / germany / covid / (за исключением городов-государств Берлин, Бермен и Гамбург) [17 августа 2020 г. заболеваемость была следующей: Восточная Германия 121.74 на миллион; Западная Германия - 262 на миллион] (файл S1). Аналогичным образом, согласно имеющимся данным на https://www.citypopulation.de/en/germany/covid/, в Восточной Германии до сих пор постоянно наблюдается более низкая смертность, несмотря на более высокое пожилое население [3]. Страны южного полушария Австралия и Новая Зеландия с сопоставимой распространенностью ЛТИ (Австралия: 10,12%; Новая Зеландия: 11,36%), предположительно со сравнимыми смешивающими переменными (например, социальная и медицинская практика, доступ к услугам здравоохранения, инфраструктура, состав населения , возрастное распределение, общее состояние здоровья и т. д.) в европейские страны и на аналогичной стадии пандемии (уже пройден первый пик инфекций) испытали довольно благоприятное воздействие COVID-19 (Австралия: 280 случаев и 4 смертельных случая на миллион; Новая Зеландия: 312 случаев и 4 смерти на миллионов по состоянию на 26 мая 2020 г.), что наблюдалось для европейской страны Словакии с более высокой распространенностью ЛТИ (12,7% ЛТИ; 277 случаев и 5 смертей на миллион по состоянию на 26 мая 2020 г.) [23]. Также могут быть задействованы другие потенциально защитные переменные, которые могут способствовать снижению заболеваемости и смертности, такие как уровни витамина D, уровни цинка и т. Д., что может выходить за рамки текущего обсуждения [24,26]. Поразительно, что аналогичная отрицательная ковариация заболеваемости и смертности от COVID-19 с предполагаемой распространенностью «ЛТИ» может быть замечена в группах других стран / популяций, которые, как можно предположить, имеют сопоставимые факторы, и на аналогичной стадии пандемии с целью для сравнения, например, заболеваемость COVID-19 на миллион населения в 4 наиболее пострадавших странах Южной Америки (> 1500 случаев на миллион населения), а именно в Бразилии (1847 случаев на миллион;% ЛТИ: 26.05), Эквадора (2121 случай на миллион;% ЛТБИ: 18,2), Перу (3941 случай на миллион;% ЛТБИ: 17,32) и Чили (4082 случая на миллион;% ЛТБИ: 13,79), увеличились с уменьшением% ЛТБИ (идеально отрицательная ковариация) независимо от их политики вакцинации БЦЖ или охвата по состоянию на 26 мая 2020 г. [23] (см. файл S1). Среди них Эквадор не имеет действующей политики вакцинации, в то время как она применялась в прошлом; в остальных 3 странах действует универсальная политика вакцинации БЦЖ, причем Чили сообщает о наиболее широком охвате вакциной.Однако следует отметить, что эти сравнения / ковариации начнут становиться надежными / стабильными после того, как по крайней мере все страны с предполагаемыми схожими искажающими факторами пройдут пик инфекций [24], и постепенно достигнут максимального уровня достоверности в конце текущего периода. пандемия - когда становится известен исход каждой инфекции.

    Множественные прошлые исследования показывают, что наличие туберкулиновой реактивности, а не анамнез вакцинации БЦЖ у молодых и пожилых людей отрицательно коррелирует с частотой ряда заболеваний, включая респираторные заболевания [1,3–12,15] и пожилых людей. , было рекомендовано оставаться положительным на ТКП, чтобы снизить вероятность неродственного заболевания и пневмонии [9,10].Следует помнить, что вакцинация БЦЖ не обязательно вызывает клеточно-опосредованный иммунный ответ с одинаковой скоростью, и также сообщается о потере с возрастом, отсутствии повторного заражения и подавлении иммунитета. В свете представленного наблюдения можно предположить, что текущие испытания / исследования, оценивающие влияние вакцинации БЦЖ на инфекции COVID-19 [1,13], в том числе недавно завершившееся в Израиле и опубликованное в JAMA [14], могут предоставить более объективные выводы о включении оценок «обученного иммунитета» и опосредованного гетерологичными клетками иммунного ответа участников / популяций исследования [5,12].

    Здесь уместно упомянуть, что статистические корреляции, независимо от того, насколько они значимы из значения ковариации / корреляции, и связанных уровней значимости p -значения, они никогда не указывают на причинно-следственную связь. До тех пор, пока причинно-следственные связи не будут однозначно установлены для переменных, основанных на доказательствах, следует лучше избегать попыток делать прогнозы / прогнозы и переобучения данных, что создает ложное ощущение причинно-следственной связи.Статистическая корреляция COVID-19 с политикой вакцинации БЦЖ, охватом или годом внедрения, которая представлена ​​в литературе с использованием сильно преобразованных переменных, которые дают высокое значение R 2 с низким значением p и активно обсуждаются, даже если было доказано, что они в равной степени не имеют интервенционного использования в текущем сценарии, поскольку нет средств, чтобы вернуться в прошлое и вакцинировать нынешнее уязвимое население пожилых людей и людей с сопутствующими заболеваниями или изменить валовой внутренний продукт (ВВП), уровень миграции, плотность населения и др.[2–4]. Скорее, ресурсы можно было бы направить для оценки / исследования потенциально защитных коварирующих переменных, которые, возможно, могут иметь причинно-следственную связь, с использованием соответствующих средств контроля и поддающихся вмешательству, независимо от того, насколько слабой может показаться эта взаимосвязь.

    Целевые исследования с использованием имеющихся историй болезни или эпидемиологических обследований, подкрепленных последующими клиническими испытаниями с подходящим контролем для коррелятов «обученного иммунитета» и гетерологичного клеточно-опосредованного иммунитета, рекомендуется для окончательной оценки биологической значимости / доказательств текущего и ранее наблюдаемого корреляции или их отсутствие, чтобы положить конец продолжающимся спорам и прийти к более значимому выводу об интервенционном использовании неспецифического тренированного иммунитета и гетерологичного клеточно-опосредованного иммунитета в борьбе с COVID-19.

    Тренированный иммунитет, индуцированный вакциной БЦЖ, и COVID-19: Protective или Bysta

    Введение

    Коронавирусы (CoV) известны с 1930-х годов, и они вызывают широкий спектр заболеваний как у животных, так и у людей. С 1960-х годов было идентифицировано семь человеческих альфа- и бета-КоВ. Однако опасные для жизни патогенные штаммы начали передаваться от животных к людям в конце 2002 года, вызывая тяжелые респираторные расстройства. 1–4 Эти штаммы представляют собой бета-КоВ, такие как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), который появился в 2002/2003 году в Китае, а десятью годами позже коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (БВРС-КоВ) возник в Ближневосточный регион. 1–3,5–7 В конце 2019 года в Ухане (Китай) появился новый штамм коронавируса, а в феврале 2020 года он был назван коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) из-за филогенетического сходства ( 79,5%) с SARS-CoV. 8 Этот вирус быстро распространился между странами и внутри других стран, вызвав коронавирусную болезнь-2019 (COVID-19) и вызвав чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения. В марте 2020 года Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку COVID-19 глобальной пандемией. 9 По данным ВОЗ на 14 февраля 2021 года, эта глобальная вспышка COVID-19 привела к примерно 108 246 992 подтвержденным случаям заболевания и более 2386 717 смертельным исходам во всем мире. 10 Чтобы быстро сдержать эту вспышку, последовательность генома SARS-CoV-2 была обнаружена в течение нескольких недель после появления вируса. Параллельно с несколькими репозиционированными противовирусными препаратами (такими как ремдесивир), 11–28 несколько многообещающих вакцин-кандидатов (таких как Ad5-nCoV, 29 мРНК-1273, 30 PiCoVacc и INO-4800 31 ) проходят клинические испытания. учился.В настоящее время доступны вакцины против COVID-19, такие как вакцина Pfizer-BioNTech COVID-19, вакцина Moderna COVID-19, вакцина Janssen (Johnson & Johnson) COVID-19 и вакцина AstraZeneca / Oxford COVID-19. 32

    Учитывая острую необходимость усиления иммунного ответа населения и противодействия быстро распространяющейся пандемии COVID-19, 33,34 индукция тренированного иммунитета может быть потенциальным защитным подходом против инфекций до разработки эффективной терапии. 35 Тренированный иммунитет означает длительную гиперактивацию врожденной иммунной системы (моноцитов, макрофагов и естественных киллеров (NK) клеток) по отношению к неродственным инфекциям. Вакцина Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ), которая десятилетиями использовалась против туберкулеза (ТБ), является одним из наиболее ярких примеров индукции тренированного иммунитета. БЦЖ показывает пониженную восприимчивость к неродственным инфекционным агентам, особенно к инфекциям дыхательных путей, таким как вирус гриппа A, респираторно-синцитиальный вирус (RSV) и вирус простого герпеса 2 типа (HSV2). 36–41 Интересно, что страны с обязательной вакцинацией БЦЖ коррелируют с низким числом подтвержденных случаев COVID-19, а также со снижением смертности. 42–46 Эту обратную корреляцию можно отнести к долгосрочному усилению механизмов врожденного иммунитета (тренированный иммунитет, индуцированный БЦЖ). Однако сравнение стран, где вакцина БЦЖ используется, со странами, где она не используется, может зависеть от различных факторов, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, уровень тестирования на COVID-19, стадию пандемии в каждой стране, клиническую помощь, профилактику инфекций. и политики контроля.Кроме того, климатические и городские различия между странами влияют на подтвержденные случаи COVID-19. 47,48 Более того, поскольку он все еще находится в разгаре пандемии COVID-19 и число случаев заболевания продолжает расти даже в странах с вакцинами БЦЖ, считается, что слишком рано делать незрелые выводы, основанные только на экологических исследованиях. Следовательно, чтобы сделать выводы относительно вакцины БЦЖ и COVID-19, необходимы клинические исследования в поддержку экологических исследований. ВОЗ заявила, что нет никаких доказательств того, что вакцина БЦЖ может защитить от COVID-19, и они все еще ждут результатов клинических испытаний. 49 В обзоре использован сборник опубликованных статей о КоВ и вакцинации БЦЖ. Этот обзор посвящен перекрестной защите, индуцированной БЦЖ, и приобретению обученного иммунитета, а также корреляции между этим обученным иммунитетом, индуцированным вакциной БЦЖ, на COVID-19.

    Коронавирусы, симптомы и прогноз COVID-19

    Коронавирусы (CoV) - это группа вирусов, поражающих людей и животных. Существует четыре CoV (229E, NL63, OC43 и HKU1), которые характеризуются низкой патогенностью.Более патогенными CoV, вызывающими смертельные заболевания, являются SARS-CoV, который возник в Китае, и MERS-CoV, который возник в регионе Ближнего Востока. 1–3,5–7,50,51 В настоящее время мы живем в условиях глобального кризиса, вызванного SARS-CoV-2. 50,52–54 В декабре 2019 года ВОЗ зарегистрировала первые случаи COVID-19 на рынке морепродуктов в городе Ухань, провинция Хубэй, Китай. 8 В течение месяца вирус распространился из Ухани в другие районы Китая и за его пределами.

    Передача от человека к человеку часто происходит при тесном контакте. 55 Первоначально передача происходит воздушно-капельным путем, образующимся при чихании, кашле или даже разговоре. Загрязненные капли оседают в различных частях тела, таких как нос, рот, легкие и глаза. 56,57 Кроме того, вирус может распространяться при прикосновении к загрязненным поверхностям или предметам. 56,58 SARS-CoV-2 может инфицировать желудочно-кишечный тракт, и он был выделен из фекальных мазков. 26 Следовательно, вирус может распространяться фекально-оральным путем. 26,59,60 Передача по воздуху возможна в определенных условиях.

    Симптомы COVID-19 у разных людей различаются - от бессимптомной инфекции до серьезной дыхательной недостаточности. 61 Лихорадка, кашель, утомляемость, легкая одышка, боль в горле, головная боль и конъюнктивит являются частыми симптомами заболевания. 62–64 Поражение желудочно-кишечного тракта с диареей, тошнотой и рвотой было зарегистрировано в более низком проценте случаев. Ли и др. 65 предположили, что SARS-CoV-2 может иметь нейроинвазивный потенциал, поскольку проникновение вируса в центральную нервную систему может способствовать развитию дыхательной недостаточности у некоторых пациентов.Сообщенные гипосмия и гипогевзия, испытываемые людьми с COVID-19, также могут указывать на потенциальный нейротропизм этого вируса. 66 Нейроинвазивная способность SARS-CoV-2 остается плохо изученной. 67 Смертность от COVID-19 ниже, чем от SARS-CoV (10%) и MERS-CoV (35%). 58,68 Однако пока рано оценивать реальный уровень смертности от этого заболевания, учитывая быстрое распространение COVID-19. Старость, ишемическая болезнь сердца, гипертония, сахарный диабет, хронические заболевания легких, рак и пациенты, получающие иммунодепрессанты, являются основными факторами риска неблагоприятных исходов. 59

    Вакцина БЦЖ и ее влияние на вирусные инфекции

    БЦЖ как живая аттенуированная вакцина против туберкулеза была разработана на основе вирулентного штамма Mycobacterium bovis ( M. bovis ) в Институте Пастера в Париже. В 1950-х годах клинические испытания вакцины БЦЖ были начаты как в Великобритании, так и в США, и, соответственно, использование вакцины БЦЖ было рекомендовано Великобританией, но в США оно было ограничено только группами высокого риска. С тех пор большинство стран следовали политике вакцинации БЦЖ.Распространение вакцины БЦЖ во многих лабораториях по всему миру и повторное пересевание в разные страны привело к появлению фенотипически различных штаммов вакцин. 69 Продолжаются исследования, направленные на определение влияния геномного разнообразия среди штаммов вакцины БЦЖ.

    Существует доступная база данных о политике и практике BCG во всем мире, BCG World Atlas. 70 Вакцина БЦЖ никогда не использовалась в национальной программе вакцинации Италии.Испания, Германия и Великобритания прекратили систематическую вакцинацию БЦЖ в 1981, 1998 и 2005 годах соответственно. 71 В настоящее время страны, в которых действует обязательная политика BCG, включают Аргентину, Бразилию, Болгарию, Чили, Китай, Египет, Эстонию, Иран, Ирландию, Японию, Мексику, Польшу, Сингапур, Южную Африку, Тайвань, Таиланд и Турцию. 70,71 Для получения информации о текущей и прошлой политике и практике вакцинации БЦЖ для более чем 180 стран используются Атлас мира BCG и интерактивная карта. 70 БЦЖ назначается новорожденным с высоким защитным эффектом против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, но этот эффект значительно ниже против легочного туберкулеза. В случае взрослых вакцинация БЦЖ не защищает в полной мере от легочного туберкулеза, что может объяснить, почему туберкулез является одной из основных причин смерти во всем мире.

    Интересно, что БЦЖ также снижает младенческую смертность, что может быть связано с неспецифической перекрестной защитой от других, неродственных патогенов. 72 Вакцина БЦЖ показывает более низкий риск развития инфекций дыхательных путей, таких как вирус гриппа A, RSV и HSV2. 36–41 Кроме того, благодаря вакцинации БЦЖ исследования в Западной Африке показали значительное снижение смертности от малярии, сепсиса, респираторных инфекций и проказы. В целом во многих странах наблюдается снижение детской смертности из-за вакцинации БЦЖ. 73 Кроме того, БЦЖ может использоваться при лечении других заболеваний, таких как рак мочевого пузыря, бородавки, лейшманиоз, кандидоз и астма. 74 В таблице 1 показано неспецифическое действие вакцины БЦЖ на различные вирусные инфекции.Кроме того, вакцина БЦЖ помогает в производстве других вакцин против патогенных бактерий и вирусов. Это связано с его безопасностью в течение длительного времени для вакцинированных новорожденных, детей и взрослых, а также с тем, что антигены БЦЖ могут действовать как адъюванты, вызывая врожденные и адаптивные иммунные ответы. 73 У людей ограниченные клинические данные свидетельствуют о том, что вакцинация БЦЖ может оказывать нецелевое защитное действие против вирусных инфекций. Было проведено множество исследований, чтобы объяснить механизмы, лежащие в основе этих нецелевых защитных эффектов БЦЖ. 37,75,76

    Таблица 1 Обзор неспецифических эффектов вакцины БЦЖ, описанных для различных вирусных инфекций (адаптировано из Moorlag et al. 77 )

    Иммунный ответ на вакцину БЦЖ

    Как правило, вакцины работают за счет активации адаптивного иммунного ответа и формирования иммунологической памяти об антиген-специфических Т- и В-клетках, направленных на патогены. 95 После вакцинации БЦЖ бациллы распознаются и идентифицируются в месте инокуляции нейтрофилами, макрофагами и дендритными клетками (ДК), чтобы запустить иммунный ответ (Рисунок 1), где патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) выражаются микобактериями. (такие как пептидогликан, арабиногалактан и миколиновые кислоты) взаимодействуют с рецепторами распознавания образов (PRR), экспрессируемыми на клетках врожденного иммунитета, стимулируя макрофаги, созревание DC и высвобождение провоспалительных цитокинов. 96–99

    Рисунок 1 Схематическое изображение иммунного ответа, вызванного вакцинацией БЦЖ.

    Примечания: Во-первых, нейтрофилы, макрофаги и дендритные клетки распознают БЦЖ в месте посева. Затем активированные дендритные клетки мигрируют в лимфатические узлы, активируя адаптивные иммунные клетки. CD4 + и CD8 + Т-клетки активируются, высвобождая IFN-γ и гранзимы. Активация В-клеток приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток с высвобождением антиген-специфических антител.

    PRR, которые участвуют в распознавании и интернализации БЦЖ, включают toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы, подобные домену олигомеризации нуклеотидов (NOD), рецепторы комплемента (CR3 и CR4), рецепторы CD14 и рецепторы C-типа. лектины, такие как специфичная для дендритных клеток молекула межклеточной адгезии, захватывающая неинтегрин (DC-SIGN). 96,99 Созревание и миграция DC к ближайшим вторичным лимфоидным тканям или селезенке связаны с повышенной экспрессией костимулирующих молекул (CD40, CD80, CD83 и CD86). 100 Антиген (Ag) 85, который обнаружен в клеточной стенке БЦЖ и M. tuberculosis , запускает выработку фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкина 1-бета (IL-1β) и IL-6, что приводит к провоспалительному состоянию для активации иммунных клеток. 101

    Адаптивный иммунный ответ развивается, когда антигенпрезентирующие клетки (DC, макрофаги и B-клетки) представляют антигенные пептиды на MHC и первичных T-клетках в лимфатических узлах. 102 В лимфатических узлах DC, инфицированные BCG, высвобождают IL-6, IL-12 и TNF-α, а также запускают активацию CD4 + и CD8 + T-клеток с высокой продукцией IFN-γ. 103 Через десять недель после вакцинации в крови микобактерии CD8 + Т-клетки пролиферируют и высвобождают IFN-γ и экспрессируют гранзимы. 104 Кроме того, IFN-γ, TNF-α и IL-2 высвобождаются активированными Th2 CD4 + Т-клетками. 105 Более того, нейтрофилы, инфицированные БЦЖ, объединяются с ДК (инфицированные БЦЖ), стимулируя ответы антиген-специфичных Т-клеток. 106 Высвобожденный IFN-γ активирует В-клетки и приводит к образованию клеток памяти и плазматических клеток, высвобождая антиген-специфические антитела, которые способны опсонизировать БЦЖ и M.tuberculosis , подавляющий рост внутриклеточных бактерий. 107

    Вакцина БЦЖ перепрограммирует врожденный иммунитет (тренированный иммунитет)

    Как следствие вакцинации БЦЖ усиленный неспецифический ответ на неродственные патогены опосредуется индукцией клеток врожденного иммунитета, включая моноциты / макрофаги и NK-клетки, и не зависит от Т- и В-клеточных ответов (тренированный иммунитет) (рис. 2). Тренированный иммунитет после вакцинации БЦЖ связан с повышенным продуцированием провоспалительных цитокинов (например,грамм. TNF-α, IL-1β и IL-6), обеспечивая значительную защиту от различных вирусных инфекций. 108,109

    Рисунок 2 Тренированный иммунитет, опосредованный эпигенетическим репрограммированием моноцитов.

    Одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе тренированного иммунитета, является эпигенетическое перепрограммирование моноцитов посредством модификаций гистонов (метилирование и ацетилирование гистона) в регуляторных элементах конкретных генов (таких как TNF-α, IL-6 и IL-1β). ). 43,109,110 Эта модификация гистона приводит к увеличению доступности хроматина и облегчению транскрипции генов, что связано с усилением антимикробных реакций и улучшением функции клеток. 110 Соответственно, когда моноциты, обученные эпигенетической БЦЖ, подвергаются действию другого патогена (вирусы и бактерии как патоген-ассоциированные молекулярные паттерны), PPR легко и быстро распознают его, что приводит к увеличению продукции цитокинов (например, TNF-α, IL-1β и Ил-6). 95 Кроме того, метаболическое перепрограммирование приводит к избирательному накоплению или истощению некоторых метаболитов, которые регулируют эпигенетические изменения.

    Вакцина БЦЖ как средство против COVID-19

    SARS-CoV-2 - вирус с одноцепочечной РНК. Жизненно кодируемый структурный белок в его цепи РНК - это гликопротеин Spike (S), который состоит из трех гетеродимеров S1-S2, которые связываются с рецептором пневмоцитов типа II ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2). SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева путем эндоцитоза, а затем размножается в цитоплазме, что приводит к апоптозу клеток из-за стресса, связанного с производством белка. Коронавирусная РНК сама по себе работает как PAMP и распознается PRR или TLR, что приводит к хемокинетическому выбросу, который вызывает миграцию и активацию нейтрофилов, что приводит к разрушению стенок альвеолярных капилляров.На микроскопическом уровне это приводит к потере границы раздела между внутриальвеолярным пространством и окружающей стромой, и впоследствии жидкости просачиваются и заполняют альвеолярные мешочки. 111 Тренированный иммунитет может иметь потенциальный защитный эффект от COVID-19.

    Была изучена связь некоторых вакцин (например, БЦЖ, пневмококка взрослых и сезонного гриппа взрослых) со смертностью от COVID-19, что позволяет предположить, что у лиц, вакцинированных БЦЖ, уровень смертности снизился. 43,112 БЦЖ, как наиболее яркий пример индукции тренированного иммунитета, демонстрирует защиту широкого спектра действия, которая действует не только против туберкулеза, но и против других инфекций, особенно инфекций дыхательных путей. 36–41,72 Интересно, что в нескольких экологических исследованиях было обнаружено, что существует обратная корреляция между вакцинацией БЦЖ и распространенностью и смертностью от COVID-19, что свидетельствует о потенциальном защитном эффекте БЦЖ против COVID-19. 42–46,113–116

    Взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунной системой играет решающую роль в защите от вирусных инфекций.Хотя в текущем обзоре основное внимание уделяется обученному иммунитету, связанному с вакциной БЦЖ, с точки зрения COVID-19, недавно было сообщено о другом механизме перекрестной защиты, поскольку вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2, поскольку было показано, что БЦЖ содержат аналогичные 9-аминокислотные последовательности с SARS-CoV-2, и эти близкородственные пептиды обладают сродством связывания от умеренного до высокого с обычными молекулами HLA класса I. 117

    Более того, вакцинация БЦЖ может модулировать противовоспалительные цитокиновые и хемокиновые ответы, предотвращая госпитализацию и приводя к менее тяжелым случаям COVID-19. 118119 Это можно объяснить предположением, что вакцина БЦЖ модулирует врожденную иммунную систему.

    На основании этих исследований, страны, включившие вакцину БЦЖ в свои национальные программы вакцинации (страны БЦЖ), показывают меньшее количество подтвержденных случаев COVID-19 на миллион жителей, чем страны, в которых отсутствует политика вакцинации БЦЖ (страны, не применяющие вакцину БЦЖ) (Рисунок 3). 43,116,120 Кроме того, количество смертей на миллион жителей в странах с вакциной BCG ниже, чем в странах, не принимающих BCG (рис. 3C и D). 43,116,120 Эскобар и др. 8 показали, что каждое увеличение индекса БЦЖ на 10% было связано со снижением смертности от COVID-19 на 10,4%. Также Gallagher et al. 112 обнаружили, что 64% ​​-ное снижение логарифма (10) смертности на 10 миллионов населения связано с вакцинацией БЦЖ. Более того, наблюдалась отрицательная корреляция между случаями и летальным исходом COVID-19 и годами после введения БЦЖ. 121 Исследование (опубликованное в октябре 2020 года) также выявило меньшее количество случаев COVID-19 в странах BCG, включая Афганистан, Индию, Бангладеш, Непал и Японию, по сравнению со странами, не входящими в BCG, включая США, Великобританию, Канаду, Италию и Испанию. 122

    Рисунок 3 Защитный эффект вакцины БЦЖ против COVID-19.

    Примечания: ( A ) случаев COVID-19 в разных странах, начиная со дня, когда число случаев превысило 2 случая на миллион, до нескольких месяцев пандемии (апрель 2020 г.). Кривые для стран без программы вакцинации БЦЖ показаны на желтом фоне, а кривые для стран с программой вакцинации БЦЖ при рождении - на розовом фоне, ( B ) Подтвержденных случаев / на миллион жителей в странах, принимающих БЦЖ и не принимающих БЦЖ, ( C ) смертей на миллион жителей и ( D ) коэффициенты смертности в странах, где и не применяют вакцину BCG.Этот показатель основан на данных, собранных до апреля 2020 года. ** Статистически значимые различия между группами. Воспроизведено по материалам Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Границы иммунологии . 2020; 11: 970. Авторские права © 2020 Ковиан, Ретамаль-Диас, Буэно и Калергис. Лицензия Creative Commons Attribution License (CC BY). 43

    Отрицательная корреляция между плановой вакцинацией младенцев БЦЖ и распространением COVID-19 среди молодых людей была зафиксирована в разных странах в нескольких исследованиях. 123–125 Вакцинация БЦЖ в возрасте до 25 лет показала защитный эффект против COVID-19. 121,123,125 Двадцать семь стран, принимающих БЦЖ (при рождении или в детстве), показали более низкую смертность, чем в 23 странах, не принимающих БЦЖ (P <0,001). 123

    Большинство этих корреляционных экологических исследований проводились в течение первых нескольких месяцев пандемии COVID-19. 42–46,126 Как и в любом наблюдательном эпидемиологическом исследовании, собранные данные (такие как данные на Рисунке 3) интерпретируются только как гипотеза, для подтверждения которой требуются дальнейшие подробные исследования.Таким образом, необходимы дальнейшие исследования с учетом различий между странами, включая демографические характеристики, социально-экономический статус, климат, уровень тестирования, стадию пандемии и протоколы профилактики инфекций.

    Важно отметить, что клинические исследования также необходимы, чтобы сделать вывод о роли вакцины БЦЖ против COVID-19. 49 Соответственно, некоторые страны начали клинические исследования, чтобы подтвердить, может ли вакцина БЦЖ защитить медицинских работников от инфекции SARS-CoV-2, и набор участников этих клинических испытаний начался (таблица 2). 127,128 В таблице 2 показаны различные клинические испытания по всему миру, в которых планируется рандомизировать кумулятивно более 10 000 медицинских работников, прошедших вакцинацию БЦЖ. В каждом исследовании измеряются разные первичные исходы. В случае австралийского и американского дизайнов они оценивают частоту COVID-19 и симптомы заболевания; однако голландская группа в первую очередь обращает внимание на прогулы медицинских работников. Четвертое обсервационное исследование случай-контроль в Египте начало набор положительных случаев COVID-19 и сравнивает тяжесть заболевания у пациентов грудного отдела. 129 Еще одно исследование в Германии проводится с целью проверить, может ли VPM1002 (рекомбинантный вакцинный штамм, полученный из БЦЖ) защитить медицинских работников или пожилых пациентов от COVID-19. 130

    Таблица 2 Характеристики продолжающихся клинических испытаний вакцины БЦЖ для профилактики COVID-19.

    Основываясь на результатах этих клинических исследований, мы можем подтвердить, существует ли защитный эффект вакцинации БЦЖ против COVID-19.Однако для ответа на многие вопросы об этой защите потребуются дальнейшие исследования. Во-первых, как долго сохраняется гетерологичный иммунитет, вызванный вакциной БЦЖ, после вакцинации БЦЖ? И если этот натренированный иммунитет продержится несколько месяцев после вакцинации, то постепенно снизится. Во-вторых, когда лучше всего проводить вакцинацию БЦЖ? И если вакцинация БЦЖ в раннем возрасте (в возрасте до девяти месяцев) лучше влияет на респираторные инфекции и COVID-19, чем более поздние прививки? 43,131 Важно, чтобы эти вопросы были тщательно изучены, чтобы ответить на все высказанные опасения относительно недостаточности доказательств между вакцинацией БЦЖ и защитой от COVID-19. 132 Кроме того, все еще необходимы механистические исследования, чтобы расшифровать механизмы, лежащие в основе корреляции между тренированным иммунитетом, индуцированным БЦЖ, и COVID-19.

    До сих пор ВОЗ по-прежнему рекомендует использовать вакцину БЦЖ против COVID-19 только в рандомизированных контролируемых испытаниях по ряду причин: а) неопределенная способность БЦЖ защищать от COVID-19, б) нехватка вакцины БЦЖ, в ) ложное ощущение безопасности; г) на вакцину БЦЖ может повлиять последующее введение другой вакцины; д) повышение иммунитета с помощью БЦЖ может усугубить COVID-19 у некоторых пациентов в критическом состоянии. 133,134 Другой важный аспект относится к усилению врожденного иммунного ответа на БЦЖ и осложнений у пациентов с COVID-19 из-за чрезмерного цитокинового ответа. Эта гипотеза требует дальнейшего уточнения, поскольку было замечено, что у здоровых людей, вакцинированных БЦЖ, вырабатывается тренированный иммунитет, который усиливает противомикробные свойства и снижает вирусную нагрузку, что приводит к уменьшению воспаления и симптомов. 44,135 Напротив, пожилые люди как группа высокого риска имеют недостаточный противовирусный ответ, что приводит к высокой вирусной нагрузке и системному воспалению.Предположение о том, что индукция тренированного иммунитета БЦЖ может обеспечить защиту от COVID-19, должно быть оценено в рандомизированных клинических испытаниях.

    Интересно, что индукция квалифицированного иммунитета против COVID-19 может не ограничиваться БЦЖ, поскольку предполагается, что пероральные вакцины против полиомиелита защищают от неродственных вирусных инфекций, а рекомбинантная вакцина на основе БЦЖ (VPM1002) также может рассматриваться для клинических испытаний. 136 Таким образом, вакцина БЦЖ или другие обученные индукторы иммунитета, которые обеспечивают неспецифическую защиту, будут важным инструментом в ответ на COVID-19 и будущие пандемии.

    Заключение

    В настоящее время пандемия COVID-19 поставила весь мир в беспрецедентный кризис, который требует быстрой разработки эффективной вакцины или лечения. БЦЖ, как живая аттенуированная вакцина, снижает младенческую смертность из-за неспецифической перекрестной защиты от других неродственных патогенов, включая инфекции дыхательных путей. В течение первых месяцев пандемии несколько эпидемиологических исследований выявили обратную корреляцию между вакцинацией БЦЖ и заболеваемостью и смертностью от COVID-19.Поскольку ведутся споры о неспецифической защите БЦЖ, ожидается, что результаты нескольких текущих клинических испытаний в разных странах подтвердят корреляцию между вакцинацией БЦЖ и COVID-19, и следует соблюдать осторожность при интерпретации связанных результатов. Прежде чем размышлять о практике и политике вакцинации, необходимо получить убедительные доказательства любой защитной роли вакцинации БЦЖ.

    Благодарности

    Все рисунки созданы с помощью BioRender.com. Работа KM поддерживается грантом для стартапов Университета ОАЭ № G3347 и UAEU-UPAR-Grant № G3458.

    Авторские взносы

    Все авторы внесли существенный вклад в концепцию и дизайн, сбор данных, анализ и интерпретацию данных; принимал участие в написании статьи или ее критическом пересмотре на предмет важного интеллектуального содержания; согласился представить в текущий журнал; дал окончательное одобрение версии, которая будет опубликована; и соглашаемся нести ответственность за все аспекты работы.

    Раскрытие

    Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в данной работе.

    Список литературы

    1. Коулман С.М., Фриман МБ. Коронавирусы: важные новые патогены человека. Дж Вирол . 2014. 88 (10): 5209–5212. DOI: 10.1128 / JVI.03488-13

    2. Лау СКП, Ву ПСИ, Ли КСМ и др. Коронавирусоподобный вирус тяжелого острого респираторного синдрома у китайских подковоносов. Proc Natl Acad Sci U S A . 2005. 102 (39): 14040–14045. DOI: 10,1073 / PNAS.0506735102

    3. Dar HA, Waheed Y, Najmi MH, et al. Дизайн мультиэпитопной субъединичной вакцины против COVID-19 на основе белка-шипа SARS-CoV-2: анализ in Silico. Дж. Иммунол Рес . 2020; 2020: 1–15. DOI: 10.1155 / 2020/8893483

    4. Абид С.А., Сухайль А., Аль-Кадми И.М. и др. Биосенсоры как будущий подход к диагностике COVID-19. Life Sci . 2021; 273: 119117. DOI: 10.1016 / j.lfs.2021.119117

    5. Корман В.М., Итете Н.Л., Ричардс Л.Р. и др. Укоренение филогенетического древа коронавируса ближневосточного респираторного синдрома путем характеристики конспецифического вируса африканской летучей мыши. Дж Вирол . 2014. 88 (19): 11297–11303. DOI: 10.1128 / JVI.01498-14

    6. van Boheemen S, de Graaf M, Lauber C, et al. Геномная характеристика недавно открытого коронавируса, связанного с острым респираторным дистресс-синдромом у людей. мБио . 2012; 3 (6): e00473. DOI: 10.1128 / mBio.00473-12

    7. Заки AM, ван Бохемен С., Bestebroer TM, Osterhaus ADME, Fouchier RAM. Изоляция нового коронавируса от человека с пневмонией в Саудовской Аравии. N Eng J Med .2012. 367 (19): 1814–1820. DOI: 10.1056 / NEJMoa1211721

    8. Эскобар Л. Е., Молина-Крус А., Барильяс-Мьюри С. Вакцина БЦЖ. Защита от тяжелого коронавирусного заболевания 2019 (COVID19). medRxiv . 2020. doi: 10.1101 / 2020.05.05.200

    9. ВОЗ. ВОЗ объявляет вспышку COVID-19 пандемией; 2020. Доступно по адресу: http://www.euro.who.int/en/health-topics/health-emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/3/who-announces-covid-19-outbreak -пандемия. По состоянию на 4 марта 2021 г.

    10.КТО. Коронавирусная болезнь, Еженедельный эпидемиологический отчет - февраль 2021 г .; 2021. Доступно по адресу: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update—16- февраля-2021. По состоянию на 4 марта 2021 г.

    11. Ван М., Цао Р., Чжан Л. и др. Ремдесивир и хлорохин эффективно подавляют недавно появившийся новый коронавирус (2019-nCoV) in vitro. Ячейка Res . 2020; 30 (3): 269–271. DOI: 10.1038 / s41422-020-0282-0

    12. Holshue ML, DeBolt C., Lindquist S, et al. Первый случай нового коронавируса 2019 года в США. N Eng J Med . 2020; 382 (10): 929–936. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001191

    13. Рейна Дж. Ремдесивир, надежда против вируса SARS-CoV-2. Rev Espanola de Quimioterapia . 2020; 33 (3): 176–179. DOI: 10.37201 / req / 028.2020

    14. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Сравнительная терапевтическая эффективность ремдесивира и комбинации лопинавира, ритонавира и бета-интерферона в отношении БВРС-КоВ. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 222. DOI: 10.1038 / s41467-019-13940-6

    15.Kruse RL. Терапевтические стратегии в сценарии вспышки для лечения нового коронавируса, происходящего из Ухани, Китай. F1000Res . 2020; 9: 72. DOI: 10.12688 / f1000research.22211.2

    16. Каселла М., Райник М., Куомо А., Дулебон С.К., Ди Наполи Р. Особенности, оценка и лечение коронавируса (COVID-19) . StatPearls [Интернет]: StatPearls Publishing; 2020.

    17. Зумла А., Чан Дж.Ф.У., Азхар Е.И., Хуэй Д.С.К., Юэнь Кей. Коронавирусы - открытие лекарств и варианты лечения. Нат Рев Лекарство Дисков . 2016; 15 (5): 327–347.

    18. Аль-Тауфик Дж.А., Моматтин Х., Диб Дж., Мемиш З.А. Терапия рибавирином и интерфероном у пациентов, инфицированных коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома: обсервационное исследование. Int J Заразить Dis . 2014; 20: 42–46. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.12.003

    19. Wu C-Y, Jan J-T, Ma S-H, et al. Небольшие молекулы, нацеленные на коронавирус человека с тяжелым острым респираторным синдромом. Proc Natl Acad Sci U S A . 2004; 101 (27): 10012.DOI: 10.1073 / pnas.0403596101

    20. Chu CM, Cheng VCC, Hung IFN, et al. Роль лопинавира / ритонавира в лечении ОРВИ: первоначальные вирусологические и клинические данные. Грудь . 2004. 59 (3): 252–256. DOI: 10.1136 / thorax.2003.012658

    21. Цао Б., Ван И, Вэнь Д. и др. Испытание лопинавира – ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19. N Eng J Med . 2020; 382 (19): 1787–1799. DOI: 10.1056 / NEJMoa2001282

    22. Savarino A, Di Trani L, Donatelli I, Cauda R, Cassone A.Новые сведения о противовирусных эффектах хлорохина. Ланцет Infect Dis . 2006. 6 (2): 67–69. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (06) 70361-9

    23. Yan Y, Zou Z, Sun Y, et al. Хлорохин, противомалярийный препарат, очень эффективен при лечении инфекции вируса птичьего гриппа A H5N1 на животных моделях. Ячейка Res . 2013. 23 (2): 300–302. DOI: 10.1038 / cr.2012.165

    24. Винсент М.Дж., Бержерон Э., Бенджаннет С. и др. Хлорохин является мощным ингибитором коронавирусной инфекции SARS и ее распространения. Вирол J . 2005; 2 (1): 69. DOI: 10.1186 / 1743-422X-2-69

    25. Ролайн Дж.М., Колсон П., Рауль Д. Утилизация хлорохина и его гидроксильного аналога для борьбы с бактериальными, грибковыми и вирусными инфекциями в 21 веке. Int J Антимикробные агенты . 2007. 30 (4): 297–308. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2007.05.015

    26. Zhang Y, Chen C, Zhu S, et al. Выделение 2019-nCoV из образца кала лабораторно подтвержденного случая коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Еженедельник CCDC .2020; 2 (8): 123–124. DOI: 10.46234 / ccdcw2020.033

    27. Гао Дж., Тянь З., Ян X. Прорыв: в клинических исследованиях хлорохинфосфат продемонстрировал очевидную эффективность в лечении пневмонии, связанной с COVID-19. Biosci Trends . 2020; 14 (1): 72–73. DOI: 10.5582 / bst.2020.01047

    28. Колсон П., Ролайн Дж.М., Рауль Д. Хлорохин для нового коронавируса 2019 года. Int J Антимикробные агенты . 2020; 55 (3): 105923. DOI: 10.1016 / j.ijantimicag.2020.105923

    29. Zhu F-C, Li Y-H, Guan X-H, et al.Безопасность, переносимость и иммуногенность рекомбинантной вакцины против COVID-19 с вектором аденовируса 5-го типа: открытое, нерандомизированное исследование с увеличением дозы, первое на людях. Ланцет . 2020: 395 (10240): 1845.

    30. Ван Ф, Крим Р.М., Стефано Г.Б. Доказательная перспектива разработки вакцины против мРНК-SARS-CoV-2. Монитор медицинских наук . 2020; 26: e0 – e0. DOI: 10.12659 / MSM.0

    31. Smith TRF, Patel A, Ramos S, et al. Иммуногенность ДНК-вакцины-кандидата от COVID-19. Нац Коммуна . 2020; 11 (1): 2601. DOI: 10.1038 / s41467-020-16505-0

    32. Всемирная организация здравоохранения. Коронавирусная болезнь (COVID-19): вакцины; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/q-a-detail/coronavirus-disease-(covid-19)-vaccines.

    33. Kasozi KI, Niedbała G, Alqarni M, et al. Пчелиный яд - потенциальный кандидат в дополнительную медицину для инфекций SARS-CoV-2. Фронт общественного здравоохранения . 2020; 8: 755. DOI: 10.3389 / fpubh.2020.594458

    34.Махмуд З., Алрефаи Х., Хетта Х.Ф. и др. Изучение вирусологических, иммунологических и патологических путей для определения потенциальных целей для разработки стратегий лечения и профилактики COVID-19. Вакцины . 2020; 8 (3): 443. DOI: 10.3390 / Vacines8030443

    35. Абд Эллах Н.Х., Гад С.Ф., Мухаммад К., Хетта ГЕБ. Наномедицина как перспективный подход к диагностике, лечению и профилактике COVID-19. Наномедицина . 2020; 15 (21): 2085–2102. DOI: 10.2217 / nnm-2020-0247

    36.Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175.

    37. Starr SE, Visintine AM, Tomeh MO, Nahmias AJ. Влияние иммуностимуляторов на устойчивость новорожденных мышей к инфекции простого герпеса 2 типа. Proc Soc Exp Biol Med . 1976; 152 (1): 57–60. DOI: 10.3181 / 00379727-152-39327

    38. Wardhana DE, Sultana A, Mandang V, Jim E.Эффективность вакцинации Bacillus Calmette-Guerin для профилактики острой инфекции верхних дыхательных путей у пожилых людей. Акта Мед Индонезия . 2011. 43 (3): 185–190.

    39. Nemes E, Geldenhuys H, Rozot V и др. Профилактика инфекции M. tuberculosis с помощью вакцины h5: IC31 или ревакцинации БЦЖ. N Eng J Med . 2018; 379 (2): 138–149. DOI: 10.1056 / NEJMoa1714021

    40. Охруи Т., Накаяма К., Фукусима Т., Чиба Х., Сасаки Х. Профилактика пневмонии пожилых людей с помощью пневмококковой вакцины, гриппа и вакцинации БЦЖ. Нихон Ронен Игаккай Засси . 2005. 42 (1): 34–36. DOI: 10.3143 / гериатрия.42.34

    41. Stensballe LG, Nante E, Jensen IP, et al. Острые инфекции нижних дыхательных путей и респираторно-синцитиальный вирус у младенцев в Гвинее-Бисау: положительный эффект вакцинации БЦЖ для девочек, исследование методом случай-контроль. Вакцина . 2005. 23 (10): 1251–1257. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2004.09.006

    42. Миллер А., Реанделар М.Дж., Фасцильоне К., Руменова В., Ли Ю., Отазу Г.Х.Корреляция между универсальной политикой вакцинации БЦЖ и снижением заболеваемости и смертности от COVID-19: эпидемиологическое исследование. MedRxiv . 2020.

    43. Covián C, Retamal-Díaz A, Bueno SM, Kalergis AM. Может ли вакцинация БЦЖ вызвать защитный тренированный иммунитет против SARS-CoV-2? Фронт Иммунол . 2020; 11: 970. DOI: 10.3389 / fimmu.2020.00970

    44. Gursel M, Gursel I. Имеет ли значение глобальный тренированный иммунитет, вызванный вакцинацией БЦЖ, для прогрессирования пандемии SARS-CoV-2? Аллергия .2020; 69 (1): 1–4. DOI: 10.15036 / arerugi.69.1

    45. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против бациллы Кальметта – Герена, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 1–9.

    46. Berg MK, Yu Q, Salvador CE, Melani I, Kitayama S. Обязательная вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) предсказывает сглаженные кривые распространения COVID-19. Medrxiv . 2020.

    47. Пируз B, Шаффи Хагшенас S, Шаффи Хагшенас S, Пиро П.Исследование серьезной проблемы в процессе устойчивого развития: анализ подтвержденных случаев COVID-19 (новый тип коронавируса) посредством бинарной классификации с использованием искусственного интеллекта и регрессионного анализа. Устойчивое развитие . 2020; 12 (6): 2427. DOI: 10.3390 / su12062427

    48. Шаффи Хагшенас С., Пируз Б., Шаффи Хагшенас С. и др. Определение приоритетов и анализ роли климатических и городских параметров в подтвержденных случаях COVID-19 на основе приложений искусственного интеллекта. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17 (10): 3730. DOI: 10.3390 / ijerph27103730

    49. Всемирная организация здравоохранения. Вакцинация против бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и COVID-19; 2020. Доступно по адресу: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/bacille-calmette-guérin-(bcg)-vaccination-and-covid-19. По состоянию на 4 марта 2021 г.

    50. NBIC +. Обзор патентов в области нанотехнологий, посвященных коронавирусам. NBIC +. Доступно по адресу: https://statnano.com/news/67513/An-Overview-of-Nanotechnology-Patents-Focusing-on-Coronaviruses.По состоянию на 4 марта 2021 г.

    51. Пун LLM, Chu DKW, Chan KH, et al. Выявление нового коронавируса у летучих мышей. Дж Вирол . 2005; 79 (4): 2001–2009. DOI: 10.1128 / JVI.79.4.2001-2009.2005

    52. Ливингстон Э., Бухер К., Рекито А. Коронавирусная болезнь 2019 г. и грипп 2019–2020 гг. ЯМА . 2020; 323 (12): 1122. DOI: 10.1001 / jama.2020.2633

    53. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Патологические данные COVID-19, связанные с острым респираторным дистресс-синдромом. Ланцет Респир Мед . 2020; 8 (4): 420–422. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30076-X

    54. Удугама Б., Кадхиресан П., Козловски Н. Н. и др. Диагностика COVID-19: болезнь и инструменты для обнаружения. САУ Нано . 2020; 14 (4): 3822–3835. DOI: 10.1021 / acsnano.0c02624

    55. Zhou P, Yang X-L, Wang X-G, et al. Вспышка пневмонии, связанная с новым коронавирусом, вероятно, происхождения летучих мышей. Природа . 2020; 579 (7798): 270–273. DOI: 10.1038 / s41586-020-2012-7

    56.Сахин А.Р., Эрдоган А., Агаоглу П.М. и др. Вспышка нового коронавируса (COVID-19) 2019 г .: обзор современной литературы. EJMO . 2020; 4 (1): 1–7.

    57. Гох Г.К.-М, Дункер А.К., Фостер Я.А., Уверский В.Н. Жесткость внешней оболочки, предсказанная моделью внутреннего нарушения белков, проливает свет на инфекционную способность COVID-19 (Wuhan-2019-Ncov) . Междисциплинарный институт цифровых публикаций; 2020.

    58. Ан Д-Дж, Шин Х. Дж, Ким М. Х и др. Текущее состояние эпидемиологии, диагностики, терапии и вакцин от нового коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Дж. Микробиол Биотехнология . 2020; 30 (3): 313–324. DOI: 10.4014 / jmb.2003.03011

    59. Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Доказательства желудочно-кишечной инфекции SARS-CoV-2. Гастроэнтерология . 2020; 158 (6): 1831–1833. e1833. DOI: 10.1053 / j.gastro.2020.02.055

    60. Хиндсон Дж. COVID-19: фекально-оральная передача? Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол . 2020; 17 (5): 259. DOI: 10.1038 / s41575-020-0295-7

    61. Хэ Ф, Дэн Й., Ли В. Коронавирусная болезнь 2019: что мы знаем? J Med Virol .2020; 92 (7): 719–725. DOI: 10.1002 / jmv.25766

    62. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Эпидемиологические и клинические характеристики 99 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 г. в Ухане, Китай: описательное исследование. Ланцет . 2020; 395 (10223): 507–513.

    63. Ян X, Yu Y, Xu J, et al. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование. Ланцет Респир Мед .2020; 8 (5): 475–481. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (20) 30079-5

    64. Magdy Beshbishy A, Hetta HF, Hussein DE, et al. Факторы, связанные с повышенной заболеваемостью и смертностью пациентов с COVID-19 с ожирением и избыточной массой тела. Биология . 2020; 9 (9): 280. DOI: 10.3390 / biology90

    65. Li YC, Bai WZ, Hashikawa T. Нейроинвазивный потенциал SARS-CoV2 может играть роль в дыхательной недостаточности пациентов с COVID-19. J Med Virol . 2020; 92 (6): 552–555. DOI: 10.1002 / jmv.25728

    66. Desforges M, Le Coupanec A, Dubeau P et al. Коронавирусы человека и другие респираторные вирусы: недооцененные условно-патогенные микроорганизмы центральной нервной системы? Вирусы . 2020; 12 (1): 14. DOI: 10.3390 / v12010014

    67. Сунь Т., Гуань Дж. Новый коронавирус и центральная нервная система. марта . 2020: 27 (9): e52.

    68. Петросилло Н., Вице-Конте Дж., Эргонул О, Ипполито Дж., Петерсен Э. COVID-19, SARS и MERS: тесно связаны ли они? Clin Microbiol Infect .2020; 26 (6): 729–734. DOI: 10.1016 / j.cmi.2020.03.026

    69. Махайрас Г.Г., Сабо П.Дж., Хикки М.Дж., Сингх, округ Колумбия, Стовер К.К. Молекулярный анализ генетических различий между Mycobacterium bovis BCG и вирулентным M. bovis. Дж Бактериол . 1996. 178 (5): 1274–1282. DOI: 10.1128 / JB.178.5.1274-1282.1996

    70. Издание TBWAn. База данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ; 2017. Доступно по адресу: http://www.bcgatlas.org. По состоянию на 4 марта 2021 г.

    71. Цверлинг А., Бер М.А., Верма А., Брюер Т.Ф., Мензис Д., Пай М.Атлас мира BCG: база данных о глобальной политике и практике вакцинации БЦЖ. ПЛоС Мед . 2011; 8 (3): 3. DOI: 10.1371 / journal.pmed.1001012

    72. Аби П., Рот А., Равн Х. и др. Рандомизированное испытание вакцинации БЦЖ детям с низкой массой тела при рождении: положительные неспецифические эффекты в неонатальном периоде? J Заразить Dis . 2011. 204 (2): 245–252. DOI: 10.1093 / infdis / jir240

    73. Ковиан С., Фернандес-Фиерро А., Ретамаль-Диас А. и др. БЦЖ-индуцированная перекрестная защита и развитие тренированного иммунитета.Значение для дизайна вакцины. Фронт Иммунол . 2019; 10: 2806. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.02806

    74. Arts RJ, Carvalho A, La Rocca C, et al. Иммунометаболические пути в тренированном иммунитете, индуцированном БЦЖ. Сотовый представитель . 2016. 17 (10): 2562–2571. DOI: 10.1016 / j.celrep.2016.11.011

    75. Икеда С., Негиши Т., Нишимура С. Повышение неспецифической устойчивости к вирусной инфекции мурамилдипептидом и его аналогами. Антивирусная защита . 1985. 5 (4): 207–215. DOI: 10.1016 / 0166-3542 (85)

    -7

    76. Спенсер Дж. К., Гангули Р., Уолдман Р. Х. Неспецифическая защита мышей от заражения вирусом гриппа путем местной или системной иммунизации бациллой Кальметта-Герена. J Заразить Dis . 1977; 136 (2): 171–175. DOI: 10.1093 / infdis / 136.2.171

    77. Moorlag S, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Неспецифические эффекты вакцины БЦЖ при вирусных инфекциях. Clin Microbiol Infect . 2019; 25 (12): 1473–1478. DOI: 10.1016 / j.cmi.2019.04.020

    78.Arts RJ, Moorlag SJ, Novakovic B и др. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Клеточный микроб-хозяин . 2018; 23 (1): 89–100. e105.

    79. Салем А., Нофал А., Хосни Д. Лечение обычных и плоских бородавок у детей с помощью актуальной жизнеспособной палочки Кальметта-Герена. Педиатр дерматол . 2013; 30 (1): 60–63. DOI: 10.1111 / j.1525-1470.2012.01848.x

    80. Поддер I, Бхаттачарья С., Мишра В. и др.Иммунотерапия вирусных бородавок с помощью внутрикожной вакцины Bacillus Calmette – Guerin по сравнению с внутрикожным производным протеина, очищенного от туберкулина: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность в центре третичной медицинской помощи в Восточной Индии. Индийский J Dermatol Venereol Leprol . 2017; 83 (3): 411.

    81. Даулатабад Д., Панди Д., Сингал А. Вакцина БЦЖ для иммунотерапии бородавок: действительно ли она безопасна в эндемичных по туберкулезу районах? Дерматол Тер . 2016; 29 (3): 168–172.DOI: 10.1111 / dth.12336

    82. Leentjens J, Kox M, Stokman R, et al. Вакцинация БЦЖ повышает иммуногенность последующей вакцинации против гриппа у здоровых добровольцев: рандомизированное плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Заразить Dis . 2015; 212 (12): 1930–1938. DOI: 10.1093 / infdis / jiv332

    83. Андерсон Ф.Д., Ушиджима РН, Ларсон К.Л. Рецидивирующий генитальный герпес: лечение Mycobacterium bovis (БЦЖ). Акушерский гинекол . 1974. 43 (6): 797–805.

    84. Hippmann G, Wekkeli M, Rosenkranz AR, Jarisch R, Götz M.[Неспецифическая иммунная стимуляция БЦЖ при рецидивирующем герпесе. Наблюдение через 5–10 лет после вакцинации БЦЖ]. Wien Klin Wochenschr . 1992. 104 (7): 200–204. [Статья на немецком языке].

    85. Floc’h F, Werner G Повышенная устойчивость к вирусным инфекциям у мышей, привитых БЦЖ (Bacillus calmette-guérin). Документ представлен по адресу: Annales d’immunologie. 1976.

    86. Мукерджи С., Субраманиам Р., Чен Х., Смит А., Кешава С., Шамс Х. Повышение эффероцитоза в альвеолярном пространстве с использованием вакцины БЦЖ для защиты хозяина от гриппозной пневмонии. PLoS One . 2017; 12 (7): 7. DOI: 10.1371 / journal.pone.0180143

    87. de Bree LCJ, Marijnissen RJ, Kel JM, et al. Вызванный Bacillus calmette – guérin обученный иммунитет не защищает мышей от экспериментальной инфекции гриппа a / anhui / 1/2013 (h7n9). Фронт Иммунол . 2018; 9: 869. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00869

    88. Scheid A, Borriello F, Pietrasanta C, et al. Адъювантный эффект бациллы Кальметта-Герена на иммуногенность вакцины против гепатита В у недоношенных и доношенных новорожденных. Фронт Иммунол . 2018; 9: 29. DOI: 10.3389 / fimmu.2018.00029

    89. Кулкарни С., Мукерджи С., Пандей А., Дахак Р., Падманабхан Ю., Чоудхари А.С. Bacillus Calmette-Guérin обеспечивает нейропротекцию на мышиной модели японского энцефалита. Нейроиммуномодуляция . 2016. 23 (5–6): 278–286. DOI: 10.1159 / 000452171

    90. Lodmell DL, Ewalt LC. Повышенная устойчивость к инфекции вируса энцефаломиокардита у мышей, вызванная нежизнеспособной масляно-капельной вакциной Mycobacterium tuberculosis. Заражение иммунной . 1978. 19 (1): 225–230. DOI: 10.1128 / IAI.19.1.225-230.1978

    91. Lodmell DL, Ewalt LC. Индукция повышенной устойчивости мышей к инфицированию вирусом энцефаломиокардита нежизнеспособными микобактериями туберкулеза: механизмы защиты. Заражение иммунной . 1978. 22 (3): 740–745. DOI: 10.1128 / IAI.22.3.740-745.1978

    92. Суэнага Т., Окуяма Т., Йошида И., Адзума М. Влияние инфекции BCG Mycobacterium tuberculosis на устойчивость мышей к инфекции вируса эктромелии: участие интерферона в повышенной устойчивости. Заражение иммунной . 1978. 20 (1): 312–314. DOI: 10.1128 / IAI.20.1.312-314.1978

    93. Сакума Т., Суэнага Т., Йошида И., Адзума М. Механизмы повышенной устойчивости мышей, получавших БЦЖ Mycobacterium bovis, к инфекции вируса эктромелии. Заражение иммунной . 1983. 42 (2): 567–573. DOI: 10.1128 / IAI.42.2.567-573.1983

    94. Mathurin KS, Martens GW, Kornfeld H, Welsh RM. CD4-опосредованный Т-клетками гетерологичный иммунитет между микобактериями и поксвирусами. Дж Вирол . 2009. 83 (8): 3528–3539.DOI: 10.1128 / JVI.02393-08

    95. Пулендран Б., Ахмед Р. Иммунологические механизмы вакцинации. Нат Иммунол . 2011; 12 (6): 509. DOI: 10.1038 / ni.2039

    96. Кумар С., Сунагар Р., Госселин Э. Агонисты толл-подобных рецепторов бактериального белка: новый взгляд на адъюванты вакцин. Фронт Иммунол . 2019; 10: 1144. DOI: 10.3389 / fimmu.2019.01144

    97. Молива Дж. И., Тернер Дж., Торреллес Дж. Б.. Иммунные ответы на вакцинацию против бациллы Кальметта – Герена: почему они не защищают от микобактерий туберкулеза? Фронт Иммунол .2017; 8: 407.

    98. Докрелл Х.М., Смит С.Г. Что мы узнали о вакцинации БЦЖ за последние 20 лет? Фронт Иммунол . 2017; 8: 1134. DOI: 10.3389 / fimmu.2017.01134

    99. Gagliardi MC, Teloni R, Giannoni F, et al. Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guérin инфицирует DC-SIGN-дендритные клетки и вызывает ингибирование IL-12 и усиление продукции IL-10. Дж Лейкок Биол . 2005. 78 (1): 106–113. DOI: 10.1189 / jlb.0105037

    100. Цудзи С., Мацумото М., Такеучи О. и др.Созревание дендритных клеток человека скелетом клеточной стенки Mycobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin: участие толл-подобных рецепторов. Заражение иммунной . 2000. 68 (12): 6883–6890. DOI: 10.1128 / IAI.68.12.6883-6890.2000

    101. Joosten SA, van Meijgaarden KE, Arend SM, et al. Подавление роста микобактерий связано с тренированным врожденным иммунитетом. Дж. Клин Инвест . 2018; 128 (5): 1837–1851. DOI: 10.1172 / JCI97508

    102. Кауфманн С.Х. Противотуберкулезные вакцины: время подумать о следующем поколении.Статья представлена ​​на: Семинары по иммунологии. 2013.

    103. Bertholet S, Ireton GC, Kahn M, et al. Идентификация человеческих Т-клеточных антигенов для разработки вакцин против Mycobacterium tuberculosis. Дж Иммунол . 2008. 181 (11): 7948–7957. DOI: 10.4049 / jimmunol.181.11.7948

    104. Hanekom WA. Иммунный ответ новорожденных на вакцинацию БЦЖ. Энн Н. И Акад. Наук . 2005; 1062 (1): 69–78. DOI: 10.1196 / annals.1358.010

    105. Соарес А.П., Квонг Чунг С.К., Чойс Т и др.Продольные изменения в ответах памяти CD4 (+) Т-клеток, вызванные вакцинацией новорожденных БЦЖ. J Заразить Dis . 2013. 207 (7): 1084–1094. DOI: 10.1093 / infdis / jis941

    106. Morel C, Badell E, Abadie V, et al. Нейтрофилы и дендритные клетки Mycobacterium bovis, инфицированные БЦЖ, взаимодействуют, вызывая специфические Т-клеточные ответы у людей и мышей. евро J Immunol . 2008. 38 (2): 437–447. DOI: 10.1002 / eji.200737905

    107. Сильва К.Л., Бонато В.Л., Лима В.М., Фаччиоли Л.Х., Леао СК.Характеристика памяти / активированных Т-клеток, которые опосредуют долгоживущий ответ хозяина против туберкулеза после вакцинации против бациллы Кальметта-Герена или ДНК. Иммунология . 1999. 97 (4): 573–581. DOI: 10.1046 / j.1365-2567.1999.00840.x

    108. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, et al. Бацилла Кальметта-Герена индуцирует NOD2-зависимую неспецифическую защиту от повторного заражения посредством эпигенетического репрограммирования моноцитов. Proc Nat Acad Sci . 2012. 109 (43): 17537–17542.DOI: 10.1073 / pnas.1202870109

    109. Kleinnijenhuis J, van Crevel R, Netea MG. Тренированный иммунитет: последствия гетерологичных эффектов вакцинации БЦЖ. Транс Р Соц Троп Мед Хиг . 2015; 109 (1): 29–35. DOI: 10.1093 / trstmh / tru168

    110. Netea MG, Joosten LA, Latz E, et al. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в отношении здоровья и болезней. Наука . 2016; 352 (6284): 6284. DOI: 10.1126 / science.aaf1098

    111. Какодкар П., Кака Н., Байг М.Подробный обзор литературы по клиническим проявлениям и лечению пандемического коронавирусного заболевания 2019 г. (COVID-19). Cureus . 2020; 12: 4.

    112. Gallagher J, Watson C, Ledwidge M. Ассоциация бацилл Кальметта-Герена (BCG), вакцины от пневмококка и сезонного гриппа для взрослых с скорректированными показателями смертности от covid-19 в европейских странах уровня 4. medRxiv . 2020.

    113. Хегарти П.К., Сфакианос Дж. П., Джаннарини Г., ДиНардо А. Р., Камат А. М..COVID-19 и Bacillus Calmette-Guérin: какая связь? Евро Урол Онкол . 2020; 3 (3): 259–261. DOI: 10.1016 / j.euo.2020.04.001

    114. Акияма Ю., Исида Т. Взаимосвязь между временем удвоения числа погибших от COVID-19 и национальной политикой вакцинации БЦЖ. medRxiv . 2020.

    115. Дайал Д., Гупта С. Связь вакцинации БЦЖ и COVID-19: дополнительные данные. Medrxiv . 2020.

    116. Куратани Н. Ассоциация национальной политики вакцинации против бацилл Кальметта-Герена с эпидемиологией COVID-19: экологическое исследование в 78 странах. medRxiv . 2020.

    117. Томита Ю., Сато Р., Икеда Т., Сакагами Т. Вакцина БЦЖ может генерировать перекрестно-реактивные Т-клетки против SARS-CoV-2: анализ in silico и гипотеза. Вакцина . 2020; 38 (41): 6352–6356. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2020.08.045

    118. Фрейн Б., Донат С., Германо С. и др. Вакцинация новорожденных БЦЖ влияет на цитокиновые реакции на лиганды толл-подобных рецепторов и гетерологичные антигены. J Заразить Dis . 2018; 217 (11): 1798–1808. DOI: 10.1093 / infdis / jiy069

    119. Weng C, Saal A, Butt WW, et al. Вакцинация против Bacillus Calmette-Guérin, клинические характеристики и исходы COVID-19 в Род-Айленде, США: когортное исследование. Эпидемиол. Инфекция . 2020; 148.

    120. Green CM, Fanucchi S, Fok ET, et al. COVID-19: модель, связывающая вакцинацию БЦЖ с защитой от смертности, предполагает наличие тренированного иммунитета. MedRxiv . 2020.

    121. Клингер Д., Бласс I, Раппопорт Н., Линиал М.Значительно улучшенные результаты COVID-19 в странах с более высоким охватом вакцинацией БЦЖ: многовариантный анализ. medRxiv . 2020.

    122. Шарма А.Р., Батра Г., Кумар М. и др. БЦЖ как инструмент, который изменит правила игры для предотвращения инфекции и серьезности пандемии COVID-19? Allergologia et Immunopathologia (Мард) . Сен-окт. 2020; 48 (5): 507–517.

    123. Эбина-Сибуя Р., Хорита Н., Намкунг Х., Канеко Т. Национальная политика педиатрической универсальной вакцинации БЦЖ была связана со снижением смертности из-за COVID -19. Респирология . 2020; 25 (8): 898–899. DOI: 10.1111 / resp.13885

    124. Киношита М., Танака М. Влияние плановой вакцинации младенцев БЦЖ на COVID-19. J Заразить . 2020; 81 (4): 625–633. DOI: 10.1016 / j.jinf.2020.08.013

    125. Sharma A, Sharma SK, Shi Y, et al. Политика вакцинации БЦЖ и профилактическое использование хлорохина: влияют ли они на пандемию COVID-19? Смерть клетки . 2020; 11 (7): 1–10. DOI: 10.1038 / s41419-020-2720-9

    126. Урасима М., Отани К., Хасегава Ю., Акуцу Т., Вакцинация БЦЖ.Смертность от COVID-19 в 173 странах: экологическое исследование. Int J Environ Res Public Health . 2020; 17:15. DOI: 10.3390 / ijerph27155589

    127. Миясака М. Связана ли вакцинация БЦЖ причинно со снижением смертности от COVID ‐ 19? ЭМБО Мол Мед . 2020; 12 (6): e12661. DOI: 10.15252 / emmm.202012661

    128. Sanchez-Mostiero D, Melicor AF. Следует ли использовать вакцину Bacillus Calmette – Guérin (БЦЖ) для профилактики COVID-19? ActaMedica Philippina . 2020; 54 (Специальный выпуск о коронавирусной болезни (COVID19)).

    129. О’Коннор Э., Тех Дж., Камат А.М., Лорентчук Н. Использование вакцинации против Bacillus Calmette Guérin (БЦЖ) в борьбе с COVID-19 - что нового нового? Фьючер Мед . 2020.

    130. Де Вризе Дж. Может ли вакцина против туберкулеза столетней давности укрепить иммунную систему против нового коронавируса. Наука . 2020; 370 (6519): 895–897. DOI: 10.1126 / science.370.6519.895

    131. Холлм-Дельгадо М.Г., Стюарт Э.А., Блэк RE. Острая инфекция нижних дыхательных путей среди детей, вакцинированных бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ). Педиатрия . 2014; 133 (1): e73 – e81. DOI: 10.1542 / пед.2013-2218

    132. Hamiel U, Kozer E, Youngster I. Показатели SARS-CoV-2 у вакцинированных БЦЖ и невакцинированных молодых людей. ЯМА . 2020; 323 (22): 2340. DOI: 10.1001 / jama.2020.8189

    133. Фауст Л., Худдарт С., Маклин Э., Свадзян А. Универсальная вакцинация БЦЖ и защита от COVID-19: критика экологического исследования. Клуб Дж. . 2020; 1.

    134. Поллард А.Дж., Финн А., Кертис Н. Неспецифические эффекты вакцин: вероятны и потенциально важны, но последствия неясны. Арка Дис Детский . 2017; 102 (11): 1077–1081. DOI: 10.1136 / archdischild-2015-310282

    135. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, et al. Вакцинация БЦЖ защищает людей от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *